M I S E A U P O I N T Le syndrome de bloc de branche droit avec surélévation du segment ST de V1 à V3 et mort subite ● J. Brugada*, P. Brugada**, R. Brugada*** La Lettre du Cardiologue a le plaisir de publier une revue sur le syndrome de Brugada, rédigée par les auteurs qui ont donné leur nom à ce syndrome. La traduction du texte a été assurée par le Docteur T. Lavergne, que nous remercions. Le Comité de rédaction Résumé ■ En 1992 a été décrit un nouveau syndrome qui inclut des épisodes syncopaux et/ou une mort subite chez des patients ayant un cœur apparemment sain et un aspect électrocardiographique de bloc de branche droit avec surélévation du segment ST dans les dérivations précordiales de V1 à V3. Dans le cadre de ce syndrome, trois mutations différentes qui affectent la structure et la fonction du gène SCN5A codant pour le canal sodique ont été identifiées. ■ L’incidence de la maladie est difficile à estimer et elle est à l’origine de 4 à 10 cas de mort subite pour 10 000 habitants par an dans certains pays du Sud-Est asiatique (Thaïlande, Laos). Dans ces pays, elle est la cause la plus fréquente de mortalité chez les adultes jeunes. Elle est ainsi à l’origine de près de 50 % des cas de mort subite chez les patients ayant un cœur apparemment normal. miques tels le flécaïnide, l’ajmaline ou la procaïnamine, qui accentuent la surélévation du segment ST et sont capables de démasquer les formes cachées ou intermittentes. Les données récentes suggèrent que l’élévation du segment ST du syndrome de Brugada est due à la disparition du dôme du potentiel d’action cellulaire de l’épicarde ventriculaire droit alors qu’il persiste sur le versant endocardique. Par ailleurs, l’hétérogénéité des caractéristiques électrophysiologiques au sein de l’épicarde du ventricule droit génère des extrasystoles ventriculaires par un mécanisme de réentrée de phase 2, extrasystoles qui déclenchent l’arythmie ventriculaire. ■ Les médicaments antiarythmiques comme l’amiodarone ou les bêtabloquants ne préviennent la mort subite ni chez les sujets symptomatiques ni chez ceux qui sont asymptomatiques. L’implantation d’un défibrillateur automatique est la seule thérapeutique qui ait actuellement fait la preuve de son efficacité. Mots-clés : Syndrome de Brugada - Mort subite - Canal sodique. ■ Le diagnostic est fait aisément sur l’aspect électrocardiographique ; néanmoins la présence de formes cachées ou intermittentes peut parfois le rendre difficile chez certains patients. L’aspect électrocardiographique peut être influencé par les modifications de l’équilibre vagosympathique ou l’administration intraveineuse d’antiaryth- * Arrhythmia Unit, Cardiovascular Institute, Hospital Clinic, University of Barcelona, Espagne. ** Cardiovascular Research and Teaching Institute Aalst, Cardiovascular Center, Aalst, Belgique. *** Department of Cardiology, Baylor College of Medicine, Houston,Texas, États-Unis. 20 L e diagnostic du syndrome de Brugada est facilement porté sur l’électrocardiogramme lorsque les patients présentent l’aspect typique (figure 1) et qu’il existe un antécédent d’arrêt cardiocirculatoire réanimé ou de syncope rapporté à des tachycardies ventriculaires polymorphes. Il est en effet difficile de méconnaître l’aspect ECG caractéristique, marqué par une élévation du segment ST dans les dérivations précordiales de V1 à V3 avec un aspect de bloc de branche droit. Ces modifications du ST sont différentes de celles observées dans La Lettre du Cardiologue - n° 334/335 - septembre 2000 M I S E A U P O I N T Figure 1. Aspect électrocardiographique du syndrome de Brugada. Les tracés de gauche représentent un ECG à l’état basal, après ajmaline et après isuprel chez un patient ayant ce syndrome. Il convient de noter l’augmentation de l’élévation du segment ST après administration d’ajmaline et sa normalisation sous isoprotérénol. Les tracés de droite représentent l’aspect ECG à l’état basal après ajmaline et sous isoprotérénol chez le frère du patient présenté dans la figure de gauche. Il convient de noter que l’aspect ECG après administration d’ajmaline est identique. l’ischémie septale aiguë, au cours d’une péricardite, ou en cas d’anévrisme ventriculaire, ou encore dans certaines variantes électrocardiographiques normales comme la repolarisation précoce. L’aspect ECG n’est néanmoins pas toujours aussi typique, et l’anomalie ne peut alors être reconnue que si elle est recherchée par le médecin. Chez certains patients ayant un ECG normal, le syndrome peut n’être diagnostiqué qu’a