La phagothérapie, nouvelle arme pour traiter les - CClin Sud-Est

Alin&as
Actualités
La phagothérapie, nouvelle arme pour traiter
les infecons résistantes aux anbioques ?
Jérôme LARCHÉ, médecin réanimateur - président de Phagespoirs Centre hospitalier de Narbonne
[email protected]
L
es dernières études épidémiologiques confirment que
les bactéries mulrésistantes sont en augmentaon, en
France, en Europe, mais aussi dans de nombreux pays en
voie de développement, témoignant d’une mondialisaon
du phénomène. L’épidémie récente d’entérobactéries sécrétrices de NDM1, venue du sous-connent indien et
ayant déjà a(eint l’Europe, a incité les autorités sanitaires à
contrôler encore plus fortement l’usage hospitalier de molécules anbioques à très large spectre. L’éventail thérapeuque à disposion pour comba(re ces bactéries qui ne
cesse de se rétrécir et la diminuon drasque de la recherche pour de nouveaux anbioques décidée par
l’industrie pharmaceuque pour des raisons économiques
aggravent un peu plus les contraintes pour les prescripteurs
et les risques pour les paents. Dans ce contexte où les
infecons sont de moins en moins sensibles aux traitements an-infeceux convenonnels, la phagothérapie –
c’est-à-dire l’usage de bactériophages lyques à visée thérapeuque – pourrait alors s’envisager, en alternave ou en
complément de l’anbiothérapie. Pour pallier aux difficultés croissantes de l’anbiothérapie classique, les bactériophages, virus découverts en 1917 par le franco-canadien
Félix d’Hérelle, font donc pare des soluons possibles à
considérer.
> Les bactériophages sont des virus
qui infectent exclusivement les bactéries. Ils ne sont pas capables d’infecter une cellule eucaryote. Les bactériophages représentent l’espèce biologique la plus nombreuse sur terre.
Ils sont présents dans tous les milieux
aquaques et terrestres.
On esme qu’il existe en moyenne entre 5 à 10 bactériophages différents pour une souche bactérienne donnée.
Le cycle infeceux des bactériophages débute par la reconnaissance spécifique d’un récepteur situé à la surface de la
bactérie. Dans un deuxième temps le matériel généque du
bactériophage est injecté dans le cytoplasme de la bactérie.
Alin&as
Puis le cycle infeceux débute par le piratage des machineries cellulaires afin de produire en grand nombre le génome
des nouveaux bactériophages et les protéines de structures. Après une étape d’assemblage les nouveaux virions
sont formés et leur sore dans le milieu extérieur s’effectue
par la lyse de la bactérie. La mulplicaon des bactériophages est rapide et est toujours dépendante de la présence des bactéries.
> Une bactérie peut devenir résistante à un bactériophage,
mais elle ne peut pas résister à tous les bactériophages en
même temps. Il existe ainsi une co-évoluon permanente
entre bactériophages et bactéries dans les milieux environnants mais aussi au sein des microflores humaines (sur
notre peau, dans nos poumons, notre tube digesf).
On définit le spectre d’hôte d’un bactériophage à parr du
nombre de souches qui lui sont sensibles à l’intérieur d’une
même espèce bactérienne. Certains ont des spectres larges
pouvant couvrir jusqu’à 80% des souches d’une espèce,
mais le plus souvent ils ont un spectre étroit.
Jusqu’à 80% du génome des phages peut se révéler totalement nouveau c’est-à-dire que la plupart des protéines
potenelles n’ont pas d’homologues connus. Même chez
les bactériophages modèles comme le bactériophage T4 qui
est étudié depuis plus de 50 ans, une part non négligeable du génome reste toujours inconnue.
> Depuis plusieurs décennies, différentes infecons
bactériennes (pulmonaires, cutanées, digesves)
sont traitées par les bactériophages en Géorgie, en
Pologne, en Russie (parfois en associaon avec des
anbioques). Des études avec nos critères occidentaux n’ont pas été réalisées, mais les instuts de
Tbilissi (Géorgie) et de Wroclaw (Pologne) ont une expérience clinique de centaines de paents. Des paents
a(eints de mucoviscidose sont d’ailleurs pris en charge
depuis 2 à 3 ans à Tbilissi.
Ces amélioraons, parfois spectaculaires au vu de l’état
antérieur des paents, ne constuent pas pour autant des
Lere d'informaon du CClin et des Arlin du Sud-Est
desnée aux Acteurs de la Lue contre les Infecons Nosocomiales & Associées aux Soins
avril 2014 n°2
Page 1/2
preuves scienfiques suffisantes pour autoriser sans réserve ce(e thérapeuque, et cela jusfie la poursuite
d’études cliniques avec une méthodologie rigoureuse d’évaluaon scienfique.
