Lire l'article complet

Mauisepoint
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
et risque cardiovasculaire
tout les patients sont sélectionnés sur la
notion d’un risque cardiovasculaire élevé, à
partir de multiples “portes d’entrée” représentées par la combinaison des facteurs de
risque ou une atteinte préalable.
F. Gueyffier*
L’étude HOPE en bref
Effet des IEC
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion
de l’angiotensine (IEC) sont utilisés chez
l’homme depuis 1976, initialement comme
antihypertenseurs, avec le captopril comme
chef de file, autorisé sur le marché français
en 1981. C’est en 1987 que les résultats du
premier essai (CONSENSUS) (1) prouvant
leur efficacité clinique dans l’insuffisance
cardiaque ont été publiés, révélant un gain
significatif en termes de mortalité totale1.
Depuis, plusieurs IEC ont été évalués avec
bénéfice, soit dans l’insuffisance cardiaque,
essentiellement l’énalapril (2), soit en prévention secondaire dans les premières
semaines suivant un infarctus du myocarde
(3) ou au long cours en cas d’altération de la
fonction systolique ventriculaire gauche (4)
(tableau I).
Approche
“risque cardiovasculaire”
La notion de facteur de risque cardiovasculaire s’est développée à partir des années
1950 en même temps que l’étude de
Framingham. La définition de maladies
patentes comme l’hypertension artérielle
maligne ou le diabète compliqué s’est progressivement transformée pour désigner des
conditions totalement asymptomatiques,
mais pour lesquelles une intervention thérapeutique préventive apparaissait légitime,
tout d’abord selon un modèle théorique, puis
en accord avec les épreuves de validation du
* Service de cardiologie A, hôpital cardiologique Louis-Pradel, Lyon.
Le Courrier de l’Arcol (2), n° 3, septembre 2000
modèle, alias essais cliniques. Notons que
l’hypercholestérolémie n’est pas passée par
le même statut de maladie que les deux précédentes, mais elle a été perçue d’emblée
comme un facteur de risque de maladie
coronarienne, la forme majeure du risque
étant représentée par l’atteinte familiale
homozygote. Rapidement, la notion de
risque cardiovasculaire multifactoriel a été
formulée (5, 6), amenant la proposition naturelle de prédire le risque afin de rationaliser
les interventions préventives (7).
Cependant, cette proposition semble rencontrer des réticences notables. Parmi les
explications potentielles, on peut citer la
réticence à une approche plus complexe que
l’approche monofactorielle classique, le
relatif échec de la prévention multifactorielle de très grande envergure (8), et la méfiance vis-à-vis d’une stratégie qui aurait pour
conséquence d’orienter préférentiellement
les ressources vers les personnes âgées (9).
Hypothèse de l’étude HOPE
L’étude HOPE (10) est une véritable pierre
angulaire dans la conception de la prévention cardiovasculaire. L’hypothèse testée est
que la modulation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par un IEC
permet de prévenir la survenue d’accidents
cardiovasculaires chez des individus à haut
risque. Cette hypothèse a été en partie générée par l’analyse attentive des résultats de
méta-analyses des IEC dans l’insuffisance
cardiaque, qui suggérait une réduction relative de 23 % du risque d’infarctus du myocarde (2). Dans l’étude HOPE, non seulement la cible du médicament évalué n’est
plus un des facteurs de risque classiques
comme l’hypertension artérielle, mais sur-
120
Il s’agit d’un essai clinique randomisé en
double aveugle contre placebo, évaluant
l’effet de 10 mg de ramipril en prise nocturne (dose double de celle recommandée dans
l’hypertension artérielle) chez des individus
à haut risque cardiovasculaire. Le haut
risque était défini d’une façon lumineusement simple : tous les participants avaient
plus de 55 ans, assurant que la grande
majorité des femmes incluses étaient ménopausées ; une atteinte cardiovasculaire
(myocarde, cerveau ou membres inférieurs)
était immédiatement qualifiante, les autres
participants étant des diabétiques avec au
moins un autre facteur de risque (hypertension artérielle, tabagisme, hypercholestérolémie totale ou hypocholestérolémie
HDL, microalbuminurie).
