Aspects toxicocinétiques, toxicodynamiques et
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Aspects toxicocinétiques, toxicodynamiques et thérapeutiques actuels de l’intoxication aiguë à l’ion cyanure Présentation d’un travail de thèse XXVIème réunion du Collège Lorrain de Médecine d’Urgence - Pont-à-mousson, 10 juin 2008 1 Circonstances d’intoxications Accidentelles : 69 % des cas Contexte particulier des fumées d’incendies Volontaires : suicides 31 % des cas (ingestion sels simples, profession...) Contexte particulier de l’utilisation à large échelle Guerre conventionnelle ou terrorisme Incidence faible : 0,12 % (TESS, CAPTV) Adultes 82 à 95 %, sexe masculin : SR de 2,33 à 3,16 3 Intoxications accidentelles 1/2 : Accidentelles “classiques” 52 à 69 % (CAPTV), 75,5 % (TESS 2004) - Contexte professionnel : 71 %, collectives 4 Intoxications accidentelles Expositions 1/2 : Accidentelles “classiques”professionnelles 52 à 69 % (CAPTV), 75,5 % (TESS 2004) Travail des métaux - Contexte professionnel : 71 %, collectives Industrie minière Traitement de surface bijouterie Industrie de synthèse organique Agriculture Fumigation laboratoires physique, chimie botanique photographie Voie cutanée ou respiratoire Sels simple ou HCN, nitriles 4 Intoxications accidentelles 1/2 : Accidentelles “classiques” 52 à 69 % (CAPTV), 75,5 % (TESS 2004) - Contexte professionnel : 71 %, collectives - Expositions “classiques” : 24 % des cas - Accidents thérapeutiques (nitroprussiate, laetrile...) 2/2 : Fumées d’incendies - Mise en évidence récente : polyintoxication : CO et HCN 4 Intoxications accidentelles 1/2 : Accidentelles “classiques”Fumées d’incendies 52 à 69 % (CAPTV), 75,5 % (TESS 2004) Substance organique azotée - Contexte professionnel : 71 %, collectives Combustion incomplète - Expositions “classiques” : 24 % des cas libération de HCN Papier - Accidents thérapeutiques (nitroprussiate, laetrile...) laine soie ... 2/2 : Fumées d’incendies polyuréthane isocyanates - Mise en évidence récente : polyintoxication : CO et HCN polyacrylonitrile ... Environnement domestique moderne ++ 4 Intoxications accidentelles 1/2 : Accidentelles “classiques” 52 à 69 % (CAPTV), 75,5 % (TESS 2004) - Contexte professionnel : 71 %, collectives - Expositions “classiques” : 24 % des cas - Accidents thérapeutiques (nitroprussiate, laetrile...) 2/2 : Fumées d’incendies - Mise en évidence récente : polyintoxication : CO et HCN - Epidémiologie difficile : 80 % de décès toxiques : 300 décès par an - Problème de santé publique 4 Classification des agents cyanes 1 Acide cyanhydrique, cyanogène Sels simples de HCN 2 Dérivés halogénés : Chlorure, bromure, iodure 3 Nitriles 4 Glycosides cyanogéniques 5 Sels peu dissociables de HCN Substances apparentées, non cyanogènes Intoxication typique, rapide Irritation / corrosion et intoxication typique Intoxication retardée Atteintes hépatique et rénale Intoxication retardée Peu (ou pas) d’intoxication typique 5 Alvéole pulmonaire Tube digestif CN - Téguments Système nerveux central HCN Hb S CMetHb MetHb B.H.E. Albumine Erythrocyte Fixation aux composés carbonylés Plasma SCN - Cellule type HCN HCNO S Sulfuration SCN - HCCOH ? + Hydroxocobalamine + CO2 (+ NH4 ?) AATC Cyanhydroxocobalamine HCO3- Air expiré, urines, sueur Air expiré Elimination urinaire Elimination digestive et urinaire 6 Canaux calciques Cytochrome C oxydase nmda Calcium Aspartate Glutamate Excitabilité neuronale Anaérobiose Catécholamines Effets sympathiques Crises convulsives Tachypnée centrale Effets inotropes +, vasoconstriction Déficit en ATP Perturbations ioniques Bradypnée, pauses respiratoires (OAP) Dépression du SNC, coma Inotropisme négatif, bradycardie, hypotension Troubles du rythme, collapsus ACR Acidose métabolique Lactatémie Trou anionique Artériolisation du sang veineux 7 Aspects thérapeutiques 1/2 Prise en charge non spécifique Limitation de l’exposition Décontamination externe Décontamination digestive Limitation de l’exposition respiratoire Maintien des fonctions vitales et prise en charge symptomatique Oxygénothérapie, ventilation : FIO2=1 Traitement non spécifique