Traitement de la primo-infection à VIH-1 : acquis et incertitudes M

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Traitement de la primo-infection à VIH-1 :
acquis et incertitudes
! L. Maulin*, A. Lafeuillade **
RÉSUMÉ. La primo-infection à VIH-1 est l’instant de la première rencontre entre un organisme jusque-là sain et le rétrovirus. C’est dire l’importance des connaissances physiopathologiques qui peuvent découler de l’étude de ces premières interactions hôte-VIH, et les conséquences
que peut avoir la mise en place d’une thérapeutique dès ce stade de la maladie. Il existe de nombreux arguments théoriques en faveur du
traitement des primo-infections à VIH. Les études cliniques effectuées à ce jour montrent que, chez les patients observants, il est possible de
maintenir la charge virale plasmatique inférieure à 20 copies/ml et de conserver un taux de lymphocytes CD4+ normal. Cependant, tout arrêt
thérapeutique, même après plusieurs années, s’accompagne d’un rebond de la virémie, justifiant la poursuite de protocoles de recherche
combinant aux antiviraux des cytostatiques ou une immunomodulation.
Mots-clés : VIH - Primo-infection - Antirétroviraux - Sida.
L
des connaissances de la physiopatholo’ amélioration
gie de l’infection par le VIH a permis de déterminer
des facteurs pronostiques de l’évolution de la maladie
(1) après le stade de la primo-infection (PIV).
Un niveau élevé de réplication virale dans le plasma est apparu
comme l’un des principaux moteurs de la pathogénie de cette
infection. Bien avant l’apparition de signes cliniques, il existe
un processus continu de réplication du VIH qui débute dès la
PIV (2). Le pronostic à long terme de l’infection à VIH est plus
mauvais lorsque les patients présentent une PIV symptomatique, quand le déclin du taux de lymphocytes CD4+ est rapide
et lorsque la virémie plasmatique reste élevée dans les six mois
qui suivent la PIV (3, 4). Ainsi, le risque de progression vers le
sida semble résulter de l’équilibre obtenu entre la réplication
virale et la réponse immunitaire au décours de la PIV (5). L’apparition récente des inhibiteurs de la protéase virale a permis
de nouvelles associations thérapeutiques hautement actives qui
assurent un bon contrôle de la réplication du VIH et une reconstitution immunitaire même aux stades avancés de la maladie
(6, 7).
Si le moment propice pour initier un traitement antirétroviral
au stade chronique de l’infection est depuis longtemps débattu,
la PIV pourrait être l’instant idéal pour stopper le processus
évolutif en :
– supprimant précocement la réplication virale et en limitant la
dissémination du virus dans l’organisme ;
* Service régional et universitaire des maladies infectieuses et du voyageur,
Centre hospitalier de Tourcoing, 59000 Tourcoing.
** Unité d’infectiologie, hôpital Chalucet, 83000 Toulon.
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XIV - n° 8 - octobre 1999
– diminuant la sévérité du tableau clinique initial ;
– réduisant le niveau d’équilibre de la charge virale au décours
du syndrome de PIV, avec espoir de mettre ces patients dans la
situation des “non-progresseurs à long terme” ;
– limitant l’évolution virologique par le blocage soutenu de la
réplication du VIH ;
– réduisant les risques de transmission virale par la diminution
de la charge virale globale de l’organisme ;
– prévenant les dommages immunitaires qualitatifs et quantitatifs induits par le VIH dès les premiers stades de l’infection.
Cependant, l’impossibilité actuelle d’obtenir une éradication
virale avec les antirétroviraux seuls pose le problème des effets
délétères possibles à long terme d'un traitement initié très tôt,
surtout quand l’observance n’est pas correcte.
Après avoir rappelé les bases physiopathologiques de la PIV,
nous passerons en revue les essais thérapeutiques déjà réalisés,
puis nous résumerons les arguments en faveur et en défaveur
d’une mise en route du traitement antirétroviral dès ce stade de
la maladie. En revanche, nous n’insisterons pas sur les aspects
cliniques et biologiques du syndrome de PIV, deux revues françaises récentes ayant déjà fait le point sur ce sujet (8, 9).
