Néphropathie diabétique : EC ou sartans ? I T

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H É R A P E U T I Q U E
Néphropathie diabétique : IEC ou sartans ?
M. Laville*
NÉPHROPATHIE DIABÉTIQUE : GÉNÉRALITÉS
Épidémiologie
Le diabète est devenu la cause la plus fréquente d’insuffisance
rénale aux États-Unis (40 %), au Japon et dans certains pays d’Europe, en raison de l’augmentation de la prévalence du diabète,
notamment de type 2, d’une meilleure espérance de vie des
patients diabétiques et de la prise en charge de ces patients en dialyse (1). Environ 20 à 40 % des diabétiques de type 2 vont évoluer en une vingtaine d’années vers une néphropathie avérée (2).
Histoire naturelle : un fléau silencieux et insidieux
La néphropathie diabétique spécifique, glomérulaire, évolue progressivement d’une phase précoce caractérisée par des anomalies fonctionnelles de la fonction rénale (hyperfiltration glomérulaire, excrétion augmentée de l’albumine) à une phase de
néphropathie lésionnelle, avec protéinurie persistante, cette dernière pouvant évoluer vers l’insuffisance rénale (3).
Ainsi, la néphropathie diabétique débute par ce qu’il est convenu
d’appeler une “microalbuminurie” (albuminurie > 30 mg/24 h ou
20 µg/mn) qui définit une néphropathie incipiens (3). Le terme
“micro” est exclusivement quantitatif et désigne en fait une albuminurie trop faible pour être détectée par la bandelette urinaire
standard ou pour être dosée par les méthodes traditionnelles de
mesure qui ne sont pas assez sensibles. La néphropathie patente est
définie par une albuminurie supérieure à 300 mg/24 h (200 µg/mn).
Cette dernière est parfois appelée à tort macroalbuminurie, terme
impropre qu’il convient d’éviter au profit de protéinurie clinique,
car à ce stade apparaissent dans l’urine d’autres éléments d’une
protéinurie glomérulaire. Ces anomalies doivent, par ailleurs, être
validées sur plusieurs dosages.
Le dépistage recommandé actuellement de la microalbuminurie
est annuel chez les diabétiques de type 1 ayant un diabète de plus
de 5 ans et chez tous les diabétiques de type 2 dès la découverte
de la maladie (1). Le dépistage commence par une bandelette urinaire standard, puis un dosage de microalbumine lorsque la bandelette est négative. Ce dépistage permet également de détecter
des néphropathies différentes de la glomérulonéphrite diabétique
* Hôpital Édouard-Herriot, Lyon.
La Lettre du Cardiologue - n° 381 - janvier 2005
spécifique (qui ne représente que 60 % des cas), qui peuvent être
observées chez le diabétique de type 2, d’autant qu’il s’agit d’un
sujet âgé à risque vasculaire (néphroangiosclérose, sténose artérielle rénale) (3). Le recueil des urines de 24 heures étant relativement fastidieux, il est actuellement recommandé d’utiliser le
rapport albumine/créatinine sur un échantillon d’urine. Le seuil
de positivité est à 30 mg/g (3,4 mg/mmol).
La présence d’une microalbuminurie doit être confirmée par deux
autres dosages successifs. Chez un diabétique de type 2, c’est
surtout un marqueur de gravité générale de la maladie (notamment vis-à-vis du risque cardiovasculaire), plus qu’un marqueur
spécifiquement néphrologique (3).
Le paramètre le plus précis pour évaluer la fonction rénale est le
débit de filtration glomérulaire (DFG) qui peut être mesuré par
des méthodes spécifiques (clairance de marqueurs glomérulaires
comme le iohexol), et peut être estimé en routine clinique par la
formule de Cockcroft et Gault (4) ou la formule du MDRD simplifiée (5) (encadré) :
Encadré. Estimation du débit de filtration glomérulaire.
Formule de Cockcroft et Gault :
DFG (ml/mn) = 140 – âge (année) x poids (kg) x K/créatininémie
(µmol/l)
K = 1,23 pour l’homme et 1,04 pour la femme.
Si la créatinine est exprimée en mg/l, il faut en multiplier le chiffre
par 8,8 pour l’obtenir en µmol/l.
