DOSSIER THÉMATIQUE XXIIe Journée scientifique FFCD-PRODIGE Les essais thérapeutiques PRODIGE en cours PRODIGE ongoing trials S. Manfredi*, T. Aparicio** L’ année 2010 a été une année riche avec la clôture et la publication de plusieurs essais phares : ➤➤ Deux publications pour l’étude FFCD 03-01 : étude de stratégie de phase III randomisée qui compare la gemcitabine en première ligne suivie de LV5-FU2-cisplatine en deuxième ligne à la séquence inverse. Les résultats n’ont montré aucun avantage à l’une ou l’autre des séquences en termes de survie et de survie sans progression, malgré un léger bénéfice de la gemcitabine en première ligne en termes de qualité de vie, de tolérance et de taux de réalisation d’une deuxième ligne (1, 2) ; ➤➤ Présentation, à l’ASCO 2010 et à l’ESMO 2010, des résultats de l’étude PRODIGE 4 (ACCORD 11), comparant le FOLFIRINOX à la gemcitabine en première ligne pour les cancers du pancréas métastatiques OMS 0-1, qui détrône la gemcitabine en première ligne avec un doublement de la survie globale. En 2011, quatre nouveaux essais vont être ouverts, couvrant un grand nombre de situations cliniques en cancérologie digestive. Cancers de l’œsophage * Secrétaire du conseil scientifique de la FFCD ; service des maladies de l’appareil digestif, hôpital Pontchaillou, Rennes. ** Président du conseil scientifique de la FFCD ; service de gastroentérologie, hôpital Avicenne, Bobigny. L’essai PRODIGE 3 (FFCD 0505), de phase I-II, associe la radio-chimiothérapie au cétuximab dans le traitement des cancers de l’œsophage opérables. La phase I, terminée, avait pour but de définir les doses adaptées de 5-FU, cisplatine et cétuximab associés à la radiothérapie. La phase II a débuté en janvier 2010, et 30 patients ont été inclus, sur les 45 attendus. L’essai de phase III randomisé PRODIGE 5 (ACCORD 17) compare la chimiothérapie par 5-FU-cisplatine au FOLFOX en association avec la 66 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XIV - n° 2 - mars-avril 2011 radiothérapie dans les cancers de l’œsophage localement avancés. La fin des inclusions est prévue pour juillet 2011 ; seuls 33 patients demeurent à inclure, sur les 266 prévus. Cancers de l’estomac L’essai PRODIGE 17 (ACCORD 20), de phase II, randomisé à trois bras, teste une chimiothérapie par FOLFOX-4 versus FOLFOX-4 + panitumumab versus FOLFOX-4 + AMG102, pour le traitement des adénocarcinomes de l’œsophage, du cardia et de l’estomac localement avancés ou métastatiques. Cet essai testant l’efficacité d’une molécule innovante, l’AMG102 (anticorps monoclonal anti-HGF), a débuté début 2011 ; la mise en place des centres est en cours. Cancers du pancréas L’essai intergroupe de phase III PRODIGE 8-LAP 07 évalue l’utilité de commencer la radiothérapie après quatre mois de chimiothérapie première par gemcitabine, avec ou sans erlotinib, pour le traitement des cancers du pancréas localement avancés, non évolutifs à l’issue de cette première séquence thérapeutique. Cancers des voies biliaires L’essai de phase II randomisé FFCD 9902 teste une association de radio-chimiothérapie (5-FU-cisplatine) versus une chimiothérapie seule (GEMOX) dans le traitement des cancers non résécables, non métastatiques. Résumé Mots-clés Le partenariat PRODIGE coordonne, par l’intermédiaire de la Fédération francophone de la cancérologie digestive (FFCD) ou de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC), 16 essais cliniques en cours dans les cancers digestifs, ou y participe, en cas d’essai intergroupe. Quatre essais supplémentaires sont finalisés et vont débuter en 2011. L’essai de phase III randomisé PRODIGE 12 (ACCORD 18) compare l’effet d’une chimiothérapie adjuvante de six mois par GEMOX à celui d’une surveillance sur la survie sans récidive et la qualité de vie des patients opérés à des fins curatives de cancers des voies biliaires intra- et extrahépatiques et de cancers de la vésicule. Carcinomes hépatocellulaires L’essai de phase II randomisé PRODIGE 10 (GONEXT) évalue sorafénib versus sorafénib + GEMOX