DOSSIER THÉMATIQUE Les petits cancers du sein Traitement chirurgical des cancers pT1a-b du sein pT1a-b breast cancer: surgical treatment E. Fondrinier* L es lésions pT1a-b mesurent 10 mm et parfois moins. Pour le chirurgien, elles soulèvent 2 questions par rapport aux lésions plus grosses : ➤ Doivent-elles être repérées avant l’intervention, et comment ? ➤ Quel type d’exploration axillaire justifient-elles ? Repérage (1) * 5 B, rue Jean-d’Orbais, 51100 Reims. La petite taille de ces lésions, le plus souvent non palpables, justifie un repérage. Son absence pourrait être reprochée au chirurgien qui n’aurait pas enlevé la lésion (obligation de moyens). On se méfiera des lésions “faussement palpables”, c’està-dire des petites lésions que l’on croit palper après la biopsie, alors que l’on sent en fait l’hématome, qui aura disparu lors de l’intervention. Tableau. Techniques de repérage préopératoire des lésions infracliniques. Technique Marquage sur le sein Avantages Inconvénients Non invasif Très imprécis Pas d’organisation avec autre service Uniquement lésion échographique Formation à la technique Disponibilité d’un échographe en salle Injection de colorant Simple, peu douloureux, économique Diffusion possible du colorant Pas de rectification sur les rayons X si erreur de localisation Injection de produit opaque Simple, peu douloureux, économique Difficulté à interpréter la radio de pièce Injection radiotraceur Association au ganglion axillaire sentinelle Peu douloureux Organisation en médecine nucléaire Diffusion possible Rectification possible si erreur de localisation Sensible/douloureux Déplacement secondaire (?) Matériel coûteux Repérage peropératoire Mise en place d’un repère Il n’existe aucune recommandation sur la technique à utiliser (tableau). Ce pourra être une technique non invasive, comme le repérage stéréométrique, où le calcul des coordonnées centimétriques effectuées sur la mammographie est reporté sur le sein en utilisant des repères radio-opaques fixés sur la peau à l’aplomb de la lésion. Ce concept, qui avait été abandonné en raison de son imprécision, connaît un regain d’intérêt avec le développement des repérages échographiques réalisés en salle d’intervention, mais possibles uniquement pour les lésions échographiquement visibles (2). Les techniques les plus employées actuellement sont les techniques invasives, qui se fondent sur l’introduction d’un repère dans le sein.Il s’agit généralement d’un fil en forme de harpon ou d’un colorant qui tatoue la zone. L’injection de radio-isotopes qui permettent aussi l’identification du ganglion sentinelle, s’est développée (3). Le repérage des lésions visibles uniquement à la mammographie se fait sous stéréotaxie, soit sur table de radiologie standard, soit sur une table dédiée. Les lésions pT1a-b sont souvent visibles à l’échographie, ce qui permet de les repérer ainsi. Chaque fois qu’il est possible, le repérage échographique doit être privilégié : simple, rapide, peu douloureux, réalisé dans une position proche de celle de l’installation opératoire. En l’absence d’études comparatives probantes, le choix de la technique dépend essentiellement des habitudes de l’équipe, principalement de la collaboration entre chirurgien et radiologue. Au mieux, cela doit faire l’objet d’une procédure, évaluée régulièrement (difficultés, taux de réussite, délais). L’échec se définit comme l’absence d’exérèse de la lésion lors de l’intervention. Ce taux varie dans la littérature de 26 | La Lettre du Sénologue ̐ n° 53 - juillet-août-septembre 2011 Séno 53 sept 2011.indd 26 20/09/11 09:17 Points forts Mots-clés » Les petites lésions sont souvent infracliniques, d’où la nécessité d’un repérage. » Une atteinte des berges d’exérèse impose une reprise. » La taille de la marge minimale nécessaire doit être discutée. » La technique du ganglion sentinelle est recommandée dans la plupart des situations, mais il existe des contre-indications. Repérage Marge d‘exérèse Mastectomie Ganglion sentinelle Curage axillaire 0,1 % à 10 % ; il est recommandé qu’il reste inférieur à 5 %. Il ne s’agit pas du seul critère dont l’évaluation est recommandée. La précision du repérage, c’està-dire la distance entre le repère et la