Formule du MDRD simplifiée :
DFG* = 186 x créatininémie– 1,154 x âge– 0,203
* ml/mn/1,73 m2, corriger par 0,742 pour les femmes, 1,21 pour les Noirs.
Selon les recommandations de l’ANAES (4), on peut distinguer
quatre stades :
– stade 1 : maladie rénale chronique 3 DFG ≥ 60 ml/mn/1,73 m2
– stade 2 : insuffisance rénale chronique (IRC) modérée
3 DFG : 30-59 ml/mn/1,73 m2
– stade 3 : IRC sévère
3 DFG : 15-29 ml/mn/1,73 m2
– stade 4 : IRC terminale
3 DFG < 15 ml/mn/1,73 m2
Dans le diabète de type 2, une étude prospective récente (6) a
montré que le déclin moyen du DFG était de 5,2 ml/mn/an, les
principaux facteurs de ce déclin étant les niveaux de base d’albuminurie, de pression artérielle systolique (PAS), d’hémoglobine glycosylée, du DFG, de l’âge et enfin du degré de rétinopathie diabétique (R2 ajusté 0,24).
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Un pronostic sombre
Les patients diabétiques de type 2 atteints de néphropathie diabétique ont une mortalité accrue essentiellement d’origine cardiovasculaire (7). Le diabète est actuellement reconnu comme
un paramètre déterminant de l’évaluation du risque cardiovasculaire ; ainsi, dans les dernières recommandations de l’ESH (8),
l’existence d’un diabète a le même “poids” que l’existence de
trois facteurs de risque. Le diabète est responsable en France de
8 500 amputations et de 30 000 infarctus du myocarde par an (9).
De plus, la microalbuminurie est un marqueur intermédiaire de
risque d’atteinte cardiovasculaire dans le diabète de type 2. Sa
présence indique un risque de mortalité cardiovasculaire trois
fois plus important (9) et son identification est recommandée en
particulier chez tous les patients hypertendus (8).
Il existe une relation continue entre albuminurie et risque cardiovasculaire, au-delà même de la microalbuminurie (10, 11).
Cette relation a été confirmée par une étude récente (12) où le
risque cardiovasculaire est directement proportionnel au niveau
d’albuminurie : multiplié par 1,92 pour les événements cardiovasculaires et multiplié par 2,7 pour le risque d’insuffisance cardiaque chez les patients ayant une albuminurie élevée (≥ 3 g/g
de créatinine) par rapport aux patients ayant une faible albuminurie (< 1,5 g/g de créatinine).
Enfin, dans une étude particulièrement intéressante, réalisée chez
des patients diabétiques asymptomatiques (13), il a été démontré que, sur un suivi moyen de 2,3 années, les patients ayant un
DFG réduit (< 60 ml/mn/1,73m2) avaient un risque multiplié par 2
d’avoir un événement cardiaque. En analyse multivariée, le DFG,
indépendamment du niveau d’albuminurie, était un facteur prédictif indépendant d’événements cardiaques (angor instable,
infarctus du myocarde, pontage aorto-coronaire, intervention
coronaire percutanée) (OR = 2,2 ; IC 95 % : 1,1-4,46).
NÉPHROPATHIE DIABÉTIQUE :
IMPACT DU CONTRÔLE TENSIONNEL
ET DU BLOCAGE DU SYSTÈME RÉNINEANGIOTENSINE-ALDOSTÉRONE (SRAA)
Contrôle tensionnel
Le diabète est un facteur de risque majeur chez l’hypertendu et
impose un contrôle strict des paramètres tensionnels. Ainsi,
dans les recommandations récentes l’objectif tensionnel est
< 130/80 mmHg (8), et < 125/75 mmHg si la protéinurie dépasse
1 g/24 h. D’une façon générale, l’objectif est d’obtenir la plus
basse pression artérielle tolérée par le patient. Ce contrôle tensionnel strict impose le plus souvent une association d’antihypertenseurs (avec au moins un diurétique).
Toutes les études (14) montrent d’une part la relation linéaire
entre abaissement de la pression artérielle et ralentissement de
la progression de l’insuffisance rénale, et d’autre part la difficulté
à atteindre chez le patient diabétique les cibles tensionnelles
recommandées avec moins de trois médicaments antihypertenseurs.
