D I V E R S F S Divers P O I N T P O I N T S O R T S F O R T S ■ La fibromyalgie est toujours aussi mystérieuse. ■ De nouveaux inhibiteurs spécifiques de la COX-2, le SC-58635 et le MK-966, sont en cours de développement et paraissent très prometteurs. ■ Maladie de Lyme ❏ Seconde maladie bactérienne en fréquence en Allemagne. ❏ Borrelia peut être détecté dans la synoviale même lorsque la sérologie est négative. INHIBITION SPÉCIFIQUE DE LA CYCLOOXYGÉNASE 2 Les cyclooxygénases jouent un rôle primordial dans le processus inflammatoire, et deux d’entre elles sont maintenant connues : la COX-1, forme constitutive qui intervient dans la production des prostaglandines (tractus gastro-intestinal, rein, plaquettes) et la COX-2, forme induite, fortement exprimée en cas d’inflammation. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens agissent par le biais d’une inhibition des cyclooxygénases, expliquant ainsi leur efficacité et leurs effets secondaires. Depuis quelques années, le concept d’inhibition spécifique de la COX-2 a fait son chemin, et des produits sont en cours de développement. L’intérêt théorique de ces molécules est d’avoir une activité antalgique et anti-inflammatoire, sans comporter les effets secondaires dus à l’inhibition de la COX-1. Des résultats concernant deux de ces produits ont été présentés : le SC-58635 (Celecoxib), et le MK-966. De nombreuses communications ont été consacrées à la fibromyalgie, mais elles n’ont pas permis d’éclairer considérablement cette pathologie toujours aussi déroutante. Les différents travaux (Bradley, Fitcharles, McBeth, Ruderman, Sprott) ont permis d’évoquer : une diminution du seuil de perception de la douleur, l’absence de détection de neuropeptides (sérotonine, substance P...) dans les muscles de fibromyalgiques par immunohistochimie et biologie moléculaire, une plus grande prévalence d’alcoolisme et de dépression dans les familles de fibromyalgiques, des troubles mentaux associés et des antécédents d’adolescence à problèmes (maladies, abus sexuel...), une histoire naturelle globalement favorable. Deux travaux ont évalué des thérapeutiques. Heymann et coll. (Brésil) ont comparé, lors d’une étude contrôlée en double insu, versus placebo, l’efficacité de l’amitriptyline (n = 40, 25 mg/j) et de la nortriptyline (n = 40, 25 mg/j) au placebo (n = 40) chez 120 patients, sur une durée de 8 semaines. Une amélioration importante a été constatée dans les trois groupes, la seule différence significative en faveur de l’amitriptyline comparativement au placebo concernant l’échelle verbale d’amélioration par le patient. Citera et coll. (Argentine) ont observé, dans une étude ouverte, l’efficacité de la mélatonine (3 mg/j) chez 21 patients, sur une durée de 4 semaines. Ils ont noté une diminution significative du nombre de points douloureux, de l’intensité de la douleur et des troubles du sommeil. Cette étude préliminaire demande bien sûr confirmation. 40 Nombre d'articulations douloureuses 30 Placebo SC-5863540 mg SC-58635 200 mg SC-58635 400 mg 25 20 15 10 0 0 1 2 3 4 Semaines 20 Incidence d'abandon pour inefficacité *p % de patients LA FIBROMYALGIE TOUJOURS AUSSI MYSTÉRIEUSE Nombre d'articulations Hubbard et coll. (Chicago, États-Unis) ont évalué l’efficacité du Celecoxib dans la polyarthrite rhumatoïde au cours d’une étude contrôlée, en double insu, versus placebo chez 330 patients en 0,05 15 10 * 5 * 0 Placebo 40 mg 200 mg SC-58635 400 mg Figure 1. Efficacité du Celecoxib dans la PR. La Lettre du Rhumatologue - n° 238 - janvier 1998 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Patient Investigateur * p < 0,001 15 * p 0,05 10 5 0 0 0 0 Placebo 5 mg 60 40 20 13 0 3 13 0 Effets secondaires Inefficacité 20 15 10 