DOSSIER THÉMATIQUE XXIIIe Journée scientifique FFCD-PRODIGE Les essais thérapeutiques PRODIGE en cours PRODIGE ongoing trials S. Manfredi1, T. Aparicio2, A. Adenis3, J. Bennouna4 E 1 Secrétaire du conseil scientifique de la FFCD ; service des maladies de l’appareil digestif, CHU de Pontchaillou, Rennes. 2 Président du conseil scientifique de la FFCD ; service de gastroentérologie, hôpital Avicenne, Bobigny. n 2011, 2 essais ont été menés à terme, 1 essai a été clos prématurément pour défaut d’inclusion et 2 nouvelles cohortes ont été mises en place. En 2012, 2 nouveaux essais vont être ouverts pour permettre la couverture d’un grand nombre de situations cliniques en cancérologie digestive. Actuellement, 17 essais PRODIGE sont ouverts aux inclusions. FOLFOX4 + AMG 102 pour le traitement des adénocarcinomes de l’œsophage, du cardia et de l’estomac localement avancés ou métastatiques. Cet essai, qui a inclus 39 patients et teste l’efficacité d’une molécule innovante, l’AMG 102 (anticorps monoclonal anti-HGF [Hepatocyte Growth Factor]), est en cours. Cancer de l’œsophage L’essai intergroupe de phase III PRODIGE 8-LAP 07 évalue l’utilité de la radiothérapie commencée après 4 mois de chimiothérapie première par gemcitabine avec ou sans erlotinib, dans le traitement des cancers localement avancés. Il est en cours et a inclus 442 patients à ce jour. Une étude de pharmacogénétique, FFCD 1004PRODIGE-GERCOR, qui examine l’effet du statut CDA (cytidine désaminase) sur les toxicités liées à la gemcitabine en adjuvant, est en cours et a inclus 28 patients. L’essai de phase I-II PRODIGE 3 (FFCD 0505), associant la radiochimiothérapie au cétuximab dans le traitement des cancers opérables, a été mené à terme en 2011. Il a inclus 33 patients. L’analyse est en cours. L’essai de phase III PRODIGE 5 (ACCORD 17) compare la chimiothérapie par 5FU + cisplatine au FOLFOX associé à la radiothérapie dans les cancers localement avancés. La fin des inclusions est prévue en 2012. L’essai de phase III SAKK 75/08 compare, dans les cas de cancer opérable, la séquence chimiothérapie (docétaxel-cisplatine) + cétuximab/radiochimiothérapie + cétuximab/chirurgie/cétuximab en adjuvant à la séquence chimiothérapie (docétaxel-cisplatine)/radio-chimiothérapie/chirurgie. Les inclusions ont commencé en 2012. 3 Président du conseil scientifique UNICANCER digestif ; centre OscarLambret, Lille. Cancers de l’estomac 4 Secrétaire du conseil scientifique UNICANCER digestif ; centre RenéGauducheau, Nantes. L’étude de phase II randomisée PRODIGE 17 (ACCORD 20) évalue une chimiothérapie par FOLFOX4 versus FOLFOX4 + panitumumab versus Cancers du pancréas Cancers des voies biliaires L’essai de phase II randomisé FFCD 9902 évalue une association radiochimiothérapie (5FU-cisplatine) versus chimiothérapie seule (GEMOX) dans le traitement des cancers non résécables, non métastatiques. Cet essai a été clos avant son terme pour cause de défaut d’inclusions, avec 35 patients inclus. L’analyse des données est en cours. L’essai de phase III PRODIGE 12 (ACCORD 18) compare l’effet d’une chimiothérapie adjuvante par GEMOX de 6 mois à celui d’une surveillance sur la survie sans récidive et la qualité de vie chez 212 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 4 - avril 2012 LK4-2012.indb 212 04/05/12 15:36 Résumé Mots-clés Le partenariat PRODIGE coordonne, par l’intermédiaire de la Fédération française de cancérologie digestive (FFCD) ou d’UNICANCER, ou participe en cas d’essai intergroupe à 17 essais cliniques en cours dans les cancers digestifs. des patients opérés de cancers des voies biliaires intra- et extra-hépatiques et de cancers de la vésicule, après résection chirurgicale complète. Cet essai, en cours, a inclus 90 patients. Carcinome hépatocellulaire L’essai de