Les anticorps antineuronaux dans les syndromes neurologiques
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Anticorps antineuronaux et syndromes neurologiques paranéoplasiques Dr Joëlle GOETZ Hôpitaux Universitaires de Strasbourg Laboratoire d’immunologie Syndromes neurologiques paranéoplasiques • ∑ neurologique en rapport avec un cancer mais non causé par le cancer ou des métastases ni par des complications iatrogènes, infectieuses, vasculaires ou carentielles • Moins de 1/10 000 cancers • Précède le diagnostic du cancer dans 75 % des cas La plupart des SNP se manifestent par un nombre restreint de symptômes dits « classiques » 25 20 Début aigu ou subaigu Evolution rapide et sévère 15 10 5 0 SNP classiques 85 % SNP ∑ neurologiques non classiques • Encéphalopathies Syndrome de l’homme raide (Rétinopathies associées au cancer ou au mélanome) Névrite optique Motoneuropathie Myélite nécrosante • Neuropathies périphériques Neuropathies sensitivomotrices subaiguës (Neuropathies associées à une IM) Neuromyotonie acquise Pandysautonomie aiguë Neuropathie avec vascularite Myopathie aïgue nécrosante Anticorps antineuronaux Anticorps à cible intracellulaire Anticorps anti- Auteurs Yo ou PCA-1 Greenlee Anticorps à cible membranaire Anticorps anti- Auteurs Année 1983 Canaux calciques (VGCC) Lennon 1989 Graus 1985 Canaux potassiques (VGKC) Shillito 1995 Solimeno 1988 mGlu R1 Sillevis 2000 Ri ou ANNA-2 Luque 1991 Géphyrine Buttler 2000 Amphiphysine Folli 1993 NMDAr Dalmau 2007 Troter 1997 Homer 3 Zuliani 2007 Honnorat 1996 R-Glycine Solimeno 2008 Ma/Ta Dalmau 1999 Caspr 2 Vincent 2009 PCA-2 Vernino 2000 AMPAr Lai 2009 Chan 2001 GABABr Lancaster 2010 Zic Bataller 2002 Lgi1 Lai 2010 MAZ Bataller 2003 Rho GTPase Activating Protein26 Jarius 2010 Brain serine/threonine kinase 2 Sabater 2005 mGlu R5 Lancaster 2012 Graus 2005 Sabater 2006 Tüzun 2007 Hu ou ANNA-1 GAD (Glutamate décarboxylase) Tr CV2 ANNA-3 SOX1 Protein kinase Cγ Adénylate kinase 5 Année Ac antineuronaux à cible intracellulaire • Ag cibles présents dans le noyau ou le cytoplasme des neurones, voire des cellules gliales • Ag cibles exprimés par certaines cellules cancéreuses → Ag onconeuronaux • Nomenclature – Nature de la cible (PCA1, 2; amphiphysine, …) – 2ères lettres du nom du 1er malade porteur de l’ Ac (Hu, Yo,…) – 2ères lettres du nom de celui qui a décrit l’ Ac en 1er (Tr) Comment rechercher les Ac antineuronaux à cible intracellulaire? Cible nucléaire Cible cytoplasmique Protéines IC synaptiques B 40 Ac anti-Hu, Ri Ac anti-Yo Ac anti-onconeuronaux bien caractérisés Ac anti-Ma 1,2 (Ta) Ac anti-CV2 Ac anti-amphiphysine Identification par Idot (BHN300) Ac à cibles intracellulaires nucléaires Anticorps antiHu (ANNA-1) Cibles 4 protéines de liaison à l’ARN (HuD) Clinique Npathie sensitive DB: 54 % Ataxie cérébelleuse : 10,5 % Encéphalomyélite : 11 % E. limbique : 10 % Opsoclonus/myoclonus : 5 % ∑ pseudo-occlusif : 4 % K associés CPPC ++ Nblastome (enfant) K sans SN : 5%, SNE sans K : 2 % (n=200 patients)* Ri (ANNA-2) Idem Hu Opsoclonus/myoclonus Ma /Ta Ma2/Ta (nucléo- - E. Limbique avec déficit K testiculaire ++, neurologique sévère CPPC - Atteinte du TC (30 % des cas) - Ataxie cérébelleuse SNE sans K : 4 % le des neurones) = Ag majeur Sein Hommes ++ < 50 ans *http://www.pnseuronet.org/fr/antibody.php Ac à cibles intracellulaires cytoplasmiques Anticorps anti- Cibles Clinique K associés Protéines CDR1 et CDR 2 des cellules de Purkinje Ataxie cérébelleuse subaiguë Ovaires ++, sein, rarement CPPC Protéine de 66 kDa des oligodendrocytes du TC et cervelet (S. blanche) NP périphérique: 60 % Ataxie cérébell. : 51% Nite opt./uvéite: 17 % E. limbique : 15 % ∑ myasthénique:11 % Gastroparésie : 11% Dysautonomie : 4 %, Opsoclonus : 2 % Yo ou PCA-1 CV-2 ou CRMP5 (Collapsin Response Mediator Protein 5) CPPC++, thymomes K sans SN: 9% SNE sans K:4% (n = 47 patients)* *http://www.pnseuronet.org/fr/antibody.php Ac à cibles intracellulaires synaptiques Ac anti- Cibles Amphiphysine Amphiphysine 1 des vésicules synaptiques GAD Isoformes GAD67 et GAD65 Epitopes communs des séquences linéaires des 2 GAD. Clinique Cancer associé ∑ de l’homme raide Npathie sensitive Encéphalomyélite Sein (80 %), CPPC (20 %) SNE sans K: 5 % Femmes > 50 ans, Titres Ac 100 x >DID -∑ homme raide (80%) - Ataxie cérébell ±SPS - Epilepsie résistante - Npathies multifocales (TC, EL,…) SNP < 10 % cas Thymome,T solides Thymome,poumon, Thymome,CPPC Autres Ac à cible intracellulaire Ac anti-Sox 1 Marqueurs de cancer Ac anti-Zic PCA-2, anti-PK Cγ, Ca Ac anti-Tr, MAZ Ac anti-mitochondries Cible inconnue Diagnostic des SNP (Graus et al, 2004) Symptômes neurologiques aigus ou subaigus Syndrome caractéristique Tumeur présente Syndrome non caractéristique Tumeur présente Tumeur absente présente AON présents ou absents AON absents Facteurs de risque de cancer SNP défini Amélioration neurologique après traitement du cancer ou présence d’AON AON présents AON partiellement caractérisés SNP possible AON absents AON bien caractérisés SNP défini SNP possible Diagnostic des SNP (Graus et al, 2004) • Présence d’AON bien caractérisés + SNP classique ou compatible signe le SNP • L’absence d’AON n’élimine pas le diagnostic de SNP défini par l’association d’un SN classique à un cancer diagnostiqué dans un intervalle < 3ans • Si SNP +, il est impératif de rechercher le cancer associé et de le traiter le plus rapidement possible. SNP, Ac anti-onconeuronaux et cancers associés Encéphalomyélite Encéphalite limbique Cancer Le bilan carcinologique est orienté par le tableau clinique et les AON Ac anti- Testicule Ma/Ta Ac anti- Cancer Yo gynécologique Tr/MAZ M. de Hodgkin Zic CPPC C Sein Ri P Hu P Thymome CV2 C Sein Opso/myoclonus Ataxie cérébel. Npathie sensitive Dysautonomie Amphiphysine S. homme raide Rarement GAD Scanner TAP souvent suffisant, parfois PET au FDG (Anti-Hu ou CV2). Si Ac anti-Yo, Ma ou NMDAr : exploration pelvis/testicules à discuter. Ac antineuronaux à cible membranaire ) ELEMENT GABA PRE-SYNAPTIQUE VGCC (RL Humbel RFL2012) GLUTAMATE GAD 65/67 Amphiphysine VESICULES SYNAPTIQUES Contactine 2 VGKC CASPR2 (Contactin-Associated Protein2) ADAM23 LGI1(Leucin rich Glioma Inactivated 1) ADAM22 RECEPTEUR GLUTAMATE AMPA RECEPTEUR GLUTAMATE mGluR1 HOMER3 VGKC RECEPTEUR GLYCINE Géphyrine ELEMENT POST-SYNAPTIQUE RECEPTEUR GLUTAMATE mGluR5 RECEPTEUR GABAB RECEPTEUR GLUTAMATE NMDA AC anti-VGCC (voltage gated calcium channel ) • Cible : sous unités α1 et β des VGCC • Recherchés par RIPA • Présents dans 85 % des ∑ myasthéniques de LambertEaton associés à un cancer surtout CPPC (65 % des cas) • Si Ac anti-VGCC associés à Ac anti-SOX-1 : cancer associé • Décrits dans ataxies cérébelleuses pures. Ac anti-VGKC et protéines associées LGI 1 et CASPR2 • Dépistage des Ac anti-VGKC par RIPA et identification par IFI des Ac anti-protéines associées (80 % des Ac anti-VGKC). • Associés à E. limbique, hommes > 40 ans ++ Si Ac anti-LGI1: hyponatrémie, dystonies faciobrachiales ++ Cancer dans 5 à 20 % cas (100 aine de cas) Si Ac anti-CASPR2: EL ± neuromyotonie ± ∑ de Morvan Cancer + de 50 % des cas (30 aine de cas) (CPPC, thymomes, Hodgkin) Ac anti-récepteur NMDA (N méthyl D aspartate) • Cible : sous unité NR1 du NMDAr intervenant dans la plasticité cérébrale et la transmission synaptique • Dépistés par IF/IHC sur coupes d’hippocampe + identification avec cellules transfectées. • Encéphalite à NMDAr (près de 700 cas décrits) Enfants et femmes jeunes, troubles psychiatriques, amnésie, dyskinésies orofaciales, dysautonomie Cancer associé : tératome de l’ovaire dans 60 % des cas Ac à cible membranaire très rares • Ac anti-récepteurs GABAB et AMPA* (10 et 20aine de cas décrits) Souvent autres Ac : CV2, GAD, SOX, VGCC, ANSO Encéphalite limbique, hommes > femmes, + épilepsie 1x/2 Sensibles aux IM mais rechutes ++ pour AMPAr Cancer associés (70 % des cas) : thymome, CPPC ou non • Ac anti-mGlu R1 et anti-Homer 3 (<10 cas décrits) Ataxie cérébelleuse associée ou non à un K. • Ac anti-récepteurs de la glycine (< 10 cas rapportés) SPS, Emyélite + rigidité progressive + myoclonies (1thymome) *(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid) Indications des Ac antineuronaux : SNP et synaptopathies AI Ac à cible intracellulaire Ac à cible membranaire Rares, détectés par IFI et Plus fréquents, recherchés par identifiés par immunodot (AON) des techniques spécifiques Pas de rôle pathogène direct sf anti-GAD et amphiphysine Rôle pathogène direct par dysfonctionnement de la cible Marqueurs des SNP sf anti-GAD Affection AI > paranéoplasique SNP peu sensible aux TIM/TIS Réponse aux TIM/TIS ++ Pronostic fonctionnel mauvais Meilleur pronostic fonctionnel Ac antineuronaux: tableaux cliniques et cancers associés Ac à cible intracellulaire anti- Ac à cible membranaire anti- Neuropathie sensitive DB Hu, CV2 Encéphalomyélite Hu, CV2 R. glycine Hu, CV2, Ma2 NMDAr, AMPAr, VGKC, Lgi1,Caspr2, GABAr Ataxie cérébelleuse Hu, CV2, Ma2, Yo, Tr/MAZ, Zic, GAD mGluR1, Homer Opsoclonus-myoclonus Hu, Ri Encéphalite limbique Neuromyotonie ± ∑Morvan ∑ homme raide ∑ Lambert-Eaton Caspr2 GAD, amphiphysine R. glycine, géphyrine VGCC K associés : CPPC, CPPC+thymome, K gynéco