lésion, doit être inférieure à 10 mm dans 80 % des cas. Ces 2 critères sont peut-être liés, comme le suggère l’étude de Chadvick, où le pourcentage de chirurgie en 1 temps passe de 47 % à 0 % selon que le repère se situe à moins de 10 mm de la lésion ou à plus (4). Chaque fois que la biopsie percutanée préopératoire a enlevé toute la lésion, ou si le repérage s’avère difficile, les radiologues doivent mettre en place un clip de repérage, ce qui facilitera l’interprétation de la radiographie de pièce, qui est obligatoire pour toutes les lésions ayant justifié un repérage. Orientation de la pièce Pour que le pathologiste puisse préciser le type de lésion, sa taille et la qualité de l’exérèse, la pièce doit être préparée et transmise dans de bonnes conditions : feuille d’information (traitements antérieurs, biopsie percutanée et ses résultats), radio de pièce, mammographies, encrage de la face antitumorale de la pièce ou des recoupes. Les pièces doivent être transmises non ouvertes et non fractionnées. Marges d’exérèse Dans l’attente des recommandations 2011 de NiceSaint-Paul-de-Vence, nous disposons de la revue de la littérature de Houvenaeghel et al. de 2008 sur ce sujet (5). En prenant comme critère la récidive locale, l’atteinte des berges est un facteur important et justifie une réexcision. Le taux de récidive et son délai de survenue varient selon l’importance et l’histologie de cette atteinte. Faut-il une marge plus importante ? Aucun consensus ne le démontre. Selon Houvenaeghel et al. : "L’étude du taux de récidive locale montre cependant une diminution de celui-ci à partir de 2 mm comme marge minimale" (5). En revanche, une étude récente de Groot et al. portant sur 2 000 carcinomes canalaires infiltrants ne retrouvent aucune influence de ce seuil de 2 mm sur la réci- dive locale dans une population de patientes ayant toutes reçu une radiothérapie (6). En pratique, on recommande une reprise en cas d’envahissement des berges par une forme invasive ou in situ. Au-delà, en l’absence de recommandation étayée actuellement, l’appréciation de la qualité de la marge se fera en réunion de concertation pluridisciplinaire. Indications de mastectomie Compte tenu de la petite taille des lésions, nous sommes ici dans le domaine des traitements conservateurs premiers. Cependant, la mastectomie peut être indiquée dans certains cas : ➤ impossibilité de réaliser la radiothérapie recommandée systématiquement : (traitement pour maladie de Hodgkin, irradiation pour un cancer antérieur...) ; ➤ Le développement des techniques d’oncoplastie ou des examens IRM préopératoires conduit à la pseudo-découverte de lésions multiples dont l’existence est connue depuis les travaux de Holland et al. en 1985 (7). Il n’est pas très étonnant d’observer des résultats comparables, dans les séries les plus récentes, en termes de récidive locale et de survie pour les lésions multiples, qu’elles soient traitées de façon conservatrice ou radicale (8). Sous couvert d’exérèse complète (cf. supra) et d’un bon résultat esthétique, la conservation du sein peut être discutée en cas de petites lésions multiples ; ➤ impossibilité d’obtenir des marges saines du fait de l’extension de la forme in situ ; ➤ souhait de la patiente. Plusieurs auteurs ont récemment cherché à apprécier l’impact des sous-types histologiques sur le risque de récidive locale. Une étude récente (9) a retrouvé un pronostic local défavorable pour les cancers luminaux B et basal-like, ce qui peut aussi traduire que les progrès les plus récents aient surtout profité aux tumeurs les plus indolentes (luminaux A). Cette constatation individualise, en fait, les formes les plus agressives, et rien ne montre qu’un traitement par mastectomie influera sur les risques généraux de ces profils. Highlights – Occult breast lesion localization is required. – Re-excision of positive margins is required. – The definition “close” margins is still controversial. – Sentinel lymph node biopsy has become the standard of care for early breast cancer, but some contraindications are still debated. Keywords Localization Margin status Mastectomy Sentinel lymph node Axillary dissection La Lettre du Sénologue ̐ n° 53 - juillet-août-septembre 2011 | Séno 