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2es Rencontres pluridisciplinaires
en pneumo-oncologie
Avignon, 18-19 mars 2005
● A. Vergnenègre*
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LA CHIRURGIE DU CANCER BRONCHIQUE
NON À PETITES CELLULES (CBNPC) : LES APPORTS
D’UNE PRISE EN CHARGE MULTIDISCIPLINAIRE
La chimiothérapie néoadjuvante
des CBNPC localement avancés
(d’après la communication de D. Betticher, Berne, Suisse)
La chirurgie demeure le traitement de choix des CBNPC localisés,
sauf en cas d’adénopathies médiastinales ou axillaires, dans lesquels la survie est réduite.
Dans les stades IIIA, plus de 60 % des patients décèderont des suites
d’une récidive ou de métastases à distance (1). De ce fait, l’hypothèse du traitement de la maladie micrométastatique a été à l’origine des traitements médicaux (adjuvants ou néoadjuvants) et de
l’association radiochimiothérapie. Cette dernière, développée dans
les années 1990, a démontré son intérêt pour améliorer la survie
et réduire le risque de métastases à distance (2) par son action locorégionale et systémique.
Des essais de chimiothérapie néoadjuvante ont débuté. Ils ont
montré des résultats qui confirment l’impact sur la survie. Ces essais
ont cependant été réalisés sur de petites séries de patients (3-5).
Les études de K.V. Mattson et de A. Depierre, sur des effectifs plus
importants (6, 7), ont démontré une tendance à un bénéfice sur la
survie globale chez les patients traités par chimiothérapie néoadjuvante. L’étude française a mis en évidence : une différence
significative sur le taux de récidive métastatique sur l’ensemble de
la population évaluée et une amélioration de la survie globale chez
les patients avec des tumeurs de stade I ou II.
L’explication de ces résultats est variée : il est possible que la
chimiothérapie n’ait pas été pas optimale, que deux cycles préopératoires soient insuffisants ou que seul un sous-groupe de patients,
pour lequel il faudrait déterminer les facteurs prédictifs de réponse
à la chimiothérapie, bénéficie de ce traitement préopératoire.
* Service de pneumologie, CHRU de Limoges.
La Lettre du Pneumologue - Volume VIII - no 3 - mai-juin 2005
Dans cette optique, un groupe coopératif suisse a mené l’étude
SAKK 16/96. Celle-ci a évalué, dans les stades IIIA pN2 confirmés par médiastinoscopie, l’apport d’une chimiothérapie par trois
cycles de docétaxel-cisplatine préopératoire (8). La chirurgie était
proposée aux patients non évolutifs et était suivie d’une irradiation
dans le cas d’une résection incomplète.
Quatre-vingt-dix-patients avec un cancer stade IIIA pN2 ont ainsi
été inclus. Le traitement, correctement suivi, n’a entraîné que peu
d’effets indésirables, et un seul décès par hémorragie liée à la corticothérapie prophylactique a été observé. Huit pour cent de réponses
complètes cliniques et 58 % de réponses partielles ont été rapportées. Chez les patients opérés, un downstaging ganglionnaire a été
mis en évidence dans 29 % des cas, et la résection complète a été
possible chez plus de la moitié des patients. Avec un suivi médian
de 31,5 mois, la survie globale est de 27 mois. Lorsque la nécrose
et la fibrose induites par la chimiothérapie touchent plus de 60 % du
tissu tumoral et qu’un downstaging ganglionnaire est obtenu, le délai
jusqu’à la récidive et la survie globale sont significativement prolongés, indiquant ainsi de très probables facteurs pronostiques.
Selon l’auteur, la chimiothérapie néoadjuvante par cisplatinedocétaxel est bien supportée et n’augmente pas le risque de complications postopératoires. Cette chimiothérapie prolonge la survie
tout en diminuant le risque de métastase à distance et de récidive
locale si une activité est mesurable sur la tumeur primitive et sur les
ganglions médiastinaux (figure 1). Il reste cependant à identifier
le groupe de patients qui pourrait bénéficier d’une bonne réponse
à la chimiothérapie.