dans les carcinomes hépatocellulaires avancés. PRODIGE 11 (FFCD 0803), essai de phase III randomisé, compare le sorafénib à sorafénib + pravastatine dans le traitement des carcinomes hépatocellulaires avancés sur cirrhose de score Child A. L’essai de phase II randomisé PRODIGE 16 (FFCD 0905) compare une chimio-embolisation à une chimio-embolisation + sunitinib dans le traitement des carcinomes hépatocellulaires localisés non opérables. Il est actuellement en phase pilote, sur dix premiers patients (étude de faisabilité et de tolérance). L’essai PRODIGE 21 (FFCD 1004), essai de phase II randomisé à quatre bras, ouvert en 2011, compare sorafénib, pravastatine, sorafénib + pravastatine, et soins de support dans les carcinomes hépatocellulaires sur cirrhose de score Child B. Adénocarcinomes de l’intestin grêle NADEGE est une cohorte nationale intergroupe, promue par le GERCOR, dans le but d’enregistrer tous les cas d’adénocarcinome de l’intestin grêle quel que soit le stade (www.arcadresearch.com). Cancers du côlon adjuvant IDEA est un essai de phase III intergroupe qui évalue une chimiothérapie par FOLFOX (ou XELOX) trois mois versus six mois après résection d’un cancer du côlon de stade III. Cette étude de désescalade thérapeutique donnera lieu à une méta-analyse sur plusieurs études similaires réalisées dans d’autres pays, qui devra inclure plus de 10 000 patients. L’essai de phase III PRODIGE 13 (FFCD 0902) compare quatre modalités de surveillance : standard (échographie et radiographie du thorax), standard avec dosage de l’ACE, renforcée (alternant échographie et tomodensitométrie), renforcée avec dosage de l’ACE. Une étude de transfert sur sang et tissus est associée à cet essai. Les études IDEA et PRODIGE 13 sont compatibles, un patient peut participer aux deux. PRODIGE 22 (FFCD 1003) ECKINOXE est un essai de phase II randomisé qui compare une chimiothérapie périopératoire par FOLFOX ± cétuximab en fonction du statut Kras à une chirurgie d’emblée pour les cancers du côlon localement évolués, résécables, non métastatiques. L’ouverture est prévue mi-2011. Essai thérapeutique Cancer de l’œsophage Cancer de l’estomac Cancer du pancréas Cancer du côlon Carcinome hépatocellulaire Abstract PRODIGE partnership coordinates through FFCD or FNCLCC, or participates in case of intergroup trials, in 16 clinical trials ongoing in digestive cancer. Four additional clinical trials are going to start during 2011. Keywords Clinical trial Esophagus cancer Gastric cancer Pancreatic cancer Colon cancer Hepatocellular carcinoma Cancer du côlon métastatique L’essai de phase III FFCD 2001-02 compare une chimiothérapie par 5-FU-irinotécan à une monothérapie par 5-FU en première ligne métastatique chez des patients âgés de 75 ans et plus. Une évaluation des paramètres gériatriques est réalisée dans cet essai. L’essai s’est terminé en 2010 après l’inclusion, prévue, de 282 patients. L’essai de phase III PRODIGE 7 (ACCORD 15) compare une chirurgie maximale d’une carcinose péritonéale et une chirurgie + chimiohyperthermie intrapéritonéale (CHIP). Cet essai ne peut être effectué que dans les centres habitués à réaliser les CHIP, auxquels les patients atteints d’une carcinose péritonéale peuvent être référés. PRODIGE 9 (FFCD 0802) est un essai de phase II randomisé qui évalue l’intérêt de maintenir ou non un traitement antiangiogénique (bévacizumab) pendant les pauses de chimiothérapie, après contrôle de la maladie par une chimiothérapie de première ligne comprenant du bévacizumab. Cet essai se poursuivra en phase III. TML est un essai de phase III qui évalue en deuxième ligne le maintien ou non du bévacizumab après progression sous une première ligne contenant du La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XIV - n° 2 - mars-avril 2011 | 67 DOSSIER THÉMATIQUE XXIIe Journée scientifique FFCD-PRODIGE Les essais thérapeutiques PRODIGE en cours bévacizumab. À cet essai européen promu par le laboratoire Roche s’associent la FFCD, la FNCLCC et le GERCOR en France. L’essai