phase II randomisé PRODIGE 10 compare le sorafénib au sorafénib + GEMOX dans les carcinomes hépatocellulaires (CHC) avancés. En cours, il a inclus 60 patients. L’essai de phase III PRODIGE 11 (FFCD 0803) compare sorafénib et sorafénib + pravastatine pour le traitement des CHC avancés en cas de cirrhose Child A. Cet essai, en cours, a inclus 150 patients. L’essai de phase II randomisé PRODIGE 16 (FFCD 0905) compare chimioembolisation et chimioembolisation + sunitinib pour le traitement de CHC localisés non opérables. La phase pilote est close après inclusion de 9 patients, la phase II est en cours et a déjà inclus 17 patients. L’essai de phase II randomisé à 4 bras PRODIGE 21 compare sorafénib, pravastatine, sorafénib + pravastatine, et soins de support. En cours, cet essai a inclus 5 patients. Adénocarcinomes de l’intestin grêle NADEGE est une cohorte nationale intergroupe, promue par le GERCOR, qui a pour objectif d’enregistrer tous les cas d’adénocarcinome de l’intestin grêle quel qu’en soit le stade (www.cohorte-nadege.com). Deux cent soixante-six patients ont été enregistrés. Cancer du côlon adjuvant L’essai de phase III PRODIGE 13 (FFCD 0902) compare 4 modalités de surveillance : ACE versus pas d’ACE, scanner versus échographie radio du thorax. Une étude de transfert sur sang et tissus est adossée à cet essai, qui est en cours et a inclus 716 patients. L’essai de phase III intergroupe IDEA compare une chimiothérapie par FOLFOX, 3 mois versus 6 mois, après la résection d’un cancer du côlon de stade III. Cette étude de désescalade thérapeutique donnera lieu à une méta-analyse de plusieurs études similaires réalisées dans d’autres pays et devant inclure plus de 10 000 patients. Cet essai, en cours, a inclus 940 patients. L’essai randomisé de phase II PRODIGE 22 compare une chimiothérapie néo-adjuvante par FOLFOX4 ± cétuximab à une chirurgie d’emblée pour les cancers coliques résécables localement avancés. Le début des inclusions est prévu pour cette année. Cancer du côlon métastatique Essai thérapeutique Cancer de l’œsophage Cancer de l’estomac Cancer du pancréas Cancer du côlon Carcinome hépatocellulaire Summary PRODIGE partnership coordinates through FFCD or FNCLCC, or participates in the case of intergroup trials, in 17 ongoing clinical trials in digestive cancer. Keywords Clinical trial Oesophagus cancer Gastric cancer Pancreatic cancer Colon cancer Hepatocellular carcinoma L’essai randomisé de phase II PRODIGE 9 (FFCD 0802) évalue l’intérêt du maintien d’un traitement antiangiogénique (bévacizumab) pendant les périodes de pause de chimiothérapie en première ligne pour permettre de prolonger l’intervalle libre de chimiothérapie. Cette étude, en cours, a inclus 201 patients. L’essai de phase III PRODIGE 7 (ACCORD 15) compare une chirurgie maximale de la carcinose péritonéale à une chirurgie + chimiohyperthermie intrapéritonéale (CHIP). Il ne peut être effectué que dans les centres habitués à réaliser les CHIP, auxquels les patients atteints d’une carcinose péritonéale exclusive peuvent être référés. Cette étude, en cours, a inclus 153 patients. L’essai de phase II randomisé PRODIGE 20 compare une chimiothérapie de première ligne à base de 5FU avec bévacizumab à la même chimiothérapie sans bévacizumab. Cette étude, en cours, a inclus 13 patients. L’essai randomisé de phase II PRODIGE 14 (ACCORD 21) évalue le meilleur protocole de chimiothérapie selon le statut KRAS dans les cas de métastases hépatiques exclusives initialement non résécables. Cette étude, en cours, a inclus 35 patients. L’essai de phase II randomisé PRODIGE 18 (ACCORD 22) compare une chimiothérapie de deuxième ligne par 5FU ± cétuximab ou ± bévacizumab après échec d’une première ligne avec bévacizumab dans les cas de KRAS sauvage. Cette étude, en