de l’arrêt cardio-respiratoire Catécholamines et remplissage prudent Correction de l’acidose Traitement de convulsions : BZD ou Barbituriques 8 Aspects thérapeutiques 2/2 Prise en charge spécifique Mixte 9 pays Dérivés du cobalt : 7 pays Methémoglobinisants 8 pays Absence de consensus international 9 Xénobiotique Circulation systémique Agents methémoglobinisants Antidotes cobaltiques Tissus Dioxygène Thiosulfate de sodium Métabolisme Cible(s) du xénobiotique Dioxygène Toxicité Elimination 10 Xénobiotique Dioxygène Circulation systémique Agents methémoglobinisants Antidotes cobaltiques Tissus Efficacité prouvée expérimentalement Mode d’action discuté Métabolisme Réactivation de la cytochrome oxydase Majoration de la détoxification endogène Activation de voies métaboliques Potentialisation d’autres antidotes Cible(s) du xénobiotique Dioxygène Thiosulfate de sodium Dioxygène Place de l’oxygénothérapie hyperbare ? Toxicité Elimination 10 Xénobiotique Agents methémoglobinisants Circulation systémique Agents methémoglobinisants Antidotes cobaltiques Nitrite d’amyle Nitrite de sodium Mode d’action discuté : vasoplégie induite ? Tissus Methémoglobinémie mal contrôlée Hypoxémiants Risque de collapsus Métabolisme Dioxygène Thiosulfate de sodium 4-DMAP Cible(s) du xénobiotique Methémoglobinémie plus conséquente plus rapide Dioxygène Risque d’hémolyse ++ Toxicité Elimination 10 Xénobiotique Antidotes a base de cobalt Circulation systémique Agents methémoglobinisants Antidotes cobaltiques Complexes métalliques Non hypoxémiants Tissus EDTA dicobaltique (KELOCYANOR®) Rapide Efficace Métabolisme De longue durée d’action Nombreux effets indésirables +++ Majorés en cas de non intoxication Dioxygène Thiosulfate de sodium Dioxygène Cible(s) du xénobiotique HYDROXOCOBALAMINE (CYANOKIT®) Rapide Efficace Longue durée d’action Peu (pas) d’effets indésirables Problème de disponibilité Toxicité Elimination 10 Stratégies thérapeutiques 1/2 En fonction de la sévérité de l’intoxication Intoxication faible : O2 seul Intoxication modérée : antidotes par voie I.V. : 02 (thiosulfate de sodium) + hydroxocobalamine Intoxication sévère : O2 + ?? Thiosulfate de sodium : - action lente Hydroxocobalamine : - polyvalence - Effets indésirables négligeables EDTA : - non contre-indiqué en cas d’exposition à des fumées - Effets indésirables notamment en cas de non-intoxication Methémoglobinisants : - rapides (4-DMAP ++) - mais contre-indications et effets secondaires importants 11 Stratégies thérapeutiques Intoxications sévères Grand nombre de victimes 1/2 En fonction de la sévérité de l’intoxication Oxygénothérapie : FiO2=1 Intoxication faible : O2 seul Intoxication modérée : antidotes par voie I.V. : 02 (thiosulfate de :sodium) + hydroxocobalamine 1) Hydroxocobalamine coût, disponibilité ?? sévère : O2 + ?? 2)Intoxication EDTA dicobaltique Thiosulfate de sodium : Intoxication avérée - action lente Hydroxocobalamine :: 3) Methémoglobinisants - polyvalence 4-DMAP - Effets indésirables négligeables EDTA : - non contre-indiqué en cas d’exposition à des fumées - Effets indésirables notamment en cas de non-intoxication Methémoglobinisants : - rapides (4-DMAP ++) - mais contre-indications et effets secondaires importants 11 Stratégies thérapeutiques 2/2 Sur le lieu de travail Nombre de victimes estimable (prévisible) Prévention Faible délai probable entre exposition et alerte Oxygénothérapie Antidotes I.V. : conditionnée à l’arrivée d’un SMUR Hydroxocobalamine EDTA dicobaltique Conventions entre SMUR et entreprises potentiellement en cause 12 Conclusion / Perpectives Questions en suspens Difficulté de réaliser des essais contrôlés Nouveaux outils diagnostics dans l’urgence ? Perspectives de traitements spécifiques : cobinamide ? Perspective de traitements préventifs ? Autres xénobiotiques ? 13 “La providence ne sourit qu’à l’esprit préparé.” Pasteur. 14 Aspects toxicocinétiques, toxicodynamiques et thérapeutiques actuels de l’intoxication aiguë à l’ion cyanure Présentation d’un travail de thèse XXVIème réunion du Collège Lorrain de Médecine d’Urgence - Pont-à-mousson, 10 juin 2008 15