BASES VIROLOGIQUES
La PIV s’accompagne d’une dissémination virale rapide et étendue, suivie d’une réponse immunitaire spécifique, cellulaire et
humorale, variable d’un individu à l’autre (10). Dans la situation la plus fréquente d’une transmission sexuelle, le VIH
infecte tout d’abord les cellules dendritiques de la muqueuse
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génitale, qui vont le transmettre aux lymphocytes CD4+
capables d’atteindre dans les deux jours les ganglions lymphatiques régionaux. Ces derniers seront le point de départ d’une
importante virémie, assurant la dissémination du virus à la plupart des organes dans les trois jours suivants (11). Une des caractéristiques de cette population virale initiale est sa relative
homogénéité, ce qui n’est plus le cas ensuite du fait des processus de divergence et de diversification virale. Ainsi, le titre
d’ARN plasmatique du VIH est initialement très élevé, pouvant atteindre plusieurs millions de copies par millilitre. Dans
les jours ou les semaines qui suivent, il diminue, même en l’absence de traitement, pour s’établir en quelques mois à un niveau
d’équilibre, dont la valeur pronostique pour l’évolution ultérieure de la maladie a été clairement démontrée (12-14). Dans
une étude ayant porté sur 74 malades récemment infectés, le
point d’inflexion de la charge virale survenait en moyenne
117 jours après le début de l’infection (3). Près de 99 % des
virions produits résultent d’une infection rapide des lymphocytes CD4+ circulants (1). Le reste de la charge virale provient
essentiellement de cellules infectées de façon chronique, tels
des macrophages. Il a récemment été démontré qu’il existait
également un pool de lymphocytes CD4+ mémoires infectés
de façon latente par le VIH, et que ce pool s’établissait dès les
premiers jours de la PIV (15). Le contrôle de la virémie plasmatique observé en l’absence d’intervention thérapeutique
semble être principalement dû à la réponse immunitaire cellulaire de l’hôte (cf. infra). Cependant, il reste incomplet dans la
plupart des cas, un niveau conséquent de réplication virale persistant dans les organes lymphoïdes et parfois dans le plasma.
Les rares patients qui parviennent à obtenir un contrôle maximal de la réplication virale au niveau sanguin et lymphatique
sont caractérisés par une longue évolution clinique, voire
l’absence d’évolution à long terme (16). Indépendamment
des facteurs virologiques, le caractère clinique symptomatique
ou non d’une PIV est aussi un élément important du pronostic.
L’évolution ultérieure des malades ayant eu une séroconversion symptomatique, un tableau clinique durant plus de
deux semaines ou des signes neurologiques est plus péjorative
(17-19).
BASES IMMUNOLOGIQUES
Plusieurs études ont démontré une association entre la chute
initiale de la charge virale plasmatique et la présence de lymphocytes T cytotoxiques (CTL). Il existe également des arguments pour penser que l’activité CTL intervient dans l’histoire
naturelle de l’infection à VIH non seulement au stade de la PIV,
mais aussi au stade chronique (20). Par exemple, les “non-progresseurs à long terme” présentent une fréquence élevée de cellules précurseurs des CTL (21). On a pu estimer qu’au stade de
la PIV, un lymphocyte CD8+ sur dix-sept avait une activité CTL
(11). L’importance de l’activité CTL sur le contrôle de la virémie n’est pas de nature uniquement quantitative, mais également qualitative. Pantaleo et coll. ont ainsi démontré qu’une
réponse CTL précoce large, représentée par une expansion polyclonale du répertoire du récepteur des cellules T, était par la
suite corrélée à une chute plus lente du taux de lymphocytes
350
CD4+ circulants (22). La participation des lymphocytes CD8+
au contrôle de la virémie fait probablement également appel à
des mécanismes non cytotoxiques, comme la sécrétion de facteurs solubles à activité antivirale (23). En revanche, l’apparition d’anticorps neutralisants est, en général, retardée de plusieurs semaines ou mois par rapport à la baisse de la virémie,
rendant peu probable sa participation dans celle-ci (24).