L’essai a été interrompu prématurément
six mois avant l’échéance programmée, soit
après 4,5 ans de suivi, en raison d’une différence significative (p < 0,001) portant sur
le critère de jugement majeur (décès cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral ou
infarctus du myocarde) : risque relatif 0,78,
intervalle de confiance à 95 % : 0,70 à
0,86 (figure 1). Ce bénéfice porte sur l’ensemble, mais aussi sur chacun des accidents
cardiovasculaires lorsqu’ils sont examinés
séparément.
L’analyse de sous-groupes définis a priori
dans le protocole (diabétiques et non-diabétiques, hommes et femmes, participants
avec et sans antécédents cardiovasculaires,
avec et sans micro-albuminurie, âgés de
moins et de plus de 65 ans, hypertendus et
non hypertendus) montre que le bénéfice
thérapeutique ne dépend pas de ces caractéristiques, et semble donc uniformément
réparti sur l’ensemble des individus définis
par les critères d’inclusion. Il est intéressant de noter que le bénéfice ne dépend pas
non plus d’une atteinte coronarienne préalable, ni de l’altération de la fraction
d’éjection.
Notons enfin que pour la troisième fois (après
les essais CAPPP [11] et STOP2 [12]), un
Mauisepoint
Tableau I. Principaux essais d'évaluation des IEC sur des critères de morbi-mortalité.
Essai
CCS-1
CONSENSUS 2
GISSI 3
ISIS 4
SMILE
AIRE
SAVE
TRACE
ATLAS
CONSENSUS 1
Munich
NETWORK
SOLVD curatif
SOLVD préventif
V HeFT2
Molécule
Situation
Comparateur
Durée
Captopril
Énalapril
Lisinopril
Captopril
Zofénopril
Ramipril
Captopril
Trandolapril
Lisinopril
Énalapril
Captopril
Énalapril
Énalapril
Énalapril
Énalapril
IDM aigu tout-venant
IDM aigu tout-venant
IDM aigu tout-venant
IDM aigu tout-venant
IDM aigu tout-venant
IDM et insuffisance cardiaque
IDM et insuffisance cardiaque
IDM et insuffisance cardiaque
Insuffisance cardiaque
Insuffisance cardiaque
Insuffisance cardiaque
Insuffisance cardiaque
Insuffisance cardiaque
Insuffisance cardiaque
Insuffisance cardiaque
Placebo
Placebo
Placebo
Placebo
Placebo
Placebo
Placebo
Placebo
Faible dose
Placebo
Placebo
Faible dose
Placebo
Placebo
Nitré et VD
4 semaines
6 mois
6 semaines
4 semaines
6 semaines
1,3 ans
3,5 ans
2,3 ans
3,9 ans
6 mois
2,7 ans
6 mois
3,5 ans
3,1 ans
2,5 ans
essai suggère que les IEC permettent de prévenir l’apparition d’un diabète, dans une proportion d’un cas sur trois (p < 0,001).
Apports majeurs
de l’étude HOPE
Des résultats facilement extrapolables
à la pratique quotidienne
La sélection des individus à haut risque
constituant la population de l’essai HOPE
était remarquablement simple, reposant sur
des critères figurant dans n’importe quel
dossier médical bien tenu. L’intérêt pédagogique est donc évident. La taille de l’étude,
sa résonance avec les résultats d’essais cliniques préalables, la concordance des résultats dans les différents sous-groupes définis
a priori, font qu’il est difficile d’attendre la
confirmation de ses résultats pour les mettre
en pratique dans les catégories de patients
définis par les critères d’inclusion.
Le problème est plutôt de déterminer à
quels patients hors du champ de ces critères
on peut extrapoler le bénéfice potentiel du
ramipril.
Une piste sérieuse pour l’insuffisance
cardiaque diastolique
Il est bien établi que l’inhibition de l’enzyme
de conversion de l’angiotensine par certaines
molécules, et notamment certains IEC, diminue les complications de l’insuffisance cardiaque à fonction ventriculaire gauche systolique altérée. Cependant, une méta-analyse
sur données individuelles a montré que ce
bénéfice est associé au degré d’altération de la
fraction d’éjection ventriculaire (2), suggérant que les insuffisants cardiaques à fonction
systolique conservée n’en bénéficient pas, et
laissant complète l’incertitude du choix thérapeutique chez de tels individus. Or, on sait
que les deux pourvoyeurs majeurs d’insuffisance cardiaque diastolique sont le diabète et
l’hypertension artérielle, largement représentés dans l’essai HOPE, dont les résultats nous
HOPE : une pierre angulaire
de la prévention cardiovasculaire
0,20
Placebo
Proportion de patients
HOPE n’est pas la première étude à sélectionner des participants à haut risque cardiovasculaire d’après leur histoire pathologique : tous les essais en prévention secondaire, après infarctus du myocarde par
exemple, s’inscrivent dans la même stratégie. Rassembler dans un même plan expérimental des patients souffrant de différentes
localisations de l’atteinte athéromateuse
avait déjà été réalisé dans l’essai CAPRIE
(13), montrant la supériorité du clopidogrel
sur l’aspirine dans une population mêlant
artériopathes et survivants d’infarctus du
myocarde ou d’accident vasculaire cérébral.