posteriori, lorsque l’aspect typique apparaît au cours du suivi électrocardiographique ou après l’administration d’ajmaline, de procaïnamide ou de flécaïnide. Les problèmes diagnostiques résultent parfois aussi des changements ECG induits par le système nerveux autonome ou par les médicaments antiarythmiques. Dans ce syndrome, Miyazaki et al. (1) ont été les premiers à montrer la variabilité de l’aspect électrocardiographique. Bien que nous ayons initialement décrit ce syndrome comme étant un aspect électrocardiographique permanent, nous avons rapidement reconnu qu’il pouvait varier dans le temps en fonction de l’équilibre vagosympathique ou de l’administration de médicaments antiarythmiques. La stimulation adrénergique diminue l’élévation du segment ST, alors que la stimulation vagale et l’administration de médicaments antiarythmiques de classes Ia, Ic et III la majorent. Quant à l’exercice, il diminue l’élévation de ce segment chez certains patients, alors qu’il l’augmente chez d’autres. ÉTIOLOGIE ET GÉNÉTIQUE Le syndrome de Brugada est habituellement diagnostiqué sur des cas sporadiques. Néanmoins, chez la majorité des individus préLa Lettre du Cardiologue - n° 334/335 - septembre 2000 sentant ce syndrome, l’interrogatoire précis retrouve une histoire familiale de mort subite ou d’arythmie ventriculaire maligne. Ceci a conduit à penser qu’il y avait un facteur génétique à l’origine de la maladie. CARACTÉRISATION GÉNÉTIQUE Récemment, nous avons rapporté des données génétiques chez six familles et plusieurs cas sporadiques de syndrome de Brugada (2). L’analyse du gène SCN5A codant pour le canal sodique a été réalisée en utilisant la technique de conformation du simple brin (SSCP) et du séquençage d’ADN. Dans trois familles, des mutations portant sur ce gène SCN5A ont été identifiées, comprenant : – Une mutation faux-sens (substitution d’une base C en base T hautement conservée) entraînant la substitution d’une thréonine par une méthionine sur le codon 1620 (T1620 M), situé sur la boucle extracellulaire entre les segments transmembranaires S3 et S4 du domaine IV (DIVS3-DIVS4). Cette zone est importante pour la relation entre les fonctions d’activation et d’inactivation rapide du canal. – Une insertion de deux nucléotides (AA) qui interrompt le site d’épissage de l’intron 7 du gène SCN5A. – Une délétion d’un seul nucléotide (A) sur le codon 1397, qui résulte en un décalage du cadre de lecture sur le codon, ce qui supprime DIIIS6, DIVS1-DIV86 et la partie C terminale du SCN5A. 21 M I S E A U P O I N T Tous les individus ayant ces mutations n’ont pas l’aspect électrocardiographique typique à l’état basal. Le diagnostic pour l’étude génétique reposait sur les modifications ECG après l’administration intraveineuse d’ajmaline. Ce test semble avoir une sensibilité de 100 %, puisque tous les patients chez qui est apparue une élévation du segment ST avaient la mutation lors de l’analyse génétique ultérieure. Par ailleurs, l’anomalie génétique n’a jamais été retrouvée chez des patients qui n’avaient pas présenté de modification de leur ECG. L’expression des gènes mutants dans l’œuf de xenope a révélé une réduction du nombre des canaux sodiques fonctionnels tant en cas de mutation sur le site d’épissage qu’en cas de délétion d’un seul nucléotide, ce qui pourrait favoriser le développement d’arythmies réentrantes. Dans le cas de la mutation faux-sens, les canaux sodiques récupèrent de l’inactivation plus rapidement que les canaux normaux. Dans ce cas, la coexistence de canaux sodiques normaux et mutants au sein du même myocarde participe à l’hétérogénéité des périodes réfractaires, qui a un effet arythmogène bien connu. L’inhibition du courant Ina du canal sodique entraîne une perte hétérogène du dôme du potentiel d’action au sein de l’épicarde ventriculaire droit qui conduit à une dispersion plus importante de la dépolarisation et des périodes réfractaires, constituant ainsi un substrat idéal pour le développement des arythmies réentrantes. Les réentrées de type 2, qui sont observées sur ce même substrat, sont supposées être à l’origine des extrasystoles ventriculaires inductives des tachycardies/fibrillations ventriculaires qui font partie du tableau clinique. SUBSTRAT ÉLECTROPHYSIOLOGIQUE Les patients ayant l’aspect électrocardiographique typique ont une propension nette à développer des tachycardies ventriculaires polymorphes rapides ou des fibrillations ventriculaires. Avant les épisodes, les patients ont un rythme sinusal régulier, sans changement de l’intervalle