La li(érature comporte en effet de très nombreux arcles
sur l’efficacité microbiologique in vitro et ex-vivo des bactériophages et un certain nombre d’études cliniques chez
l’homme ont été menées sur l’ulisaon des bactériophages. La première est un essai de phase I chez 8 paents
dans le service des brûlés à Gand, ulisant un cocktail de
bactériophages an-staphylocoque et an-Pseudomonas
aeruginosa appliqué en topique (spray). Ce(e étude a montré une bonne tolérance au traitement. Elle détaille tout le
processus de sélecon et de purificaon des bactériophages. La deuxième est une étude de phase I sur 42 paents avec des ulcères veineux, traités pendant 12 semaines par soluon saline ou cocktail de bactériophages
an-Pseudomonas, an-staphylocoque et an-Escherichia
coli. Aucun effet indésirable lié aux bactériophages n’a été
mis en évidence.
Enfin, il faut noter cet essai de phase I/II en Angleterre chez
24 paents porteurs d’une ote chronique à Pseudomonas
aeruginosa mulrésistant aux anbioques : 12 paents
traités par placebo, 12 paents traités par un cocktail de 6
bactériophages agissant sur P. aeruginosa. Ce(e étude a
montré une certaine efficacité de la phagothérapie avec
une tolérance acceptable des paents.
> En Juin 2013 a été lancé l’essai clinique Phagoburn, financé par l’Union Européenne (7th European Framework Programme for Research and Development - Health Programme), pour une durée de 27 mois. Phagoburn a un budget total proche de 5 millions d’Euros, avec un financement
européen de plus de 3,8 millions d’Euros. Il s’agit d’un essai
clinique randomisé mulcentrique mené sous la coordinaon de l’hôpital militaire Percy (Service des brûlés), en collaboraon avec la société Pherecydes Pharma (France), la
société Clean Cells (France), la société Statec (France),
l’université de Lausanne (Suisse), l’hôpital royal militaire
Reine Astrid de Bruxelles (Belgique), l’hôpital Saint Luc-Saint
Joseph de Lyon (France), les hôpitaux de Charleroi et de
Liège (Belgique), l’hôpital de Nantes (France), et l’associaon Phagespoirs (France) pour les enjeux éthiques. L’objecf de Phagoburn est d’étudier l’efficacité de la phagothérapie dans le traitement des infecons à Escherichia coli et /
ou Pseudomonas aeruginosa, chez les brûlés. Ces infecons
constuent aujourd’hui la principale cause de mortalité
chez les paents souffrant de brûlures sévères. Deux cockAlin&as
tails de bactériophages (un pour Escherichia coli, l’autre
pour Pseudomonas aeruginosa), développés par la société
Pherecydes Pharma, seront évalués durant l’essai clinique.
Des tests précliniques ont été récemment achevés et les
cocktails de phages sont en cours de validaon par l’Agence
naonale de sécurité du médicament (France) et Swiss Medic (Suisse), avant leur validaon par les autorités sanitaires
européennes (Agence européenne du médicament).
> Le renouveau de la phagothérapie en ce début de XXIe
siècle prend pourtant le risque d’échouer sur un double
écueil. Le premier serait de vouloir transformer trop rapidement une convicon en certude scienfique et d’opter
pour une posture "intégriste", refusant la controverse et le
scepcisme qui vont naturellement en découler. Le deuxième serait, à l’inverse, que le corps médical et les autorités sanitaires fassent preuve d’arrogance, au nom de la
"médecine par la preuve" et du "principe de précauon",
face à des décennies d’ulisaon empirique chez nos voisins d’Europe de l’Est.
Une double posture s’impose donc. D’abord celle du pragmasme médical : est-il déraisonnable d’envisager des soluons non convenonnelles lorsque nous nous trouvons
face à des impasses thérapeuques me(ant en jeu la vie ou
l’intégrité corporelle de nos paents ? Sûrement pas, si cela
est fait avec raison et modéraon et que le seul objecf est
l’amélioraon de l’état du paent. Ainsi des amputaons
ont-elles pu être évitées grâce à une phagothérapie locale
et des paents a(eints de mucoviscidose ont-ils vu leur
état respiratoire et leur qualité de vie transformés après
administraon de bactériophages par inhalaon.
La deuxième posture à adopter consiste à poursuivre très
acvement la recherche clinique afin que les modalités
d’ulisaon de la phagothérapie puissent être pleinement
explorées (infecons ostéo-arculaires, respiratoires, cutanées…). Bien que l’innocuité de la phagothérapie ait pu être
démontrée dans des travaux récents, des essais cliniques
complémentaires restent nécessaires.
Des pistes innovantes pour une opmisaon et une amélioraon de la prise en charge thérapeuque des infecons à
bactéries mulrésistantes sont donc possibles. Ce(e responsabilité d’aller de l’avant et de ne plus tolérer le statu
quo actuel incombe aujourd’hui autant aux autorités sanitaires qu’aux professionnels de la santé, mais le rôle citoyen des paents et de leurs familles semble ici également
essenel. Cet enjeu mondial de santé publique, comme l’a
récemment rappelé l’Organisaon mondiale de la santé, et
la recherche de nouvelles pistes thérapeuques doivent
devenir des priorités poliques. ■
Lere d'informaon du CClin et des Arlin du Sud-Est
desnée aux Acteurs de la Lue contre les Infecons Nosocomiales & Associées aux Soins
avril 2014 n°2
Page 2/2