L’originalité de l’étude HOPE est double :
elle permet de rassembler prévention secondaire et prévention primaire ciblées chez des
patients à haut risque, et d’abandonner l’approche monofactorielle classique (hypertension artérielle) au profit de l’approche multifactorielle.
0,15
p < 0,001
Ramipril
0,10
0,05
0
0
500
1000
1500
Nombre de jours de suivi
Figure 1. Survenue d’un accident du critère combiné infarctus du myocarde, accident
cardiovasculaire ou décès cardiovasculaire dans l’étude HOPE.
121
Le Courrier de l’Arcol (2), n° 3, septembre 2000
Mauisepoint
montrent que hypertendus et diabétiques
bénéficient incontestablement de la stratégie
ramipril, et notamment en termes d’insuffisance cardiaque incidente (risque relatif de
0,77 ; p < 0,001 ; IC à 95 % : 0,67-0,87).
Une hypothèse logique à la lecture de l’ensemble de ces données est que le traitement
IEC apporte un bénéfice dans toutes les
formes de dysfonction ventriculaire gauche,
quel que soit le degré d’atteinte de la fraction d’éjection. En attendant que des essais
spécifiques permettent de mieux définir la
stratégie optimale dans l’insuffisance cardiaque à fonction systolique conservée, il
semble raisonnable aujourd’hui d’élargir les
indications de traitement IEC à toutes les
insuffisances cardiaques, quelle que soit la
fraction d’éjection ventriculaire gauche.
Doutes levés sur la prévention de l’AVC
par les IEC
Depuis les années 1980, les IEC sont largement prescrits comme traitement de fond
de l’hypertension artérielle, dont on sait
qu’elle est un facteur de risque majeur d’accident vasculaire cérébral. Le premier essai
de grande envergure sur l’efficacité clinique
d’un IEC, CAPPP, a comparé une stratégie
fondée sur le captopril à une stratégie fondée sur diurétiques ou bêtabloquants. Sa
publication a jeté un profond malaise car un
des seuls résultats significatifs était le surcroît d’AVC dans le groupe captopril (14).
On sait aussi que les résultats de l’essai
CAPPP sont décrédibilisés par le déséquilibre de randomisation grave portant notamment sur le niveau de pression artérielle.
HOPE vient, en résonance avec l’essai
STOP2, nous rassurer sur l’effet préventif des
IEC vis-à-vis de l’accident vasculaire cérébral. Dans STOP2, une stratégie fondée sur
des IEC était comparée à une stratégie fondée
sur des antagonistes calciques, ces deux stratégies étant elles-mêmes comparées à une
stratégie classique (diurétiques ou bêtabloquants), chez des hypertendus âgés. L’essai a
échoué à démontrer la supériorité des “nouveaux” sur les “anciens” (hypothèse initiale),
mais suggère néanmoins que si une supériorité des “anciens” existe, elle ne dépasse par
4 % en termes relatifs (borne supérieure de
l’intervalle de confiance à 95 % du risque
relatif “nouveaux”/“anciens” pour l’accident
vasculaire cérébral), le risque d’AVC étant
équivalent sous IEC et antagoniste calcique
Le Courrier de l’Arcol (2), n° 3, septembre 2000
dans cette étude. Dans HOPE, le bénéfice de
la stratégie ramipril porte aussi sur les AVC,
avec une proportion d’accidents évités dépassant en moyenne 30 % (p < 0,001).
Remise en question des règles
classiques
L’hyperactivation du SRAA étant un mécanisme de régulation naturellement mis en
jeu dans l’insuffisance cardiaque et dans les
suites de l’infarctus du myocarde, ces deux
situations étaient des terrains privilégiés
d’expérimentation des effets cliniques des
IEC. Dans HOPE, les participants de l’essai
ont été sélectionnés sans référence directe
au mécanisme d’action du médicament
testé, à moins de considérer que l’ensemble
des sujets à risque cardiovasculaire élevé
ont une hyperactivation du SRAA.