de phase II randomisé PRODIGE 20 compare une chimiothérapie comportant du bévacizumab à une chimiothérapie sans bévacizumab en première ligne métastatique chez des patients âgés de 75 ans et plus. Son ouverture est prévue mi-2011. L’essai PRODIGE 14 (ACCORD 21), essai de phase II randomisé multicentrique, évalue le meilleur régime de chimiothérapie associé à une thérapie ciblée et déterminée selon le statut KRAS dans les métastases hépatiques initialement non résécables des cancers colorectaux métastatiques. L’ouverture des centres est en cours. L’essai de phase II, randomisé et multicentrique, PRODIGE 18 (ACCORD 22) évalue l’efficacité d’une chimiothérapie standard à base de fluoropyrimidine associée au cétuximab ou au bévacizumab, chez des patients Kras sauvage, atteints d’un cancer colorectal métastatique, en progression après une première ligne de traitement par bévacizumab. L’ouverture des centres est en cours. Cancer du rectum L’essai de phase III européen PETACC 6 compare un traitement néo-adjuvant par capécitabine + radiothérapie à l’association capécitabine + oxaliplatine (CAPOX) + radiothérapie suivie d’une chimiothérapie adjuvante par capécitabine ou CAPOX dans le traitement des cancers du rectum résécables. L’ouverture a lieu en 2011. ■ ESSAIS EN COURS Localisation Schéma du protocole Nb sujets prévus (inclus) Cancers de l’œsophage • PRODIGE 3 (FFCD 0505) : phase I-II, cancers de l’œsophage avec indication d’exérèse à visée curative 5-FU-cisplatine + radiothérapie (RT) + cétuximab • PRODIGE 5 (ACCORD 17) : phase II-III, cancers de l’œsophage inopérables RT (50 Gy) + FOLFOX versus RT (50 Gy) + 5-FU-cisplatine Cancers gastriques • PRODIGE 17 (ACCORD 20) : essai randomisé de phase II, adénocarcinome de l’œsophage, du cardia et de l’estomac localement avancé ou métastatique FOLFOX-4 versus FOLFOX-4 + panitumumab versus FOLFOX-4 + AMG102 Cancers du pancréas • PRODIGE 8-LAP 07 : phase III, pancréas localement évolué (non résécable, non métastatique) R1 = gemcitabine versus gemcitabine + erlotinib, puis, pour les tumeurs contrôlées : R2 = RTCT (radiochimiothérapie) versus RTCT suivie d’erlotinib versus gemcitabine + erlotinib versus gemcitabine seule Cancers colorectaux adjuvants • IDEA : phase III, cancers du côlon de stade III réséqués FOLFOX-4 simplifié 3 mois versus 6 mois • PRODIGE 13 (FFCD 0902) : phase III, surveillance postopératoire Surveillance standard versus surveillance renforcée ± ACE 1 925 (344) • PRODIGE 22 (FFCD1003) : phase II randomisée, cancers coliques résécables localement avancés CT (chimiothérapie) néo-adjuvante par FOLFOX-4 avec ou sans cétuximab versus chirurgie d’emblée 186 (0)* Cancers colorectaux métastatiques 45 (30) (Coordonnateur : Pr J.F. Seitz, coresponsable : Pr A. Adenis) (Coordonnateur : Pr T. Conroy, coresponsable : Pr L. Bedenne) (Coordonnateur : Dr D. Malka, coresponsable : Pr J. Taïeb) (Coordonnateur : Pr P. Hammel, coresponsables : Dr S. Lagarde, Dr D. Malka) (Coordonnateur : Pr T. André, coresponsable : Pr J. Taïeb) (Coordonnateur : Pr C. Lepage, coresponsable : Pr A. Adenis) (Coordonnateur : Dr M. Karoui) • FFCD 2001-02 : phase III, 1re ligne chez les sujets âgés de 75 ans et plus 266 (233) 180 (0)* 902 dont 260 en France (286) 2 000 (146) LV5-FU2 classique ou simplifié associé ou non à l’irinotécan 282 (282) • PRODIGE 7 (ACCORD 15) : phase III, CHIP (chimiohyperthermie intrapéritonéale) après résection d’une carcinose péritonéale Chirurgie maximale de la carcinose + CHIP versus chirurgie maximale de la carcinose seule 266 (97) • PRODIGE 9 (FFCD 0802) : essai randomisé de phase II, 1re ligne de CT Bévacizumab pendant les périodes de pause de CT versus pas de traitement 188 (55) (Coordonnateur : Pr E. Mitry, coresponsable : Pr T. Aparicio) (Coordonnateur : Dr F. Quenet, coresponsables : Dr D. Elias et Dr O. Glehen) (Coordonnateur : Pr T. Aparicio, coresponsable : Dr J. Bennouna) 68 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XIV - n° 2 - mars-avril 2011 DOSSIER THÉMATIQUE • TML : phase III, 2e