QT. Chez certains patients, il semble que la surélévation du segment ST se majore juste avant la survenue des TV polymorphes. Nous avons observé un déclenchement de l’arythmie ventriculaire après une séquence “cycle court-cycle long” chez seulement deux de nos patients. Lors de l’épreuve électrophysiologique endocavitaire, l’étude de la fonction sinusale est normale chez la majorité des patients. Néanmoins, certains sujets ont une dysfonction sinusale nette nécessitant un stimulateur cardiaque. À peu près 10 % des patients présentent une fibrillation atriale paroxystique, mais il n’existe pas d’étude précise sur la possibilité d’induire cette arythmie lors de la stimulation atriale programmée. Toutes les études soulignent la possibilité d’induire chez les patients symptomatiques des TV polymorphes lors de la stimulation ventriculaire programmée (1, 3, 4-6). Près de 80 % de ces patients sont inductibles avec un ou deux extrastimulus ventriculaire(s) délivré(s) sur rythme imposé, mais, chez quelques patients, trois extrastimulus sont nécessaires. L’arythmie induite est soutenue dans pratiquement tous les cas aboutissant à un collapsus hémodynamique et requérant une cardioversion par choc électrique externe. Toutes les études sont concordantes pour rapporter des anomalies de la 22 conduction chez ces patients : l’intervalle HV est prolongé dans près de 50 % des cas, mais habituellement de façon modérée ne dépassant que rarement 70 ms. Cette valeur est néanmoins nettement pathologique si l’on considère l’âge de ces patients : en moyenne 40 ans. Cette prolongation de l’espace HV explique le discret allongement du délai PR en rythme sinusal. MÉCANISMES CELLULAIRES ET IONIQUES Élévation du segment ST Les mécanismes responsables de l’élévation du segment ST et du déclenchement des TV/FV dans le syndrome de Brugada commencent à être mieux connus. Des données suggèrent que l’élévation descendante du segment ST, observée dans les dérivations précordiales droites chez ces patients, résulte de la dépression ou de la perte du dôme du potentiel d’action au sein de l’épicarde du ventricule droit (7-10). Il est maintenant bien établi que le courant transitoire sortant (Ito) qui intervient dans la phase 1 du potentiel d’action est beaucoup plus développé dans l’épicarde que dans l’endocarde (9-10), le développement progressif de l’encoche du potentiel d’action étant corrélé à la survenue d’Ito. Des modifications âge-dépendantes de l’expression du pic et du dôme du potentiel d’action ont déjà été décrites sur l’oreillette humaine, le tissu de Purkinje canin et le myocarde ventriculaire de rat. Des études récentes ont aussi montré que cette encoche liée au courant Ito était plus importante dans l’épicarde du ventricule droit que dans celui du ventricule gauche chez le chien. Le fait que cette encoche du potentiel d’action soit plus marquée au niveau de l’épicarde que dans l’endocarde du ventricule droit crée un gradient électrique transmural pendant l’activation ventriculaire qui est responsable de l’onde J ou de l’élévation du point J sur l’électrocardiogramme. La présence d’une encoche importante liée au courant Ito au niveau de l’épicarde du ventricule droit chez le chien est à l’origine d’un phénomène de repolarisation sur le mode du tout ou rien. Dans les conditions habituelles, le courant entrant qui s’active (essentiellement le courant calcique Ica) est plus ample que le courant sortant (essentiellement Ito) présent à la fin de la phase 1 du potentiel d’action, produisant alors une dépolarisation secondaire qui donne naissance au dôme du potentiel d’action épicardique. Dans les conditions physiopathologiques, l’équilibre entre les courants entrant et sortant à la fin de la phase 1 dans l’épicarde peut être altéré, entraînant alors une importante modification de la morphologie du potentiel d’action et dans les mouvements du calcium cellulaire. La résultante des courants actifs à la fin de la phase 1 peut ainsi facilement se faire au profit du courant sortant, ce qui entraîne une diminution du dôme du potentiel d’action. Dans les conditions d’ischémie et lors de la réponse à différentes drogues, notamment les bloqueurs des canaux sodiques ou calciques, l’épicarde ventriculaire de chien montre une repolarisation de type tout ou rien qui résulte d’une rééquilibration des courants présents à la fin de la phase 1 du potentiel d’action. .../... La Lettre du Cardiologue - n° 334/335 - septembre 2000 M I S E A U P O I N T .../... L’absence de développement du dôme survient quand