53 sept 2011.indd 27 27 20/09/11 09:17 DOSSIER THÉMATIQUE Les petits cancers du sein Risque d’atteinte lymphatique axillaire Dans les séries, le risque d’atteinte ganglionnaire varie, selon la taille, de 9 à 14 % pour les pT1a et de 13 à 22 % pour les pT1b. Les pourcentages d’atteinte les plus importants sont retrouvés dans les séries avec ganglion sentinelle, ce qui est certainement lié à la recherche exhaustive des "métastases occultes", voire par immunohistochimie (10). Ce risque d’atteinte n’est pas seulement lié à la taille de la tumeur. Pour réaliser leur nomogramme*, Bevilacqua et al. (10) identifient les autres facteurs : le type histologique (colloïde, tubuleux, médullaire), la localisation (moins de risque axillaire pour les lésions supéro-internes), l’existence d’emboles, la multifocalité, le grade et l’état des récepteurs hormonaux. Ne pas faire d’exploration axillaire ? Formes tubuleuses Elles sont toujours de grade SBR 1, et la plupart du temps RH+, HER2– (luminaux A dans 95 % des cas). Le risque d’atteinte axillaire est très faible, ce qui conduit de nombreux auteurs à ne pas recommander l’exploration axillaire dans les formes pures jusqu’à 1 cm (11). Tumeurs de petite taille Nous savons qu’il y a de nombreuses interrogations sur l’intérêt du curage axillaire, avec des résultats divergents dans les méta-analyses. Cela a suscité la mise en place d’études sur l’abstention axillaire pour les petites tumeurs. Martelli et al. (12) ont randomisé 219 patientes âgées de 65 à 80 ans présentant une tumeur T1 (a,b,c ) entre abstention et curage axillaire. Toutes les patientes ont reçu un traitement conservateur avec radiothérapie et tamoxifène. L’atteinte axillaire était de 23 %. À 5 ans de suivi médian, il n’y avait aucune différence en termes de survie, ni de métastase. Ce que les auteurs confirment dans une étude observationnelle à 15 ans de recul. L’étude AXIL soulevait la même question pour des patientes de plus de 50 ans et présentant des lésions de moins de 10 mm. En revanche, les résultats sont différents : * http://www.mskcc.org/applications/nomograms/breast. les 297 patientes n’ayant pas eu de curage axillaire n’ont pas la même survie (globale et sans récidive) que les 310 l’ayant eu. En revanche, l’étude confirme que toutes les atteintes ganglionnaires axillaires n’évoluent pas systématiquement. En effet, aux 14 % de pN+ s’opposent les 2 % de récidive des patientes n’ayant pas eu de curage. Enfin, du fait même des critères d’inclusion, l’âge des 2 populations n’est pas identique : y a-t-il un effet “âge” dans l’intérêt du curage comme nous l’avions déjà évoqué pour les patientes âgées (13). Dans l’attente de résultats consolidés, la pratique du ganglion sentinelle reste recommandée (14). Que faire après identification du ganglion axillaire sentinelle ? Ganglion sentinelle négatif : pas de curage axillaire Krag et al. (15) viennent de rapporter les résultats de l’étude NSABP B-32 conduite de 1999 à 2004. Un peu plus de 5 600 femmes ayant un cancer infiltrant du sein ont accepté une randomisation : ganglion axillaire sentinelle (GAS) négatif, puis curage axillaire systématique ou GAS seul. Les survies globales estimées à 8 ans sont identiques : 91,8 % versus 90,3 % avec récidive, et 82,4 % versus 81,5 % sans récidive. Il y a eu 14 récidives ganglionnaires dans le groupe GAS et 8 dans l’autre groupe. Une stratification a été réalisée sur l’âge, la taille de la tumeur et le caractère conservateur ou non de la chirurgie. Il s’agit essentiellement de tumeurs de moins de 2 cm (84 %). Les résultats sont donc applicables aux T1ab. Ce type d’étude confirme ce que les équipes françaises font depuis longtemps, c'est-à-dire confiance au ganglion axillaire sentinelle négatif. Mais qu’est ce qu’un ganglion sentinelle négatif ? La définition même de cette négativité n’est pas complètement résolue. Dans l’étude dont nous venons de parler (15), l’analyse immunohistochimique (IHC) n’était pas réalisée systématiquement mais uniquement en cas de doute en technique classique. Lors de l’ASCO 2010 ont été présentés les résultats d’une étude de l’American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG), portant sur plus de 5 500 patientes