L’hypothèse la plus classique à la base de la
commercialisation initiale des IEC, et responsable de la majorité des indications, est
celle de l’effet antihypertenseur. Les limites
du niveau de pression artérielle comme
déterminant obligatoire et unique du bénéfice clinique des médicaments de l’hypertension avaient déjà pu être soulignées (15) :
• La correspondance entre la réduction du
risque et la baisse de pression artérielle
(hypothèse d’isotropie)1 n’est pas la même
selon la nature de l’accident cardiovasculaire auquel on s’intéresse, cérébrovasculaire ou coronarien.
• L’intensification de la baisse de pression
artérielle ne s’accompagne pas du bénéfice
escompté, comme l’ont montré les essais
HOT et BBB.
HOPE nous apporte encore un argument
contre cette hypothèse d’isotropie, avec la
démonstration d’un bénéfice en grande partie
indépendant de la baisse de pression artérielle, puisque 70 % de la réduction du risque ne
serait pas expliquée par la différence de pression artérielle entre les groupes.
Une explication simple de la faillite du
modèle d’isotropie réside dans l’impact
multifactoriel de la thérapeutique, et la limitation de notre aptitude à comprendre et prévoir l’effet clinique à travers des modèles
simplistes comme celui de l’hypertension.
Les conséquences de la remise en question
de ces modèles simplistes sont lourdes :
• La plus grande prudence devrait s’imposer
quant à l’utilisation des critères intermédiaires dits de substitution pour l’autorisa-
122
tion de mise sur le marché des nouveaux
médicaments. La notion d’effet classe ne
devrait pas résister à cette remise en question, et l’on pourrait imaginer à terme la
nécessité de preuves d’efficacité clinique
pour chaque nouvelle molécule. Se pose
alors le vaste problème des essais de
démonstration d’équivalence.
• La place des critères d’efficacité comme la
baisse de pression artérielle ou de la cholestérolémie comme guide pour le bon usage
des interventions préventives apparaît moins
clairement. Nous disposons à la fois d’éléments pour remettre en question l’intérêt de
la poursuite systématique de la cible la plus
basse de pression artérielle (essais HOT et
BBB), et de preuves de l’efficacité de stratégies plus simples comme le recours à des
doses fixes non adaptées. Cette stratégie
simple a été utilisée avec succès dans HOPE,
mais aussi naturellement dans des situations
où l’adaptation posologique n’était pas applicable faute de disponibilité de critère ad hoc
(cas des antiagrégants plaquettaires), ou
encore dans le cas de l’hypercholestérolémie
où, comme dans l’hypertension artérielle, il
est d’usage d’adapter la dose à la réponse :
les grands essais montrant l’intérêt de la pravastatine (WOSCOPS, CARE et LIPID) ont
tous été réalisés avec une dose fixe de 40 mg.
L’impression générale est qu’il existerait un
certain bénéfice à ajuster la posologie, mais
que la cible n’est pas univoque, et le bénéfice en question ne serait pas à la hauteur des
investissements nécessaires.
Les questions restant
à résoudre après HOPE
Quelle place pour le calcul du risque
individuel ?
La simplicité des règles d’inclusion de
HOPE fait naturellement mettre en doute
l’intérêt d’un calcul du risque prédit pour un
individu, dans la pratique quotidienne. Il
serait probablement prématuré d’abandon1. Selon l’hypothèse d’isotropie, une seule et
même relation définit la correspondance entre les
différents niveaux de pression artérielle et les
variations relatives de risques, que l’on examine
cette correspondance au plan interindividuel (épidémiologie) ou au plan individuel (thérapeutique).
Mauisepoint
ner tous les algorithmes développés dans ce
but ; l’estimation du risque conserve deux
avantages évidents : d’une part l’information concernant la quantité de bénéfice à
attendre, tant au niveau individuel que collectif, et d’autre part une aide à l’identification de situations qui ne seraient pas repérées par les approches simples comme
celles de HOPE.