cours, a inclus 29 patients. La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 4 - avril 2012 | LK4-2012.indb 213 213 04/05/12 15:36 DOSSIER THÉMATIQUE XXIIIe Journée scientifique FFCD-PRODIGE Les essais thérapeutiques PRODIGE en cours Tableau. Essais PRODIGE et FFCD en cours, inclusions arrêtées le 31 décembre 2011. Schéma du protocole Nombre de sujets prévus (inclus) 5FU-cisplatine + RT + cétuximab 33 (15 en phase I et 27 en phase II) RT (50 Gy) + FOLFOX versus RT (50 Gy) + 5FU-cisplatine 266 (256) Traitement combiné avec ou sans cétuximab dans le cancer de l’œsophage opérable (300) 6 cures 5FU cisplatine + cétuximab suivies d’une chirurgie + 6 cures 5FU-cisplatine + cétuximab 63 (22) FOLFOX4 versus FOLFOX4 + panitumumab versus FOLFOX4 + AMG 102 180 (39) R1 : gemcitabine versus gemcitabine + erlotinib R2 : RTCT versus RTCT suivie de erlotinib versus gemcitabine + erlotinib versus gemcitabine seule 902 dont 540 en France (442) Traitement adjuvant d’un adénocarcinome du pancréas par gemcitabine 120 (28) IDEA : phase III, cancers du côlon de stade III réséqués (Coordonnateur : Pr T. André, coresponsable : Pr J. Taieb) FOLFOX4 simplifié 3 mois versus 6 mois 2 000 (940) PRODIGE 13 (FFCD 0902) : phase III, surveillance postopératoire (Coordonnateur : Pr C. Lepage, coresponsable : Pr A. Adenis) Surveillance standard versus surveillance renforcée avec ou sans ACE 1 928 (716) CT néo-adjuvante par FOLFOX4 avec ou sans cétuximab versus chirurgie d’emblée 165 (0) FOLFIRI + bévacizumab en première ligne + G-CSF 30 (19) Chirurgie maximale de la carcinose + CHIP versus chirurgie maximale de la carcinose seule 266 (153) Maintien du bévacizumab pendant une pause de CT versus pas de traitement 492 (201) CT FOLFOX, FOLFIRI ou LV-5FU2 avec ou sans bévacizumab 102 (13) Meilleur protocole de CT associée à une thérapie ciblée choisie selon le statut KRAS 256 (35) Localisation Cancer de l’œsophage PRODIGE 3 (FFCD 0505), clos : phase I-II, indication d’exérèse à visée curative (Coordonnateur : Pr J.F. Seitz, coresponsable : Pr A. Adenis) PRODIGE 5 (ACCORD 17) : phase II-III, cancers inopérables (Coordonnateur : Pr T. Conroy, coresponsable : Pr L. Bedenne) SAKK 75/08* : phase III ouvert, carcinome de l’œsophage localement avancé (Coordonnateur : Pr L. Bedenne, coresponsable : Pr C. Mariette) Cancer du cardia FFCD 0901 : phase II monobras multicentrique, adénocarcinomes de l’estomac et de la JOG (Coordonnateur : Pr C. Mariette coresponsable : Pr. O. Bouche) Cancer gastrique PRODIGE 17 (ACCORD 20) : phase II randomisée, adénocarcinomes de l’œsophage, du cardia et de l’estomac localement avancés ou métastatiques (Coordonnateur : Dr D. Malka, coresponsable : Pr J. Taieb) Cancer du pancréas PRODIGE 8-LAP 07 : phase III, cancers localement évolués (non résécables non métastatiques) puis pour les tumeurs contrôlées (Coordonnateur : Pr P. Hammel, coresponsables : Dr S. Lagarde et Dr D. Malka) FFCD 1004-PRODIGE-GERCOR : pharmacogénétique de la gemcitabine (effet du statut CDA sur les toxicités liées à la gemcitabine) (Coordonnateur : Dr L. Dahan, coresponsable : Dr J. Ciccolini) Cancer colorectal adjuvant PRODIGE 22 (FFCD 1003)* : phase II randomisée, cancers coliques résécables localement avancés) (Coordonnateur : Dr M. Karoui, coresponsable : Pr J. Taieb) Cancer colorectal métastatique FFCD 0604 : phase II, génotype UGT1A1 7/7 (Coordonnateur : Pr T. Lecomte) PRODIGE 7 (ACCORD 15) : phase III, carcinoses péritonéales CHIP après résection d’une carcinose péritonéale (Coordonnateur : Dr F. Quenet, coresponsables : Dr D. Elias et Dr O. Glehen) PRODIGE 9 (FFCD 0802) : phase III randomisée, première ligne de chimiothérapie (Coordonnateur : Pr T. Aparicio, coresponsable : Dr J. Bennouna) PRODIGE 20 : phase II randomisée de traitement de