D R O I T D E R É P O N S E Réponse à Monsieur Girard* ● R. Sitruk-Ware**, G. Plu-Bureau*** C ontribuer à un éditorial dans une revue professionnelle implique, tout naturellement, de la part des auteurs, l’acceptation de réactions à la lecture de leurs propos et donc la participation à un débat. Cependant, la virulence de la forme et la nature des arguments utilisés par Monsieur Girard nous rendent perplexes et nous incitent à livrer aux lecteurs les raisons de cette perplexité, les laissant juges en dernier ressort. Le fond de notre éditorial touchait les traitements progestatifs chez la femme, pour lesquels il existe une diversité de pratiques entre pays, régions, disciplines, voire écoles, témoignant très vraisemblablement du caractère encore parcellaire de nos connaissances dans le domaine, malgré l’ancienneté du concept. Monsieur Girard nous accuse de favoriser “une préférence nationale”. Au-delà de l’usage des mots, dont la connotation ne peut être que blessante à notre endroit, nous ne voyons pas en quoi s’interroger sur la nature des différences de pratique clinique, et leurs conséquences éventuelles entre pays, constituerait une activité interdite au nom d’une connaissance qui serait déjà fermement établie. Notre titre n’avait pas d’autre prétention, l’histoire de la médecine nous ayant amplement montré que des idées nouvelles pouvaient souvent émerger de ces confrontations. Notre interrogation tournait autour de la place faite aux progestatifs, notamment dans le cadre du THS, et de leur rôle éventuel dans la genèse du cancer du sein, sachant que les pratiques thérapeutiques se sont développées, comme cela est souvent le cas en clinique, sans qu’on ait les moyens de toujours bien en évaluer l’impact à long terme. Cette pratique de l’évaluation systématique en thérapeutique est récente et reste encore difficile dès lors qu’il s’agit de pathologies qui se développent sur le long terme, rendant particulièrement complexe la mise en place de véritables essais thérapeutiques. Dans le domaine des traitements à base d’hormones sexuelles, ce type d’évaluation n’a commencé que tardivement, surtout sous l’impulsion de nos collègues anglosaxons, sans doute plus sensibilisés à ce type d’approche. Ainsi, en ce qui concerne le THS et sa composition, ce sont surtout les domaines cardiovasculaires et rhumatologiques qui ont été étudiés. Aucun essai thérapeutique concernant l’effet du THS sur le * Voir l’Éditorial de La Lettre du Gynécologue n° 232 (p. 3), “Américaines, Françaises, cherchez la différence !”, des Drs Sitruk-Ware et Plu-Bureau auquel le Dr M. Girard, expert près la Cour d’Appel de Versailles, a réagi dans “À propos de : Américaines, Françaises, cherchez la différence !” de La Lettre du Gynécologue n° 234 (p. 6). ** Service d’endocrinologie, hôpital Saint-Antoine, 184, rue du FaubourgSaint-Antoine, 75012 Paris. *** Service de médecine de la reproduction-endocrinologie, hôpital Necker, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris. La Lettre du Gynécologue - n° 237 - décembre 1998 risque de cancer du sein n’ayant été publié, les niveaux de preuve, dans le cadre d’“une médecine reposant sur les preuves” à laquelle nous serions hermétiques selon notre contradicteur, reposent à l’heure actuelle sur des études de laboratoire très limitées concernant le tissu mammaire sain et sur des études épidémiologiques de cohorte, ou leur synthèse (Oxford Group), dans lesquelles les traitements progestatifs habituellement référencés sont à base d’acétate de médroxy-progestérone, molécule peu utilisée dans notre pays, à tort ou à raison. Le clinicien français, qui s’interroge sur ses pratiques, ne peut qu’appeler de ses vœux des essais contrôlés et randomisés concernant les thérapeutiques qui sont effectivement prises par ses patientes. Rien ne l’empêche, en attendant, de mettre au clair les arguments qui justifieraient la mise en place de telles études auprès d’instances publiques ou privées, dont les motivations sont plus souvent liées à la possibilité d’obtenir une AMM qu’à une modification des indications ou précautions d’emploi d’une AMM existante, surtout dans le cas de risques potentiels à long terme. Notre expérience en recherche méthodologique et notre connaissance du domaine et de ses acteurs nous ont sans doute rendues plus réalistes et moins polémiques (1, 2, 3). Tant pis si Monsieur Girard, expert auprès des tribunaux, préfère n’y voir qu’une “nonsense-based médecine”, et qu’il utilise notre absence de renvoi à des références comme argument à charge, alors que le genre