présentant surtout des T1 (85 %). Chez 24 % d’entre elles, une atteinte ganglionnaire a été mise en évidence en technique classique (HE). Pour les 76 % restants, il a été réalisé une recherche en IHC : 10 % d’atteintes supplé- 28 | La Lettre du Sénologue ̐ n° 53 - juillet-août-septembre 2011 Séno 53 sept 2011.indd 28 20/09/11 09:17 DOSSIER THÉMATIQUE mentaires ont été mises en évidence. Les survies à 5 ans ne sont pas différentes, que les patientes soient pN0 (95,6 %) ou pN+ en IHC (95,1 %), alors qu’il y a une différence de survie pour les patientes ayant une atteinte vue en technique classique (93 % ; p = 0009). Selon les auteurs, "il semble que l’analyse IHC du ganglion sentinelle n’apporte pas d’information pertinente en ce qui concerne l’identification d’un risque éventuel supplémentaire, et cela par rapport à l’analyse anatomopathologique conventionnelle". Cela va bien dans le sens de l’étude de Millis et al. publiée en 2002 (16), qui, avec 18,9 ans de recul, ne retrouve aucune différence de survie, que les patientes aient eu ou non des atteintes occultes. Une troisième étude arrive à la même conclusion avec, pourtant, un chemin différent : les résultats de l’essai NSABP-B32 montrent une différence de survie lorsque les patientes présentaient, en fait, des métastases occultes, mais cette différence à 5 ans (1,2 %) est jugée trop faible pour justifier une recherche complémentaire par IHC systématique (17). Ganglion sentinelle positif : que faire ? En 2005, 38 % des atteintes ganglionnaires n’étaient pas suivies de curage axillaire (18), ce qui serait lié, selon l’auteur, à la diffusion des nomogrammes et autres scores de prédictivité de l’état du reste du creux axillaire (19). Selon l’étude de Yi et al. incluant 27 000 patientes de la base SEER, la question se pose surtout pour les patientes âgées ayant des petites tumeurs de faible grade et hormonosensibles (20). Cette "abstention sélective" est retrouvée par Bilimoria et al. (21). Mais, plus étonnant : après 63 mois de suivi et un ajustement des groupes "curage" ou "pas de curage", les auteurs ne constatent aucune différence statistique, tout au plus une "tendance non significative" en faveur du curage complémentaire seulement lorsque l’atteinte ganglionnaire est macroscopique ! En 1999, l’étude ACOSOG Z0011 était lancée pour répondre à cette question à partir d’une population randomisée de T1-2 N0, après 1 ou 2 GAS positifs : stop ou encore ? Les résultats ont été présentés à l’ASCO 2010 et publiés (22). Les atteintes ganglionnaires étaient recherchées en technique classique (HE) et 445 patientes ont eu un GAS avec curage axillaire versus 446 un GAS seul, toujours avec un traitement conservateur associant une radiothérapie. Les statisticiens ont vérifié que les populations étaient identiques selon les critères histopronos- tiques habituels. Les patientes ayant eu un curage ont une moyenne de 17 ganglions prélevés (et 27 % d’atteinte des ganglions non sentinelles), et de 2 GAS pour l’autre groupe. Après un suivi médian de 6,3 ans, il n’y a aucune différence statistique en termes de récidive mammaire, axillaire (0,5 % versus 0,9 % ; p = 0,45), ou de survie : survie globale à 5 ans : 91,8 % versus 92,5 % et survie sans récidive à 5 ans : 82,2 % versus 83,9 %. Dans cette étude, la réalisation d’un curage complémentaire n’a pas amélioré la survie des patientes, traitées de façon exhaustive (chimiothérapie dans plus de 96 % des cas). Quelques problèmes méthodologiques ont été soulevés, notamment ceux liés au schéma initial de l’étude bâtie pour enrôler 1 900 patientes et qui s’est terminée à la moitié ; et cela sur les recommandations du comité de surveillance, compte tenu du taux extrêmement faible de décès constatés, bien meilleur que celui calculé au début de l’étude dans les années 1990. L’étude, qui manque un peu de recul (médiane : 6,3 ans), ne risque-t-elle pas de manquer aussi de puissance ? Ce serait bien dommage pour une question qui mérite d’être résolue depuis que la conception fishérienne s’est imposée, il y a une quarantaine d’années. Pour l’instant, nous pouvons rassurer nos patientes qui ont un ganglion sentinelle négatif en HE : on n’explore plus, ni chirurgicalement, ni par