1,0
0,8
Survie globale
es 2es Rencontres pluridisciplinaires en pneumooncologie ont été organisées les 18 et 19 mars 2005,
pour la deuxième année.
Pendant deux jours, les experts en pneumo-oncologie ont échangé
leurs points de vue sur la prise en charge du cancer bronchique. La
pluridisciplinarité a été mise en avant, car elle est essentielle dans
cette pathologie qui implique le pneumologue, le chirurgien thoracique, le radiothérapeute et l’oncologue médical…
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Figure 1. Survie en fonction du downstaging ganglionnaire (d’après
Betticher D.C. et al., JCO 2003;21:1752-9).
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La chimiothérapie adjuvante
des CBNPC
(d’après la communication de A. Depierre, Besançon)
Dès 1992, l’étude de A. Niiranen démontrait l’impact du traitement
adjuvant sur la survie globale, avec un gain absolu sur la survie à
dix ans de 13 % (9). Ces constatations ont été confirmées en 1999
par l’essai de H. Wada (10) utilisant des protocoles anciens de
chimiothérapie.
La méta-analyse menée par le NSCLCCG a également démontré une
tendance au bénéfice avec des protocoles à base de cisplatine (11).
Le premier essai de grande envergure évaluant la chimiothérapie
adjuvante, portant sur plus de 1 000 patients, était l’essai ALPI,
conduit par une équipe italienne (12). Une tendance à une amélioration de la survie sans récidive et de la survie globale a été observée.
Le second essai d’envergure, le Big Lung Trial, avec une méthodologie complexe, s’est avéré négatif (13). En revanche, le troisième essai (IALT), dont le schéma thérapeutique ouvert a permis
à de nombreux centres européens d’y participer, a démontré sur
plus de 1 800 patients un gain significatif en survie globale de
5 % à 5 ans (14).
La confirmation de ces résultats a été apportée par deux autres
essais : le CALGB9633 et le NCIC-CTG BR10, avec des agents de
troisième génération. Ils ont porté sur des effectifs plus petits et
ont été présentés lors du congrès de l’ASCO 2004.
Après avoir démontré le bénéfice apporté par la chimiothérapie
préopératoire d’une part et postopératoire d’autre part, la place du
timing optimal reste à définir.
Existe-t-il encore
des stades T inopérables ?
(d’après la communication de G. Massard, Strasbourg)
Pour déterminer l’opérabilité, la taille tumorale ne suffit pas ;
il faut obligatoirement considérer le statut ganglionnaire et
la fonction respiratoire. Lorsque la tumeur est N2, l’obtention d’un downstaging ganglionnaire est indiscutablement un
élément de meilleur pronostic, puisque la survie est meilleure,
à condition toutefois que la résection tumorale soit complète.
Le problème provient généralement de la localisation tumorale
(par exemple, cas particuliers des tumeurs de l’apex responsables d’un syndrome de Pancoast-Tobias) et du drainage lymphatique : les taux de survie à 5 ans peuvent varier de 0 à plus de
40 % (15).
Dans le cas des tumeurs T4, le taux de résécabilité n’est que de 18 % ;
la survie après exérèse est très limitée et s’accompagne fréquemment d’une morbidité importante. De même, la pneumonectomie
avec extension à l’oreillette gauche, la résection de la veine cave
supérieure, ou élargie à l’aorte, l’exérèse sous circulation extracorporelle sont possibles, mais ne modifient pas franchement le
pronostic.
La chirurgie palliative a encore quelques indications, comme dans
le cancer bronchioalvéolaire ou la pneumonectomie d’hémostase.
La chirurgie partielle pourrait avoir sa place dans une prise en
charge pluridisciplinaire, comme dans d’autres pathologies tumorales telles que le cancer du rein ou de l’ovaire.