éditorial ne le commande pas. Très brièvement, rappelons l’essentiel de notre argumentation, qui avait déjà donné lieu à diverses communications reconnues par nos pairs étrangers (4, 5). Concernant les progestatifs, nous nous contentions de rapporter les faits suivants : les divers progestatifs diffèrent par la nature de leurs actions pharmacologiques et leurs propriétés (6) ; les types de progestatifs vendus en France diffèrent de ceux vendus aux États-Unis ; les quantités globales de progestatifs ajustées sur la population féminine, vendues en France, sont plus importantes qu’aux États-Unis. Concernant le cancer du sein, nous rapportions le fait objectif que, depuis de nombreuses années, son incidence en France est inférieure à celle des États-Unis en valeur et tendance. Nous proposions comme élément de réflexion (“weak evidence”) d’établir une corrélation écologique entre cette consommation de progestatifs et cette incidence de cancer du sein, comme cela peut être fait dans d’autres domaines lorsque des données plus fermes sont manquantes (pollution, environnement, nucléaire, etc.), sans que cela n’occasionne de réactions aussi méprisantes, dans la mesure où toute personne ayant un minimum de connaissances statistiques en connaît les limites, qu’il est inutile de rappeler ici. 5 D R O I T D E Monsieur Girard conteste nos propos en développant des arguments concernant l’impact des stéroïdes sur les pathologies cardiovasculaires, sans même justifier ce détournement de fond (sans jeu de mot !). Il s’agit là, certes, d’un impact potentiel important des THS, qui a donné lieu, ces dernières années, à de nombreux travaux utilisant tous les outils de l’épidémiologie clinique, au sens anglo-saxon du terme, y compris l’essai thérapeutique randomisé, tout au moins sur les marqueurs intermédiaires disponibles du risque cardiovasculaire et très peu en fait sur la morbimortalité proprement dite. Quitte à utiliser ce changement de perspective comme argumentation, en ce qui concerne plus spécifiquement les effets du MPA dans ce domaine, Monsieur Girard aurait été bien avisé de mentionner les résultats le concernant dans l’étude Pepi (7), différence significative observée quant à l’action sur le HDL cholestérol entre le groupe de femmes utilisant une estrogénothérapie associée à l’acétate de médroxyprogestérone et le groupe de femmes utilisant une estrogénothérapie seule ou associée à la progestérone micronisée (test de Bonferroni p < 0,004, p. 202 de la référence 4) ainsi que ceux de l’étude Hers (8), tout cela pour souligner que, même en ce domaine éloigné de notre propos initial, les études portant sur le simple MPA sont loin d’avoir épuisé le sujet. L’emphase de la réponse de Monsieur Girard sur les pathologies cardiovasculaires, qui représentent certes un point important des effets des stéroïdes, nous a paru peu compréhensible, car l’objet de notre éditorial ne concernait pas cet aspect, mais l’impact mammaire des progestatifs. ■ 6 R R É F É É R E P N C E O S B I B N L I O S G R A P E H I Q U E S 1. Plu-Bureau G., Thalabard J.C., Sitruk-Ware R., Asselain B., Mauvais-Jarvis P. Cyclical mastalgia as a marker of breast cancer susceptibility : results of a case-control study among French women. Br J Cancer 1992 ; 65 : 945-9. 2. Plu-Bureau G., Lê M.G., Sitruk-Ware R., Thalabard J.C., Mauvais-Jarvis P. Progestogen use and decreased risk of breast cancer in a cohort study of premenopausal women with benign breast disease. Br J Cancer 1994 ; 70 : 270-7. 3. Scarabin P.Y., Alhenc-Gelas M., Plu-Bureau G. et coll. Effects of oral and transdermal estrogen/progesterone regimens on blood coagulation and fibrinolysis in postmenopausal women. A randomized controlled trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997 ; 17 : 3071-8. 4. Sitruk-Ware R., Plu-Bureau G. Progestogen use and breast cancer. Proceeding of the XIIIth International congress on the menopause. Progress in the management of the menopause. B.G. Wren (eds), Parthenon Pub 1997 ; 20310 5. Sitruk-Ware R. Progestins and the menopause. Xth International congress on hormonal steroids. Québec, June 1998. 6. Williams C.L., Stancel G.M. Estrogens and progestins. In : Goodman & Gilman (eds), the pharmacological basis of therapeutics. 9th edition. McGrawHill Pub 1996 : 1411-40. 7. Writing group for the Pepi trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. JAMA 1995 ; 273 : 199-208. 8. Hulley S., Grady D., Bush T. et coll. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998 ; 280 : 605-13. La Lettre du Gynécologue - n° 237 - décembre 1998