Vers des comparaisons de stratégie
L’accumulation d’informations sur l’efficacité des mesures médicamenteuses préventives dans le domaine cardiovasculaire souligne la nécessité de l’évaluation des stratégies d’utilisation de ces mesures. On a déjà
évoqué les stratégies de doses fixes versus
posologie adaptée à la réponse, ou encore
les stratégies fondées sur l’estimation du
risque attendu pour extrapoler les résultats
obtenus sur des populations plus simplement définies, et tenter de cerner la population cible de la thérapeutique. Les industriels prennent part à l’effort nécessaire pour
obtenir les réponses à ces questions, l’extension des indications ou la démonstration
de l’intérêt des fortes doses représentant
leur espoir de retour sur investissement. Il
est impératif, cependant, que les administrations de santé réalisent l’intérêt d’investir
dans des questions à risque, donc délaissées
par les industriels, comme par exemple celle
de la durée optimale du traitement.
Estimation du bénéfice à long terme
On a remarqué la concordance de trois
études récentes (CAPPP, STOP2 et HOPE)
pour démontrer que les IEC préviennent
partiellement l’apparition de nouveaux cas
de diabète. Cette notion pourrait être mise
en parallèle avec l’aptitude, presque complète, du traitement antihypertenseur à prévenir le risque d’évolution vers l’hypertension artérielle manométriquement sévère.
De tels mécanismes d’action sont susceptibles de renforcer très significativement
l’impact de ces thérapeutiques préventives
sur la morbidité à long terme. L’exploration
de ces phénomènes par des essais cliniques
spécifiques et leur modélisation pourraient
être un outil précieux dans l’estimation de
la dimension du bénéfice attendu des
mesures thérapeutiques, élément clé des
décisions de santé à venir, tant individuelles
●
que collectives.
5. Measuring the risk of coronary heart disease in
enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian
Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J
Med 1987 ; 316 : 1429-35.
2. Garg R, Yusuf S. Overview of randomized trials of
angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure.
Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. JAMA
1995 ; 273 : 1450-6.
3. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct
Survival) Collaborative Group. ISIS-4 : a randomized factorial trial assessing early oral captopril,
oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58 050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995 ; 345 : 669-85.
4. Pfeffer MA, Braunwald E, Moyé LA et al. on
behalf of the SAVE Investigators. Effect of captopril
on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction.
Results of the Survival And Ventricular Enlargement
Trial. N Engl J Med 1992 ; 327 : 669-77.
adult population groups. A Symposium. Am J Pub
Health 1957 ; 47 : 1-63.
6. Truett J, Cornfield J, Kanned W. A multivariate
analysis of the risk of coronary heart disease in
Framingham. J Chron Dis 1967 ; 20 : 511-24.
7. Alderman MH. Blood pressure management :
individualized treatment based on absolute risk and
the potential for benefit. Ann Intern Med 1993 ;
119 : 329-35.
8. Ebrahim S, Davey Smith G. Systematic review of
randomised controlled trials of multiple risk factor
interventions for preventing coronary heart disease.
Br Med J 1997 ; 314 : 1666-74.
9. Plouin PF. Risque individuel de l’hypertendu : de
l’évaluation au traitement. Arch Mal Cœur 1997 ;
90 (Suppl. 5) : 9-10.
10. The Heart Outcomes Prevention Evaluation
Study Investigators. Effects of an angiotensinconverting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med
2000 ; 342 : 145-53.
11. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L et al.
Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition
compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the
Captopril Prevention Project (CAPPP) randomized
trial. Lancet 1999 ; 353 : 611-6.
12. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T et al.
For the STOP-Hypertension-2 study group.
Randomised trial of old and new antihypertensive
drugs in elderly patients: cardiovascular mortality
and morbidity in the Swedish Trial in Old Patients
with Hypertension-2 study Lancet 1999 ; 354 :
1751-6.
13. CAPRIE Steering Committee. A randomized,
blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in
patients at risk of ischaemic events (CAPRIE).
Lancet 1996 ; 348 : 1329-39.
14. Gueyffier F, Boissel JP, Plouin PF. CAPPP trial.
Captopril Prevention Project. Lancet 1999 ;
353 :1795-6.
15. Boissel JP, Gueyffier F. Is the isotropy hypothesis true in hypertension ? Findings from the INDANA data base. Cont Clin Trials 1998 ; 19
(Suppl. 3S) : 85S-86S.
123
Le Courrier de l’Arcol (2), n° 3, septembre 2000
Références
1. The CONSENSUS trial study group. Effect of