Plus récemment, l’importance des lymphocytes CD4+ dans le
contrôle de la virémie a été mis en avant. Rosenberg et Walker
(25) ont démontré que des réponses CD4+ prolifératives spécifiques du VIH étaient détectables au stade de la PIV, mais
qu’elles disparaissaient par la suite, sauf chez les “nonprogresseurs à long terme”. Une trithérapie initiée au stade
chronique de l’infection serait incapable de restaurer cette
activité (25).
Les altérations lymphocytaires CD4+ précoces ne sont pas seulement quantitatives, mais également fonctionnelles (26). Elles
s’installeraient dès les trois premiers mois suivant la PIV (27).
Des altérations fonctionnelles précoces des lymphocytes B ont
également été rapportées.
Si la baisse initiale de la virémie au cours de la PIV peut aussi
être en partie expliquée par la diminution du nombre de cellules cibles disponibles à l’infection (28), les facteurs immunologiques semblent être prépondérants. Ainsi, le cas d’un
patient n’ayant développé aucune immunité spécifique antiVIH, cellulaire ou humorale, a récemment été rapporté : il est
décédé dix mois après la PIV, d’une infection opportuniste
sévère (29).
ÉTUDES CLINIQUES
Deux essais thérapeutiques randomisés contre placebo ont été
conduits au cours de la PIV. Le traitement par zidovudine à
forte dose (1 000 mg/j pendant 24 semaines) montre qu’à un an,
le taux de CD4+ est significativement supérieur dans le groupe
traité par rapport au groupe placebo, mais le taux d’ARN viral
plasmatique reste comparable dans les deux groupes (30). La
deuxième étude a permis d’inclure 77 patients en PIV (31). Ces
patients ont été randomisés en deux groupes : zidovudine
500 mg/j ou placebo pendant six mois. À 15 mois (M15), la
progression clinique de la maladie était significativement diminuée et le taux de CD4+ significativement augmenté dans le
groupe zidovudine par rapport au groupe placebo. Le suivi a
été porté à M28 pour évaluer la persistance d’un bénéfice à long
terme, les patients étant pris en charge de façon routinière (32).
L’incidence de progression des événements avait augmenté dans
le groupe zidovudine et diminué dans le groupe placebo, rendant la différence initialement significative à M15 non significative à M28. Récemment, le devenir de 21 patients traités en
PIV par monothérapie de zidovudine a été comparé à celui de
64 patients non traités, et il n’a pas été trouvé de bénéfice après
trois à dix ans de suivi (33). Ces études, utilisant un traitement
antiviral suboptimal, montrent qu’il existe un bénéfice clinique
et immunologique précoce de la monothérapie par zidovudine
au cours de la PIV, mais que celui-ci disparaît avec le temps.
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XIV - n° 8 - octobre 1999
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Les autres essais thérapeutiques publiés sont des essais ouverts
sans bras placebo. Une bithérapie comportant de la zidovudine
et de la didanosine s’est avérée capable de produire, après 9 à
18 mois, un bon contrôle de la réplication virale plasmatique
et lymphoïde chez certains patients (34). L’essai multicentrique
français ANRS 053 a permis d’inclure, à partir de mars 1996,
65 patients présentant une PIV symptomatique, pour les traiter
par une association de zidovudine, lamivudine et ritonavir (35).
Seuls 58 % des patients étaient encore sous traitement à un an,
ce qui souligne le difficile problème de l’observance dans cette
situation. Chez les patients ayant correctement pris leur
traitement, les résultats sont encourageants : 12 patients sur 14
avaient, à un an, une charge virale plasmatique inférieure
à 200 copies/ml et 11sur 12 une charge virale inférieure à
50 copies/ml. La contribution originale de cette étude est l’analyse du devenir de l’activité CTL chez ces patients (36). Dixsept patients ont ainsi été étudiés de façon longitudinale. Quinze
présentaient initialement une activité CTL, celle-ci disparaissant par la suite chez les patients obtenant un contrôle optimal
de la réplication du VIH. Chez 9 patients, l’activité CTL persistait de façon constante ou intermittente, et était corrélée à la
détection d’une réplication virale résiduelle, même faible. Un
seul travail s’est intéressé à ce jour au devenir de l’activité CD4+
spécifique du VIH au cours de la PIV traitée, et a trouvé un
maintien de celle-ci, alors qu’elle disparaît normalement lors
du passage au stade chronique de la maladie (25).