Enfin, l’avis des patients compte, et il est important, avant toute
chirurgie, d’en discuter avec eux.
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CBNPC : DU PROCESSUS DÉCISIONNEL
AU CHOIX THÉRAPEUTIQUE
La TEP en pratique quotidienne
(d’après la communication de F. Chomy, Bordeaux, et F. Vaylet,
Clamart)
Devant une tumeur N2, la médiastinoscopie ou la réalisation d’une
TEP se discutent : la TEP, avec une sensibilité et une spécificité
de l’ordre de 90 %, permet d’apporter une cartographie complète
de la tumeur, mais avec une résolution faible.
Le FDG18, utilisé pour réaliser la TEP, est en fait un marqueur de
l’hypermétabolisme glucidique cellulaire et non du cancer, ce qui
expose aux faux positifs (dans 13 à 20 % des cas), surtout lors de
volumineuses adénopathies, et aux faux négatifs (dans 5 à 7 % des
cas), selon l’histologie et la topographie de la tumeur.
Enfin, la TEP réalisée dans le bilan initial a un double intérêt,
puisqu’elle servira d’une part au bilan d’extension et, d’autre part,
à l’évaluation de la réponse au traitement d’induction.
La médiastinoscopie, quant à elle, permet de déterminer l’histologie définitive, mais elle n’est pas dénuée de risques.
CHOIX THÉRAPEUTIQUES DANS LES CBNPC INOPÉRABLES
Les acquis et perspectives de la chimioradiothérapie
(d’après la communication de J.F. Morère, Bobigny)
Chez les patients présentant des tumeurs non opérables, l’association radiochimiothérapie à base de cisplatine constitue aujourd’hui
un standard de prise en charge. Celle-ci permet en effet de réduire
le taux de récidive métastatique. La chimiothérapie concomitante
à la radiothérapie semble préférable même si la toxicité aiguë,
notamment l’œsophagite, est plus fréquente. Le traitement précoce des œsophagites et les soins de support sont primordiaux
pour éviter au maximum les complications graves.
Concernant les modalités d’administration de la radiothérapie, il
semble que le bifractionnement soit trop toxique dans ce cadre, et
les volumes d’irradiation doivent être réduits au maximum. La radiothérapie conformationnelle devrait en accroître le bénéfice.
Dès lors, quelques pistes de progrès font l’objet de nouvelles
recherches, comme l’intérêt d’un traitement d’induction ou de
consolidation. L’essai LAMP (24) comparant l’un à l’autre n’a pas
permis de conclure sur ce point, mais il semble bien que la consolidation, lorsqu’elle peut être proposée, soit bénéfique sur la survie
et la survie sans métastase (25). De même, l’apport des thérapies
ciblées radiosensibilisantes est en cours d’investigation.
Il convient donc de continuer à inclure les patients dans des essais
visant à établir la meilleure alternative thérapeutique.
Démarches thérapeutiques et critères de jugement
dans les CBNPC inopérables
(d’après la communication de P. Fournel, Saint-Étienne)
Le traitement standard des stades III inopérables est la chimioradiothérapie concomitante, avec les réserves représentées essentiellement par les risques de toxicité. Il convient désormais d’améliorer les techniques de radiothérapie et de prendre en charge très
rapidement les œsophagites. Les radioprotecteurs pourraient avoir
un intérêt dans la prévention des complications radio-induites.
La Lettre du Pneumologue - Volume VIII - no 3 - mai-juin 2005
Chimiothérapie exclusive
(d’après la communication de D. Moro-Sibilot, Grenoble)
Depuis la méta-analyse de 1995 (11) qui a démontré le bénéfice
de la chimiothérapie à base de platine, de nouvelles molécules sont
disponibles.
Parmi les associations de première intention, il semble que le
schéma de traitement à base de cisplatine et docétaxel soit le plus
prometteur en termes de survie globale, de survie à 1 an et à 2 ans
(en effet, près d’un patient sur 5 est en vie à 2 ans), avec une amélioration significative de la qualité de vie (16-20) (figure 2). Des
résulats de survie à 3 ans ont récemment été publiées ; ainsi peuton observer aujourd’hui de plus en plus de longs survivants, à
3 ans.