Une étude japonaise (15), réalisée chez 170 patients diabétiques
de type 2, a souligné l’intérêt de contrôler l’hypertension arté36
rielle matinale chez le patient diabétique de type 2. Cette étude
a démontré en particulier que l’hypertension artérielle systolique
matinale (automesure) était fortement corrélée au risque de
néphropathie : en analyse multivariée (OR = 1,07 ; p < 0,001).
La prise en charge intensive et stricte des autres facteurs de risque
cardiovasculaire est nécessaire et utile comme l’a bien démontré
l’étude STENO II (16) chez des patients diabétiques de type 2 et
microalbuminuriques, où une prise en charge intensive (par rapport à une prise en charge conventionnelle) était associée à une
diminution du risque cardiovasculaire de 50 % (p = 0,007) sur
un suivi moyen de 7,8 années. Le risque de néphropathie était
diminué de 61 % (p = 0,003).
Ces résultats soulignent également l’importance d’une prise en
charge multidisciplinaire de ces patients, ainsi que la bonne compréhension et la motivation du patient à l’égard de son traitement
(17) d’où la nécessité d’une bonne tolérance des thérapeutiques.
Par ailleurs, compte tenu du profil à haut risque cardiovasculaire
de ces patients, les recommandations de l’Alfediam et de la SFC
préconisent systématiquement la prescription d’une faible dose
d’aspirine (9).
Blocage du SRAA
Il est logique de bloquer le SRAA dans la néphropathie diabétique car l’angiotensine II a des effets délétères bien connus par
le biais du récepteur AT1 prédominant dans le rein (18). L’angiotensine II est à l’origine d’une vasoconstriction entraînant une
augmentation de la pression intraglomérulaire, une stimulation
locale de l’inflammation (en particulier la cytokine TGF ß), une
prolifération cellulaire et une fibrose (figure 1). Toutes ces modifications aboutissent à un véritable cercle vicieux entre pression
artérielle et lésions rénales.
↑ matrice extracellulaire
↑ adhésion des molécules
↑ facteurs chimiotactiques
↑ infiltration par
les macrophages
↑ TGF-ß
↑ PAI-1
• Altération de la pression
glomérulaire
• Stress oxydatif
• Protéinurie
• Activation du facteur
nucléaire NFκB
Angiotensine II
↑ prolifération cellulaire
↑ du dépôt de collagène
↑ apoptose
• Hyperfiltration
• Hypertension artériolaire
glomérulaire
Insuffisance
rénale
chronique
Réduction
de la masse
néphrotique
• Sclérose glomérulaire
• Fibrose
tubulo-insterstitielle
Figure 1. Effets délétères de l’angiotensine II sur le rein.
Il semblait logique d’évaluer les inhibiteurs du SRAA dans le cadre
de la prévention de la survenue ou de l’évolutivité de la néphropathie diabétique. Il est admis selon les dernières recommandations
de l’ANAES que les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II
(ARA2) sont indiqués en première intention dans la néphropathie
diabétique de type 2, et les IEC dans les autres cas (4).
La Lettre du Cardiologue - n° 381 - janvier 2005
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En ce qui concerne les IEC, les preuves ne manquent pas et une
méta-analyse récente (19) a montré que les IEC diminuaient, chez
les patients diabétiques (de type 1 ou 2), de 40 % le temps de
doublement de la créatininémie, de 36 % l’évolution vers l’insuffisance rénale terminale et de 55 % la progression du stade de
microalbuminurie à celui d’albuminurie clinique.
Une autre étude, BENEDICT, a démontré l’intérêt d’un IEC (trandolapril) dans le diabète de type 2 à un stade précoce en diminuant significativement l’incidence de la microalbuminurie (20).
Concernant les ARA2, les preuves ont été apportées essentiellement dans le diabète de type 2 à un stade précoce (microalbuminurie), par les études IRMA 2 (21) avec l’irbésartan, MARVAL (22) avec le valsartan et CALM (23) avec le candésartan.
À un stade plus avancé de néphropathie avérée, les preuves ont
été apportées par les études RENAAL (24) avec le losartan et
IDNT (25) avec l’irbésartan qui ont montré une baisse respectivement de 16 % et de 20 % du critère composite associant temps
de doublement de la créatininémie, évolution vers l’insuffisance
rénale terminale et décès.