D’autres études pilotes ont testé l’efficacité d’une trithérapie
ou d’une quadrithérapie avec inhibiteur de protéase (IP) au
cours de la PIV (37-39). Ces combinaisons produisent, dans le
meilleur des cas, un blocage profond de la réplication du VIH,
une préservation de l’architecture ganglionnaire et une normalisation du rapport CD4+/CD8+ (38). Par contre, le titre d’ADN
proviral du VIH reste, en général, détectable dans les lymphocytes circulants et le tissu lymphoïde (38, 39). Dans la dernière
étude de trithérapie publiée, une analyse détaillée des souspopulations lymphocytaires a été pratiquée (39). Après
52 semaines de traitement par zidovudine, lamivudine et indinavir, le taux moyen de lymphocytes CD4+ était semblable à
celui de patients non infectés par le VIH. On observait une récupération précoce (dès la deuxième semaine) du taux de lymphocytes CD4+ naïfs, et une élévation progressive du taux de
lymphocytes CD8+ naïfs (39). Néanmoins, il persistait une activation des lymphocytes CD8+ supérieure à celle observée chez
les témoins séronégatifs, suggérant la persistance d’un certain
degré de réplication virale, même s’il n’était pas reflété par la
virémie plasmatique. Cette réplication peut avoir lieu au niveau
de réservoirs ou de sanctuaires viraux (40). En revanche, chez
les malades qui maintiennent un blocage profond de la réplication virale aux différents niveaux, l’absence ou le peu de stimulation antigénique résiduelle se reflète dans le retour progressif du Western-Blot vers un profil indéterminé (39).
L’impact éventuel de cette perte de séroréactivité sur l’évolution ultérieure de la maladie est inconnu. Globalement, ces
essais de multithérapie avec IP mettent en évidence une efficacité virologique et immunologique importante, mais soulignent la difficulté de maintenir une observance correcte à long
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terme (35, 39). C’est pourquoi la combinaison de trois inhibiteurs de la transcriptase inverse pourrait être une alternative
intéressante à ce stade de la maladie. Dans cette hypothèse, le
risque de mitochondropathie devra être évalué. Ainsi, des résultats viro-imunologiques équivalents à ceux obtenus avec une
trithérapie comportant un IP ont été rapportés avec l’association zidovudine, lamivudine et didanosine (41-43). Celle-ci a
l’avantage de réduire le nombre de comprimés à ingérer et de
diminuer le risque de complications métaboliques en rapport
avec l’emploi des IP.
Quelle que soit la combinaison utilisée, le blocage complet de
la réplication virale pendant plusieurs années a amené à envisager l’éventualité d’une éradication virale chez certains
patients, ou du moins la possibilité de suspendre le traitement,
en espérant que la charge virale résiduelle soit assez faible pour
être contenue par le système immunitaire (44). Malheureusement, presque toutes les tentatives d’arrêt thérapeutique se sont
soldées à ce jour par un rebond de la virémie plasmatique (45,
46). Les seuls patients n’ayant pas eu de rebond sont ceux qui
ont reçu, en plus des antirétroviraux, de l’hydroxyurée, cytostatique pouvant avoir une activité sur le réservoir de lymphocytes infectés de façon latente par le VIH (47, 48).
ARGUMENTS POUR ET CONTRE LE TRAITEMENT DES PIV
À la lumière des données précédemment rapportées, les arguments pour et contre le traitement des PIV sont résumés dans
le tableau I.
Tableau I. Arguments pour et contre à l’instauration du traitement
antirétroviral dès le stade de la primo-infection à VIH.