Une méta-analyse réalisée à partir de données publiées concernant
13 essais a montré un avantage de l’association gemcitabine-platine
sur les anciens protocoles de chimiothérapie. Toutefois, cet avantage n’est pas observé lorsque les protocoles à base de gemcitabine
sont comparés aux schémas de traitement comportant des associations d’agents de génération plus récente (21).
En pratique quotidienne, le choix se fera donc en fonction du patient,
de son âge, de son état général et de l’environnement familial et social.
Dans certains cas, un traitement de maintenance peut être proposé,
mais la preuve du bénéfice de cette stratégie reste à apporter.
Une association contenant trois agents n’a pas démontré d’avantages, bien au contraire.
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Mois
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9,9 9,4
9,5 9,9 9,8
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Doc + Cis
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Pac + Carbo
Gem + Cis
8
Vin + Cis
Doc + Cis
Vin + Cis
Doc + Carbo
En marge des critères de jugement classiques, de nouveaux critères
devraient être pris en considération comme la qualité de vie, le contrôle de la maladie et le bénéfice clinique, et ce, en tenant compte
des fréquentes difficultés d’appréciation des critères classiques,
du mode d’action des thérapeutiques ciblées et, enfin, des nouvelles
techniques d’imagerie. Toutefois, si l’évaluation de ces nouveaux
critères paraît mieux adaptée à la problématique et pourrait permettre d’adapter rapidement le traitement, elle reste encore techniquement difficile. Une meilleure définition du bénéfice clinique
semble être une piste intéressante.
Dans les stades IV, la chimiothérapie administrée en première intention augmente la survie globale. Cependant, il n’y a pas de différences statistiquement significatives entre les nouvelles associations
à base de cisplatine (docétaxel, paclitaxel, gemcitabine, navelbine).
Les différences s’observent sur le plan de la survie sans progression, du coût, des toxicités et des contraintes pour le patient et/ou
la structure de soins.
Certaines questions ne sont toutefois pas résolues. En ce qui concerne
les patients en mauvais état général (PS 2) et les personnes âgées,
il semble que les monochimiothérapies et les associations sans
cisplatine soient préférables, et ce, afin de limiter la morbidité liée
aux traitements.
Chez les patients en échec à une première ligne, la chimiothérapie
a pour objectif d’améliorer la survie et, surtout, la qualité de vie
et les symptômes. À ce jour, seules deux molécules sont validées
dans cette indication : la première, le docétaxel, depuis les années
2000, et la seconde le pemetrexed, en 2004, faisant suite à un essai
de non-infériorité au docétaxel.
Pour l’instant, les thérapies ciblées n’ont leur place qu’après échec
à une deuxième ligne de traitement (26-28).
Tax 326
n = 1 218
ILCP
n = 612
ECOG 1594
n = 1 207
SWOG 9509
n = 408
Vin : vinorelbine
Gem : gemcitabine
Carbo : carboplatine
Cis : cisplatine
Doc : docétaxel
Pac : paclitaxel
Figure 2. Quelle est l’association de référence aujourd’hui ?
Le standard demeure donc les doublets à base de cisplatine, pour
une durée de 4 à 6 cycles ; l’association docétaxel-cisplatine a montré dans ce cadre la possibilité d’obtenir des survies à long terme
tout en améliorant la qualité de vie et ce, quels que soient l’âge
des patients et le stade de la maladie.
La place des associations sans platine
(d’après la communication de J.L. Pujol, Montpellier, et F. Barlesi,
Marseille)
Malgré l’intérêt démontré du cisplatine, son utilisation entraîne certaines complications, et certaines équipes ont évalué des protocoles
ne contenant pas cet agent. La méta-analyse reprenant les essais
contenant des associations à base de cisplatine versus ceux à base
de carboplatine a définitivement démontré que la deuxième option
n’est pas à retenir (22). Par ailleurs, les monochimiothérapies sans
platine apportent un avantage par rapport aux soins palliatifs seuls,
notamment avec les drogues de nouvelle génération.