les courants sortants (essentiellement Ito) deviennent supérieurs aux courants entrants (essentiellement Ica), ce qui a pour effet de raccourcir de 40 à 70 % la durée du potentiel d’action. Le dôme du potentiel d’action peut être restauré par l’inhibition d’Ito avec de la 4AP, étayant l’hypothèse que c’est un courant Ito important qui entraîne sa disparition. Il faut aussi souligner qu’en addition au blocage du courant Ito, les agents capables de réduire les autres courants sortants, comme l’IK ATP, ou d’augmenter les courants entrants (Ica) permettent de restaurer le dôme du potentiel d’action. Le phénomène de repolarisation de type tout ou rien du potentiel d’action épicardique du ventricule droit est donc bien causé par une modification de l’équilibre entre les courants actifs à la fin de la phase 1 du potentiel d’action, et ce en faveur des courants sortants. Ainsi, les neurotransmetteurs du système nerveux autonome comme l’acétylcholine favorisent la perte du dôme en supprimant Ica et/ou en augmentant le courant potassique, alors que les agonistes bêta-adrénergiques comme l’isoprotérénol et la dobutamine restaurent ce dôme par augmentation d’Ica. Les bloqueurs du canal sodique facilitent aussi la perte du dôme du potentiel d’action dans l’épicarde ventriculaire droit chez le chien. Chez les patients ayant un syndrome de Brugada, l’accentuation de l’élévation du segment ST dans des manœuvres vagales ou l’administration d’un antiarythmique de classe Ia ou Ic (bloqueurs sodiques) ainsi que la réduction de l’élévation du segment ST après administration d’un agent bêtabloquant sont compatibles avec ces données expérimentales obtenues sur tissu isolé. D’autres arguments confortant l’hypothèse que le syndrome de Brugada est une maladie électrique primitive du myocarde ont été apportés par l’équipe de Chen et al. (2) qui a montré que ce syndrome est lié à une mutation sur un gène codant pour le canal sodique (sous-unité α du canal sodique-SCN5A) localisé sur le chromosome 3. Cette donnée est compatible avec la démonstration que l’inhibition du canal sodique est l’un des moyens les plus faciles pour induire une élévation du segment ST et une réentrée de phase 2 dans les préparations tissulaires isolées. Ainsi les bloqueurs du canal sodique facilitent la perte du dôme du potentiel d’action ventriculaire droit chez le chien. Cet effet résulte du développement vers des valeurs plus négatives du potentiel à partir duquel commence la phase 1. Celle-ci survient donc pour des potentiels plus négatifs où le courant Ito peut surpasser le courant Ica. PRONOSTIC ET TRAITEMENT En l’absence de tout traitement, le pronostic du syndrome de Brugada est mauvais : un tiers des patients qui présentent des épisodes syncopaux ou qui ont été réanimés d’un arrêt cardiocirculatoire présentent un nouvel épisode de TV polymorphe lors des deux années ultérieures (6). Malheureusement, le pronostic des patients asymptomatiques mais qui ont l’aspect électrocardiographique typique est également mauvais. Malgré l’absence de tout symptôme initial, un tiers de ces sujets présentent leur premier accès de TV polymorphe ou de fibrillation ventriculaire au 24 cours des deux ans suivant le diagnostic. Le pronostic des patients européens porteurs du syndrome de Brugada est globalement identique à celui des patients thaïlandais qui en ont l’aspect électrocardiographique (5). La proportion cumulée de fibrillations ventriculaires ou d’arrêts cardiaques atteint environ 65 % par an, et 40 % ont un risque de mort subite s’ils ne sont pas traités. Ces données sont extrêmement importantes pour définir la stratégie thérapeutique chez ces patients. Les médicaments antiarythmiques (amiodarone ou bêtabloquant) ne protégeant pas contre le risque de mort subite, le seul traitement disponible est le défibrillateur automatique implantable. Cet appareil reconnaît et traite efficacement les arythmies ventriculaires. Dans le groupe des patients ayant un syndrome de Brugada implantés avec un défibrillateur automatique, la mortalité totale est de 0 % sur un suivi aussi long que dix ans. Ces résultats ne sont pas surprenants. Ces patients sont jeunes et n’ont habituellement pas d’autre maladie. Puisque le cœur est structurellement normal et qu’il n’y a pas d’anomalie coronarienne, ces patients ne décèdent pas d’insuffisance cardiaque ni de complication ischémique. Ils sont ainsi des candidats idéaux pour le défibrillateur automatique implantable, et tous les patients symptomatiques doivent recevoir ce type d’appareil. Par