Pour
La dissémination virale
dans l’organisme a déjà eu lieu
! Amélioration du tableau clinique
! Problèmes d’observance
initial
! Problèmes de tolérance
! Diminution de l’infectivité
! Risque de sélection précoce
des patients
de mutants résistants
! Diminution du taux d’équilibre
! Diminution de l’activité CTL
de la charge virale
! Diminution des séroréactivités
! Diminution de la réplication virale
! Durée du traitement inconnue
! Maintien d’un taux de CD4+ normal ! Diminution de la qualité de vie
! Maintien de l’activité CD4+
des patients
spécifique
!
Diminution du pic viral initial
Contre
!
Tous ces arguments n’ont certes pas le même poids. En faveur
du traitement, on retiendra surtout la diminution du taux d’équilibre de la charge virale plasmatique à la sortie du syndrome de
PIV, ainsi que le maintien d’une immunité peu altérée, comme
l’activité CD4+ spécifique. Parmi les problèmes, on notera surtout les risques de mauvaise observance, de résistance et de
toxicité à long terme. En ce qui concerne la disparition de l’activité CTL sanguine, argument principal des détracteurs du traitement des PIV, il faut la moduler par des données récentes qui
montrent qu’au niveau du tissu lymphoïde cette activité reste
inchangée (G. Pantaléo, communication personnelle).
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CONCLUSION
14.
Il existe actuellement de nombreux arguments virologiques et
immunologiques qui plaident en faveur du traitement des PIV,
même si l’intérêt de ces traitements sur le devenir clinique des
patients n’est pas encore prouvé. Cela justifie que la PIV soit
inscrite dans les recommandations de traitement de l’infection
à VIH, comme elle l’est actuellement (6). Néanmoins, de nombreuses questions n’étant pas encore résolues, il est licite que
ces traitements aient lieu dans le cadre d’essais cliniques chaque
fois que cela est possible. S’il n’existe pas de trithérapie particulièrement recommandée à ce stade, la fréquence croissante
de souches d’emblée résistantes à la zidovudine transmises lors
de la PIV (50) ainsi que la difficulté d’obtenir à long terme une
observance et une tolérance correctes avec les IP doivent être
gardées présentes à l’esprit. Les protocoles thérapeutiques à
venir devront déterminer la pertinence d’associer au traitement
antirétroviral des cytotoxiques (hydroxyurée) et/ou une immunothérapie (interleukine 2, vaccination spécifique vis-à-vis
d’antigènes du VIH).
"
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FMC
I. Le pic de virémie au cours de la primo-infection à VIH
a. peut dépasser plusieurs millions de copies/par millilitre
b. est apprécié par la mesure du titre d’ADN viral
c. produit une dissémination rapide du virus dans l’organisme
d. est caractérisé par une population virale très hétérogène
e. son titre est corrélé au pronostic ultérieur de l’affection
II. La réponse immune au cours de la primo-infection
à VIH
a. est avant tout le fait d’anticorps neutralisants
b. entraîne une baisse de la virémie même en l’absence
de traitement
c. est avant tout médiée par des lymphocytes T
d. est constante
e. est uniquement de nature cytolytique
III. Le traitement antirétroviral des primo-infections à VIH
a. doit obligatoirement comporter un inhibiteur de protéase
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XIV - n° 8 - octobre 1999
b. peut amener rapidement la charge virale à < 20 copies/ml
c. peut produire une disparition de l’activité CTL
d. produit toujours une disparition de l’activité spécifique
anti-VIH des CD4
e. est codifié pour durer six mois
IV. Une trithérapie initiée au cours de la primo-infection
à VIH
a. empêche la dissémination virale dans l’organisme
b. amène souvent le titre d’ADN proviral à < 20 copies/million
cellules
c. peut atténuer la positivité de certaines bandes
du Western-Blot
d. permet souvent de retrouver un rapport CD4/CD8 > 1
e. peut être suspendue au bout de quelques mois sans
risque de rebond de la virémie
Voir réponses page 373
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