Seules deux études ont évalué l’intérêt d’une association IECARA2 en démontrant un bénéfice supérieur : l’étude CALM (23)
dans la néphropathie diabétique et l’étude COOPERATE (26)
dans la néphropathie non diabétique. Toutefois, les preuves ne
sont pas assez nombreuses et robustes pour recommander cette
association d’emblée d’autant qu’elle expose à un risque non
négligeable d’hyperkaliémie.
En revanche, les recommandations de l’ANAES (figure 2) (4),
non spécifiques à la néphropathie diabétique, préconisent cette
association si la protéinurie n’est pas maîtrisée (protéinurie
≥ 0,5 g/l) par un IEC ou un ARA2 à forte dose.
En pratique, il est recommandé de commencer un antagoniste du
SRAA (IEC ou ARA2) par une faible dose et d’augmenter progressivement les doses par paliers de quatre semaines (4). Il est
préconisé de surveiller attentivement la kaliémie et la créatininémie après 7 à 15 jours de traitement. En cas d’augmentation
de la créatininémie de plus de 30 %, il faut arrêter temporairement les IEC qui pourront être réintroduits après avoir écarté une
sténose de l’artère rénale.
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Toutes les études sur la progression de la néphropathie diabétique se sont comparées soit à un placebo soit à un antihypertenseur ne bloquant pas le SRAA. Il manquait donc à l’évidence
une étude comparant directement IEC et ARA2 sur la progression à long terme de la néphropathie diabétique. C’est cette lacune
que l’étude DETAIL, qui vient d’être publiée dans le New
England Journal of Medicine, a permis de combler.
L’ÉTUDE DETAIL (27)
Le telmisartan a été choisi pour ses propriétés pharmacologiques qui associent une longue durée d’action, en particulier
sur la couverture de la PA matinale (28), et une forte lipophilie assurant une bonne pénétration tissulaire et donc rénale.
Concernant la couverture du nycthémère, l’étude PRISMA II
(29) a démontré l’intérêt du telmisartan versus ramipril dans
le maintien du contrôle tensionnel sur les six dernières heures,
objectivé par MAPA au bout de 14 semaines de traitement. Ce
contrôle efficace sur la pression artérielle matinale est particulièrement intéressant chez les patients diabétiques, compte
tenu de l’exigence des objectifs tensionnels. En outre, le telmisartan présente des caractéristiques potentiellement utiles
chez ces patients, en particulier son action agoniste des récepteurs PPARγ impliqués dans la physiopathologie du syndrome
métabolique (30), grand pourvoyeur de mortalité cardiovasculaire.
L’étude DETAIL, d’une durée de 5 ans, a inclus 250 patients hypertendus diabétiques de type 2, atteints de néphropathie débutante
(albuminurie entre 11 et 999 µg/mn et DFG ≥ 70 ml/mn/ 1,73 m2),
qui ont été randomisés et traités en double aveugle par une dose
quotidienne de 80 mg de telmisartan ou de 20 mg d’énalapril.
Le critère principal de l’étude était la variation par rapport à la
valeur de base du DFG, largement acceptée comme la mesure la
plus précise de la fonction rénale globale, au bout de 5 ans. La
valeur précise du DFG, techniquement exigeante, a été obtenue
par la mesure de la clairance plasmatique de l’iohexol, substance
inerte dans les urines.
Insuffisance rénale chronique
DFG 30-80 ml/mn
OUI
Surveillance
Protéinurie < 0,5 g/j
et
PA << 130/80 mmHg
Poursuite du
traitement
NON
OUI
IEC ou ARA2*
+ restriction sodée (6 g/j)
Protéinurie < 0,5 g/l
et
PA << 130/80 mmHg
NON
Protéinurie
> 0,5 g/l
PA
<< 130/80 mmHg
ET/OU
Adjonction
de diurétique**
Augmentation des doses
d'IEC ou ARA2*
Figure 2. Stratégie
thérapeutique
(ANAES 2004).
<< Inférieure à 130/80 mmHg
et plus basse si possible.