IHC. Pour les atteintes par des cellules tumorales isolées, de plus en plus d’équipes ne proposent plus d’autres explorations axillaires. Pour l’atteinte micrométastatique, nous ne disposons que de grandes séries rétrospectives, concordantes sur l’absence d’effet sur la survie de l’absence de curage. Il nous manque l’étude randomisée non critiquable. Même Giuliano dans son article est prudent : "Les résultats à long terme et l’impact sur la survie doivent être surveillés" (22). Indications de GAS discutables Lésions multiples Nous avons déjà évoqué la “pseudo-recrudescence” des lésions multiples, qu’elles soient multifocales (dans le même quadrant) ou multicentriques (dans au moins 2 quadrants différents). Dans cette situation, la recherche du GAS n’est pas recommandée. Spillane et al. (23) ont fait une revue de la littérature. Six études regroupant 314 cas ont évalué les résultats du GAS pour les tumeurs multifocales. Le GAS est identifié dans 86 à 94 % des cas par la technique combinée. Le taux de positivité (42 à 59 %) est plus La Lettre du Sénologue ̐ n° 53 - juillet-août-septembre 2011 | Séno 53 sept 2011.indd 29 29 20/09/11 09:17 DOSSIER THÉMATIQUE Les petits cancers du sein important que celui des tumeurs unifocales et 2 des 6 études retrouvent un taux de faux négatifs de plus de 20 %. Cinq études rapportent 262 cas pour les tumeurs multicentriques. Le taux d’identification est bien meilleur que celui des tumeurs multifocales (92 à 100 %), avec un taux de positivité comparable (25 à 61 %). En revanche, le taux de faux négatifs est meilleur : 4 à 8 %. En considérant seulement la notion de tumeurs multiples, le regroupement porte sur 996 cas : le taux d’identification est de 92 à 100 %, le taux de positivité de 12 à 63 % et le taux de faux négatifs de 0 à 25 %. Les données sur le sujet semblent encore trop limitées pour recommander cette recherche sans restriction. Chirurgie antérieure L’impact d’une chirurgie antérieure, mammaire ou axillaire, sur la recherche du ganglion sentinelle est discutée. Ce que les Anglo-Saxons appellent “biopsie excisionnelle”, c'est-à-dire la chirurgie mammaire diagnostique, ne semble avoir aucune influence sur l’identification du “bon” ganglion sentinelle (24, 25). Haigh et al. ont étudié 284 procédures de recherche de GAS succédant à des biopsies percutanées (14 %), des ponctions (22 %) et des chirurgies (64 %). Ils ont calculé le volume (32 ml en moyenne) ainsi que le délai entre ces gestes et l’identification du GAS (17 jours en moyenne). Le GAS a été identifié dans 81 % des cas et il était positif dans 39 % des cas. Comme un curage était réalisé systématiquement ensuite, les auteurs ont pu établir un taux de faux positifs (1 % ; 3/284). Quant à la valeur prédictive négative, elle était de 98 %. Ni la technique de biopsie, ni le volume prélevé, ni le délai n’interviennent dans la qualité de ces résultats. Dans les chirurgies avec de plus larges décollements (mammoplastie, oncoplastie, etc.), le drainage lymphatique peut avoir été modifié, et celui identifié par les traceurs peut ne plus être le drainage initial de la tumeur. D’où le risque d’identifier un "mauvais" ganglion sentinelle. Plusieurs paramètres doivent intervenir, dont très probablement celui du délai entre l’intervention antérieure et la recherche du GAS, pour essayer d’apprécier si la tumeur s’est développée avec ce nouveau drainage. En pratique, pour les chirurgies plus larges, les données manquent. On se trouve avec le même constat après une chirurgie axillaire antérieure (24). ■ Références bibliographiques 1. Fondrinier E, Remoué P, Anglade E, Le Bouëdec G. Prise en charge par le chirurgien des lésions mammaires dépistées. Chirurgie Oncologique Concepts et techniques. John Libbey Eurtotext 2006:179-90. 2. Fornage BD, Ross MI, Singletary SE, Paulus DD. Localization of impalpable breast masses: value of sonography in the operating room and scanning of excised specimens AJR Am J Roentgenol 1994;163:569-73. 3. Akerman G, Tulpin L, de Malartic CM, Morel O, Desfeux P, Barranger E. Radioguided occult lesion localization in breast cancer (ROLL): new techniques? Gynecol Obstet Fertil 2009;37:45-9. 4. 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