Sécurité de l’enrichissement et de la fortification en fer dans les régions où le paludisme est endémique Gary M. Brittenham Cette revue de la littérature s’intéresse à la sécurité de la complémentation et de l’enrichissement en fer dans la prévention et le traitement de la carence martiale dans les régions où sévit le paludisme endémique; elle analyse les raisons pour lesquelles un apport complémentaire de fer pourrait augmenter le risque de paludisme et d’autres infections. La carence en fer peut à elle seule accroître le risque de morbidité et de mortalité paludéennes ou liées à d’autres infections [1]. Les données disponibles montrent que la complémentation en fer est sans danger dans les régions où il n’existe pas de paludisme endémique [2], et, avec l’appui de services sanitaires appropriés, dans celles où le taux de transmission du paludisme et d’autres infections est élevé [3]. Sans surveillance régulière et traitement du paludisme et d’autres infections, la complémentation en fer de personnes carencées en fer ne semble pas présenter de danger, mais, comme le montre la figure 1, les personnes non carencées ont un risque accru de développer des réactions défavorables [1]. Dans l’ensemble, l’enrichissement en fer ne paraît pas présenter de risques; cependant, il semble nécessaire de réunir plus données dans les régions où sévit un paludisme endémique. Les mécanismes responsables d’effets nocifs lors d’une complémentation en fer ne sont pas clairs, mais semblent être liés à l’interaction complexe entre le statut martial, la nature de la complémentation en fer et le paludisme et d’autres infections. En gros, ces effets nocifs peuvent être dus: a) à une augmentation de la quantité de fer absorbé, b) à la présence d’une quantité accrue de fer dans l’intestin et c) à des réactions immunitaires. Même si certaines études, comme celle de l’île de Pemba [4] et d’autres, supposent qu’un mécanisme unique est à l’origine des effets nocifs de la complémentation en fer, il est plus vraisemblable qu’ils sont dus à l’action conjuguée de plusieurs mécanismes. 29 Mécanismes des effets indésirables de la complémentation en fer liés à une absorption de fer accrue Une conférence de l’OMS [4] a identifié le fer plasmatique non lié à la transferrine comme étant la cause des effets indésirables survenus durant l’essai clinique conduit sur l’île de Pemba. Pour les infections non paludéennes, l’explication la plus probable d’un risque accru semblerait être que le fer plasmatique non lié à la transferrine est disponible pour les pathogènes atteignant le flux sanguin et favorise ainsi leur croissance. En ce qui concerne les effets néfastes potentiels du fer plasmatique non lié à la transferrine sur l’infection paludique, la transfusion directe du fer dans le Plasmodium falciparum paraît peu probable. Selon certains chercheurs, le fer du plasma non lié à la transferrine accroît l’expression des molécules d’adhésion des cellules endothéliales vasculaires impliquées dans la séquestration du P. falciparum. Cette hypothèse expliquerait l’évolution clinique grave des enfants complémentés en acide folique et en fer dans l’essai clinique de Pemba. La séquestration accrue d’érythrocytes infectés augmenterait le risque d’une évolution vers des formes plus graves de paludisme, en particulier le paludisme cérébral, par une aggravation de l’obstruction microvasculaire. Mécanismes des effets indésirables de la complémentation en fer liés à une quantité accrue de fer dans l’appareil gastro-intestinal Comme seule une fraction de la complémentation ou de l’enrichissement en fer est absorbée, la majeure partie de la dose administrée se retrouve dans la partie inférieure de l’intestin grêle et le colon. Le fer et le statut martial affectent l’intégrité immunologique et structurelle de l’appareil gastro-intestinal ainsi que la microflore gastro-intestinale ce qui peut favoriser une invasion de bactéries entériques pathogènes. Mécanismes des effets indésirables de la complémentation en fer liés aux effets immunitaires de la complémentation Le paludisme et le fer modifient les réponses immunitaires de l’hôte de façon très complexes et encore méconnues. Le dérèglement des réponses immunitaires innées et acquises induit par le paludisme interfère avec la protection contre divers micro-organismes. La rétention du fer pour ne pas le rendre disponible aux pathogènes est une composante essentielle des mécanismes de défense de l’hôte [5]. Le fer apporté par une complémentation ou un enrichissement, en compromettant la rétention martiale et en interférant avec la régulation et la coordination des mécanismes de 30 Décès et hospitalisations 100 enfants-années 10 8 6 4 2 Carence en fer 0 Statut en fer normal Placebo Fer + folate Fig.1. Evènements indésirables au cours d’une complémentation en fer et en acide folique, associés au statut martial évalué par un dosage de protoporphyrine-zinc érythrocytaire (PPZE) dans l’étude de Pemba portant sur 2413 enfants [1]. La complémentation en fer et folate a des effets bénéfiques chez les enfants carencés en fer (PPZE ≥80 μmol/mol hème) mais des effets néfastes chez les enfants non carencés (PPZE <80 μmol/mol hème). défense immunitaire innée et acquise au niveau sanguin et à l’intérieur de l’appareil gastro-intestinal, pourrait gravement altérer les défenses contre divers pathogènes. Il est nécessaire d’approfondir les recherches pour mieux comprendre les mécanismes déclenchant les effets indésirables lors de complémentations en fer [2]. Bibliographie 1 2 3 4 5 Sazawal S, Black RE, Ramsan M, et al: Effects of routine prophylactic supplementation with iron and folic acid on admission to hospital and mortality in preschool children in a high malaria transmission setting: community-based, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2006;367:133–143. Raiten D, Namasté S, Brabin B: Considerations for the safe and effective use of iron interventions in areas of malaria burden. 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