* ARA2 si diabétique de type 2
et IEC dans les autres cas.
** Diurétiques thiazidiques ou de l'anse
en fonction de la sévérité de l'IRG.
La Lettre du Cardiologue - n° 381 - janvier 2005
OUI
Poursuite du
traitement
Protéinurie
> 0,5 g/l
NON
Association
IEC + ARA2
OUI
NON
PA
<< 130/80 mmHg
Poursuite du
traitement
Adjonction de
bêtabloquant ou
calcium-bloquant
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Les critères secondaires étaient les variations annuelles du DFG,
l’évolution en pourcentage de l’excrétion d’albumine après 1, 2,
3, 4 et 5 ans, l’incidence des événements cliniques (IRT, IDM,
AVC, insuffisance cardiaque congestive), la mortalité toutes
causes confondues et les données issues de la pharmacovigilance.
Concernant le critère principal, le déclin du DFG a été comparable sous telmisartan et sous énalapril à 5 ans (respectivement
17,9 ml/mn/1,73 m2 versus 14,9 ml/mn/1,73 m2 ; p = NS).
L’étude DETAIL démontre ainsi pour la première fois qu’un
ARA2, le telmisartan, est aussi efficace qu’un IEC, l’énalapril,
dans la prévention de la progression de la néphropathie diabétique de type 2 à un stade précoce.
Concernant les critères secondaires, il n’y pas eu de différence
significative entre les deux groupes (à noter que les patients inclus
ne devaient pas être intolérants aux IEC, ce qui explique l’absence de sortie de l’étude pour cause de toux). Dans ce contexte,
il est utile de se référer à une analyse récente de deux études comparant l’efficacité antihypertensive du telmisartan versus énalapril (31). Le telmisartan s’est avéré significativement mieux toléré
que l’énalapril avec une incidence d’événements indésirables liés
au traitement respectivement de 8,9 % dans le groupe telmisartan versus 26,9 % dans le groupe énalapril.
Enfin, il est intéressant de souligner que la mortalité observée était
assez faible. On note six décès par groupe (environ 5 %) dont la
moitié d’origine cardiovasculaire. Aucune conclusion définitive ne
peut en être tirée, mais il faut simplement reconnaître que ces
chiffres ont été plus favorables que ceux attendus. Ces résultats
sont à rapprocher de ceux des études qui ont montré une amélioration du pronostic cardiovasculaire, sous traitement IEC, chez des
patients atteints de néphropathie diabétique de type 2 (19, 32).
CONCLUSION
L’étude DETAIL est la première étude comparant un ARA2, le telmisartan, versus un IEC, l’énalapril, évaluant la protection contre
la progression de la néphropathie diabétique de type 2 à un stade
précoce. Les résultats sont comparables et confortent l’indication
de première intention des ARA2 dans la prise en charge des patients
hypertendus atteints de néphropathie diabétique de type 2.
De nouvelles études, évaluant d’autres critères de néphroprotection, sont en cours. Elles sont en général réalisées avec les ARA2,
notamment le telmisartan. Ainsi, l’étude DETAIL est la première
étude disponible parmi les cinq études de néphroprotection chez
le diabétique de type 2 prévues dans le programme PROTECTION.
TRENDY évalue l’intérêt du telmisartan versus ramipril dans la
réduction de la dysfonction endothéliale rénale ; INNOVATION
évalue l’intérêt du telmisartan (40 ou 80 mg) versus placebo dans
la réduction de la microalbuminurie, AMADEO évalue l’intérêt
du telmisartan versus losartan dans la réduction de la protéinurie
clinique ; et enfin, VIVALDI évalue l’intérêt du telmisartan versus
valsartan dans la réduction de la protéinurie clinique.
Dans ce cadre, les résultats de l’étude ONTARGET (33) seront attendus avec impatience à l’horizon 2007 : cette étude a pour objet d’évaluer l’intérêt du telmisartan (80 mg) versus ramipril (10 mg) versus
l’association telmisartan et ramipril en termes de mortalité cardiovasculaire chez des patients à haut risque cardiovasculaire.
O
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À découper ou à photocopier
O
La
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¾
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Tél. : 01 41 45 80 00 - Fax : 01 41 45 80 25 - E-mail : [email protected]
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