ailleurs, un problème important est celui de la stratégie thérapeutique chez les patients asymptomatiques. Parmi les six patients asymptomatiques décédés subitement dans notre étude initiale (6), quatre appartenaient à une famille atteinte, alors que deux étaient des cas sporadiques. Les données de l’exploration électrophysiologique ne nous permettent pas de prédire le pronostic, bien que ceci puisse être causé par une erreur de type II (absence d’un nombre suffisant de sujets pour prouver une différence statistiquement significative). À l’heure actuelle, nous croyons pouvoir différencier quatre groupes de patients : ① Les sujets symptomatiques qui ont la maladie et qui nécessitent un défibrillateur automatique implantable. Les patients avec une normalisation transitoire de l’ECG pendant le suivi ont le même pronostic que ceux chez qui l’anomalie ECG est permanente (données non publiées). ② Les patients asymptomatiques avec une histoire familiale de mort subite, une prolongation du délai HV et une induction de TV polymorphe ou de fibrillation ventriculaire nécessitent aussi l’implantation d’un défibrillateur automatique. ③ Les patients asymptomatiques sans antécédents familiaux de mort subite mais qui ont une arythmie ventriculaire polymorphe soutenue inductible lors de l’exploration justifient également l’implantation d’un défibrillateur automatique. ④ Les patients asymptomatiques sans antécédents familiaux de mort subite mais chez qui on ne peut induire d’arythmie ventriculaire lors de l’exploration ne doivent pas être traités, mais justifient un suivi afin de dépister la survenue de symptômes évocateurs d’une arythmie (notamment une syncope). Il convient néanmoins de prendre conscience que La Lettre du Cardiologue - n° 334/335 - septembre 2000 M ces recommandations peuvent évoluer en fonction de l’évaluation des données. I S E A U P O I N T 3. Brugada P, Brugada J. A distinct clinical and electrocardiographic syndrome : right bundle branch block, persistent ST segment elevation with normal QT interval and sudden cardiac death. PACE 1991 ; 14 : 746. 4. Brugada P, Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment ele- CONCLUSION vation and sudden cardiac death : a distinct clinical and electrocardiographic syndrome. J Am Coll Cardiol 1992 ; 20 : 391-6. Le syndrome associant un bloc de branche droit avec élévation du segment ST de V1 à V3 et une mort subite est une nouvelle entité. Cette maladie est déterminée génétiquement, et elle est différente du syndrome du QT long et de la dysplasie ventriculaire droite arythmogène. L’incidence de la mort subite est très élevée et, à l’heure actuelle, celle-ci ne peut être prévenue que par l’implantation d’un défibrillateur automatique. L’électrocardiogramme est un marqueur de mort subite tant chez les patients symptomatiques que chez ceux qui sont asymptomatiques. 5. Nademanee K, Veerakul G, Nimmannit S et al. Arrhythmogenic marker for the sudden unexplained death syndrome in Thai men. Circulation 1997 ; 96 : 2595-600. 6. Brugada J, Brugada R, Brugada P. Right bundle branch block and ST segment elevation in leads V1-V3 : a marker for sudden death in patients with no demonstrable structural heart disease. Circulation 1998 ; 97 : 457-60. 7. Antzelevitch C, Sicouri S, Lukas A et al. Clinical implications of electrical heterogeneity in the heart : the electrophysiology and pharmacology of epicardial, M and endocardial cells. In : Podrid PJ, Kowey PR (eds). Cardiac arrhythmia : mechanism and management. Baltimore : William and Wilkins, 1995 : 88107. Traduction T. Lavergne, hôpital Broussais, Paris 8. Krishnan SC, Antzelevitch C. Flecainide-induced arrhythmia in canine ventricular epicardium : phase 2 reentry ? Circulation 1993 ; 87 : 562-72. R 9. Antzelevitch C. The Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 1998 ; É F É R E N C E S 9 : 513-6. B I B L I O G R A P H I Q U E S 10. Gussak I, Antzelevitch C, Bjerregaard P, Towbin JA, Chaitman BR. The Brugada syndrome. Clinical, electrophysiologic and genetic aspects. J Am Coll Cardiol 1999 ; 33 : 5-15. 1. Miyazaki T, Mitamura H, Miyoshi S et al. Autonomic and antiarrhythmic modulation of ST segment elevation in patients with Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 1996 ; 27 : 1061-70. 2. Chen Q, Kirsch GE, Zhang D, Brugada R, Brugada J, Brugada P et al. Genetic basis and molecular mechanisms for idiopathic ventricular fibrillation. Nature 1998 ; 329 : 293-6. ✁ A B O N N E Z - V O U S ! 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