ligne de CT Maintien ou non du bévacizumab en 2e ligne de CT après échappement à une 1re ligne comportant du bévacizumab • PRODIGE 20 : phase II-III randomisée de traitement de 1re ligne chez les sujets âgés de 75 ans ou plus CT avec ou sans bévacizumab 172 (0)* • PRODIGE 14 (ACCORD 21) : phase II, randomisée multicentrique, évaluant le meilleur régime de CT associée à une thérapie ciblée déterminée selon le statut KRAS dans les métastases hépatiques initialement non résécables des cancers colorectaux métastatiques Bichimiothérapie + thérapie ciblée versus trichimiothérapie + thérapie ciblée 256 (0)* • PRODIGE 18 (ACCORD 22) : phase II, randomisée multicentrique, évaluant l’efficacité d’une CT standard à base de fluoropyrimidine associée au cétuximab ou au bévacizumab, chez des patients KRAS sauvage, atteints d’un cancer colorectal métastatique, en progression après une 1re ligne de traitement par bévacizumab Bichimiothérapie + bévacizumab versus bichimiothérapie + cétuximab en 2e ligne 132 (0)* • PETACC-6 : phase III, cancers résécables (Coordonnateur : Pr P. Rougier, coresponsable : Pr C. Penna) Capécitabine + RT versus capécitabine + oxaliplatine + RT puis CT adjuvante par capécitabine ou XELOX 1 090 (0)* Cancers des voies biliaires • FFCD 9902 : phase II, cancers des voies biliaires non résécables, non métastatiques 5-FU-cisplatine + RT versus GEMOX 70 (34) • PRODIGE 12 (ACCORD 18) : voies biliaires adjuvant GEMOX versus surveillance 190 (39) Carcinomes hépatocellulaires • PRODIGE 10 : “phase II randomisée”, CHC non résécable Sorafénib versus sorafénib + GEMOX 90 (60) • PRODIGE 11 (FFCD 0803) : phase III, CHC non résécable CHILD A Sorafénib versus sorafénib + pravastatine 474 (66) • PRODIGE 16 (FFCD 0905) : “phase II randomisée”, CHC localisés non opérables Chimioembolisation versus chimioembolisation + sunitinib • PRODIGE 21 (FFCD 1004) : phase II randomisée, CHC CHILD B Sorafénib versus pravastatine versus sorafénib + pravastatine versus soins de support 200 (0)* Enregistrement de tous les cas d’adénocarcinome de l’intestin grêle quel que soit le stade 300 (153) (Coordonnateur : Pr T. André, coresponsable : Dr J. Bennouna) 820 dont 250 en France (101) (Coordonnateur : Pr T. Aparicio, coresponsable : Dr E. François) (Coordonnateur : Pr M. Ychou) (Coordonnateur : Dr J. Bennouna) Cancers du rectum (Coordonnateur : Pr B. Chauffert, coresponsable : Dr J.M. Phelip) (Coordonnateur : Dr E. Boucher, coresponsable : Pr J.M. Phelip) (Coordonnateur : Dr E. Assenat, coresponsable : Dr V. Boige) (Coordonnateur : Dr J.L. Jouve, coresponsable : Dr J. Denis) 70 (7) (Coordonnateur : Pr M. Hebbar, coresponsables : Drs T. De Baere et J.D. Grange) (Coordonnateur : Pr J.F. Blanc, coresponsable : E. Boucher) Adénocarcinomes de l’intestin grêle • NADEGE : cohorte nationale intergroupe (Coordonnateur : Pr T. Aparicio, coresponsable : Dr P. Afchain) * Essai débutant en 2011 Références bibliographiques 1. Dahan L, Bonnetain F, Ychou M et al. ; Fédération francophone de cancérologie digestive. Combination 5-fluorouracil, folinic acid and cisplatin (LV5FU2-CDDP) followed by gemcitabine or the reverse sequence in metastatic pancreatic cancer: final results of a randomised strategic phase III trial (FFCD 0301). Gut 2010;59(11):1527-34. 2. Bonnetain F, Dahan L, Maillard E. Time until definitive quality of life score deterioration as a means of longitudinal analysis for treatment trials in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma. Eur J Cancer 2010;46(15):2753-62. Les articles publiés dans La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue le sont sous la seule responsabilité de leurs auteurs. Tous droits de traduction, d’adaptation et de reproduction par tous procédés réservés pour tous pays. © février 1998 - EDIMARK SAS - Dépôt légal : à parution. Imprimé en France - ÉDIPS - 21800 Quetigny Sont routés avec ce numéro : - un flyer 4 volets (Les MICI à l’AGA) - un supplément (Les Nouvelles des MICI), 16 p. 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