Certains essais ont évalué des doublets sans cisplatine. Ils n’ont pas
démontré de différence avec des doublets contenant du cisplatine
dès lors que l’on utilise des agents de troisième génération. C’est
le cas, notamment, des associations gemcitabine-docétaxel ou
gemcitabine-vinorelbine (23).
Épidémiologie du tabagisme féminin
et de ses conséquences
(d’après la communication de F.A. Allaert, Dijon)
C’est indéniable, le tabagisme féminin augmente en France, et les
projections pour l’avenir laissent présager une augmentation du
nombre de BPCO et de cancers bronchiques proportionnellement
plus importante chez les femmes que chez les hommes. La mortalité par cancer du poumon chez les femmes devrait dépasser la
mortalité par cancer du sein vers 2010 et, entre 2000 et 2025, la
mortalité devrait être multipliée par dix chez les femmes, alors
qu’elle ne le sera que par deux chez les hommes.
En effet, il n’y a pas de parité entre les femmes et les hommes, puisque
à consommation de tabac égale, les femmes développent plus de
cancers du poumon que les hommes et que leur mortalité est plus
importante. Le lien entre tabagisme et cancer bronchique est renforcé, signifiant ainsi que les autres facteurs de risque ont une responsabilité réduite.
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PLAN CANCER : BILAN APRÈS DEUX ANS
DE MOBILISATION NATIONALE
Bilan à deux ans sur la recherche clinique
(d’après la communication de D. Moro-Sibilot, Grenoble)
Concrètement, au niveau régional, le cancéropôle de la région
Rhône-Alpes a conduit à la création de plates-formes technologiques
permettant la réalisation d’études fondées sur la protéomique et
la génomique. De même, une plate-forme régionale d’aide à la
recherche clinique fournissant des moyens humains et des financements a été mise en place. Enfin, de nouveaux moyens permettant les initiatives locales sont mis à disposition.
Toutes ces initiatives nous permettent de passer de la recherche
clinique artisanale à la réalisation d’essais de plus grande envergure. Il faudrait toutefois renforcer encore les initiatives des groupes
coopérateurs, dont la structure reste fragile.
Bilan à 2 ans : conséquence sur les groupes coopérateurs
(d’après la communication de A. Vergnenègre, Limoges)
Le Plan cancer affirme l’intérêt de l’amélioration de la recherche
clinique en France et entend favoriser l’inclusion des malades dans
des essais cliniques. L’articulation des financements au niveau des
cancéropôles et l’inclusion de certaines enveloppes dans les dotations des ARH ne sont pas directement orientées vers les groupes
coopérateurs. Cependant, la dynamique qui s’est mise en place a
favorisé les inclusions en sensibilisant les investigateurs et les
malades. Des craintes persistent toujours quant à la lourdeur des
procédures administratives et à l’application à la cancérologie de
la circulaire européenne sur les essais cliniques. La place de l’Institut national du cancer par rapport à ces groupes devra également
être précisée dans l’avenir.
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6. Mattson KV, Abratt RP, ten Velde G, Krofta K. Docetaxel as neoadjuvant
Impact sur la qualité des soins
(d’après la communication de J.F. Morère, Bobigny)
L’intérêt du Plan cancer réside dans le fait qu’il “est l’un des premiers programmes de santé publique français (…) de la prévention
aux soins palliatifs en passant par les soins hospitaliers les plus
pointus” selon Roland Bugat. Une série de mesures ont ainsi été
décidées pour mettre en place des procédures adaptées et des moyens
au sein des structures de soin pour une meilleure prise en charge
des patients, notamment en favorisant l’accès de tous les patients
aux équipes multidisciplinaires.
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