première ligne chez les sujets âgés de 75 ans ou plus (Coordonnateur : Pr T. Aparicio, coresponsable : Dr E. François) PRODIGE 14 (ACCORD 21) : phase II, randomisée évaluant le meilleur protocole de CT selon le statut KRAS dans les cas de métastases hépatiques initialement non résécables des CCR M+ (Coordonnateur : Pr M. Ychou, coresponsable : Pr R. Adam) 214 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 4 - avril 2012 LK4-2012.indb 214 04/05/12 15:36 DOSSIER THÉMATIQUE PRODIGE 18 (ACCORD 22) : phase II, randomisée de deuxième ligne chez des patients KRAS sauvage (Coordonnateur : Dr J. Bennouna, coresponsable : Pr M. Hebbar) CT à base de fluoropyrimidine ± cétuximab ou ± bévacizumab dans CCR M+ en progression après une première ligne de traitement par bévacizumab 132 (29) FOLFIRINOX pour cancer du rectum avec métastases synchrones non résécables 65 (0) 5FU-cisplatine + radiothérapie versus GEMOX 70 (35) GEMOX versus surveillance 190 (90) Sorafénib versus sorafénib + GEMOX 90 (60) Sorafénib versus sorafénib + pravastatine 474 (150) Chimioembolisation versus chimioembolisation + sunitinib 70 Phase pilote : 9 (clos) Phase II : 17/70 Phase III : 120 Sorafénib versus pravastatine versus sorafénib + pravastatine versus soins de support 160 (5) Enregistrement de tous les cas d’adénocarcinome de l’intestin grêle quel qu’en soit le stade 118 (266) RT-CT associée au panitumumab Phase I : 9 à 18 Phase II : 40 Cancer du rectum FFCD 1102* : phase II, première ligne par FOLFIRINOX en cas de métastases synchrones non résécables (Coordonnateur : Dr J.B. Bachet, coresponsable : Pr P. Rougier) Cancer des voies biliaires FFCD 9902, clos : phase II-III, cancers non résécables, non métastatiques (Coordonnateur : Pr B. Chauffert, coresponsable : Pr J.M. Phelip) PRODIGE 12 (ACCORD 18) : voies biliaires adjuvant (Coordonnateur : Dr E. Boucher, coresponsable : Pr J.M. Phelip) Carcinome hépatocellulaire PRODIGE 10 : phase II randomisée, carcinomes non résécables (Coordonnateur : Dr E. Assenat, coresponsable : Dr V. Boige) PRODIGE 11 (FFCD 0803) : phase III, carcinomes non résécables Child A (Coordonnateur : Dr J.L. Jouve, coresponsable : Dr J. Denis) PRODIGE 16 (FFCD 0905) : phase II randomisée, carcinomes localisés non opérables (Coordonnateur : Pr. M Hebbar, coresponsables : Dr T. De Baere et Dr J.D. Grange) PRODIGE 21 : phase II randomisée, carcinomes Child B (Coordonnateur : Pr J.F. Blanc, coresponsable : Dr E. Boucher) Adénocarcinomes de l’intestin grêle NADEGE : cohorte nationale intergroupe (Coordonnateur : Pr T. Aparicio, coresponsable : Dr P. Afchain) Cancer anal FFCD 0904* : phase I, phase II, carcinomes épidermoïdes de l’anus localisés (Coordonnateur : Pr T. Aparicio, coresponsable : Dr V. Vendrely) Cohorte Tumeurs rares Cohorte “Tumeurs rares” (Coordonnateur : Pr J.F. Émile) 50 Tumeurs endocrines Cohorte “Carcinome endocrine peu différencié” (Coordonnateur : Dr T. Walter, coresponsable : Pr G. Cadiot) FFCD 0906 (Coordonnateur : Pr E. Mitry) 9 Étude de l’évolution de la fonction rénale chez des patients traités par streptozocine 140 Rétrospective : 77/110 Prospective : 19/30 ACE : antigène carcinoembryonnaire ; CHIP : chimiohyperthermie intrapéritonéale ; CT : chimiothérapie ; G-CSF : Granulocyte Colony-Stimulating Factor ; JOG : jonction œsogastrique ; RT : radiothérapie ; RTCT : radiochimiothérapie. * Essai dont l’ouverture est prévue courant 2012. Cohortes Cinquante cas ont été enregistrés dans la cohorte “Tumeurs rares”, dont l’eCRF est disponible sur le site de la FFCD. L’eCRF de la cohorte “Carcinome endocrine peu différencié” est consultable sur le site de la FFCD. Pour le moment, 9 cas ont été enregistrés. ■ La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 4 - avril 2012 | LK4-2012.indb 215 215 04/05/12 15:36