Placebo 5 mg *** 19 6 Placebo 100 mg x 2200 mg x 2Naproxène 500 mg x 2 SC-58635 Figure 2. Celecoxib : étude endoscopique. Ehrich et coll. (Chicago, États-Unis) ont évalué l’efficacité du MK-966 dans la gonarthrose et la coxarthrose au cours d’une étude contrôlée, en double insu, versus placebo chez 672 patients en poussée (MK-966 : 5 mg/j, n = 149 ; 12,5 mg/j, n = 144 ; 25 mg/j, n = 137 ; 50 mg/j, n = 97 ; placebo, n = 145) traités 4 semaines et évalués à 0, 2, 4 et 6 semaines. Les effets secondaires étaient mineurs et identiques dans les cinq groupes. Le MK-966 s’est révélé significativement supérieur au placebo pour les paramètres habituels d’évaluation, avec un effet dose (supériorité des groupes 12,5 mg, 25 mg et 50 mg comparativement au groupe 5 mg) (figure 3). Ph. Goupille La Lettre du Rhumatologue - n° 238 - janvier 1998 12,5 mg 25 mg 50 mg Figure 3. Efficacité du MK-966 dans la gonarthrose et la coxarthrose. LA MALADIE DE LYME La maladie de Lyme est la deuxième maladie bactérienne en Allemagne (Böhme et coll., Allemagne) Une enquête sérologique menée dans la région de Würzburg montre que l’incidence annuelle de la maladie atteint 1/1 000. Sept pour cent de la population est infectée par Borrelia au cours de la vie. Quatre-vingt-onze pour cent des personnes infectées présentent un erythema chronicum migrans, mais seuls 11 % développent d’autres symptômes (neuroborreliose, arthrite...). 0,001 0,05 9 50 mg 0 Érosions et/ou ulcères gastriques 72** Érosions et/ou ulcères duodénaux ** p *** p 12,5 mg 25 mg 5 Placebo 100 mg x 2200 mg x 2Naproxène 500 mg x 2 SC-58635 80 ** ** 25 19* 20 ** * * Incidence d'abandons pour inefficacité et effets secondair Incidence des ulcères gastriques Incidence des érosions et/ou ulcères gastro-duodénaux Incidence (%) Évaluation du patient et de l'investigateur (n = 145) (n = 149)(n = 144) (n = 137) (n = 97) % d'abandons Incidence des ulcères gastriq Lanza et coll. (Houston, États-Unis) ont évalué la tolérance digestive du Celecoxib au cours d’une étude contrôlée, en double insu, versus placebo et naproxène chez 128 sujets sains (Celecoxib : 100 mg x 2/j, n = 32 ; 200 mg x 2/j, n = 32 ; naproxène : 500 mg x 2/j, n = 32 ; placebo, n = 32) traités 7 jours (endoscopie digestive à J0 et J7). Le Celecoxib ne provoquait pas plus de lésions gastro-duodénales que le placebo, alors que le nombre de lésions sous naproxène était significativement supérieur (figure 2). % réponses excellentes ou bonnes au traitement poussée (Celecoxib : 40 mg x 2/j, n = 81 ; 200 mg x 2/j, n = 82 ; 400 mg x 2/j, n = 82 ; placebo, n = 85) traités 4 semaines et évalués à 0, 1, 2 et 4 semaines. Les effets secondaires étaient mineurs et identiques dans les quatre groupes. Le Celecoxib, aux doses de 200 mg x 2 par jour et 400 mg x 2 par jour, s’est révélé significativement supérieur au placebo pour les paramètres habituels d’évaluation de l’activité de la maladie (figure 1, voir page 40). Arthrite de Lyme à sérologie négative : intérêt de la PCR (Branigan, États-Unis) Des PCR pour B. burgdorferi ont été réalisées sur 185 échantillons synoviaux de patients présentant diverses arthropathies et une sérologie négative pour B. burgdorferi. Dix échantillons se sont révélés positifs, provenant de 4 polyarthrites rhumatoïdes, 2 maladies de Still, 2 arthrites réactionnelles, 1 rhumatisme psoriasique et 1 arthrite inclassée. Quatre de ces patients avaient reçu une antibiothérapie préalable, suivie d’une amélioration clinique transitoire dans 2 cas. La PCR pour B. burgdorferi peut donc détecter l’ADN de ce germe au niveau des prélèvements synoviaux de patients dont la sérologie est négative, y compris après une antibiothérapie potentiellement active sur le germe. Th. Schaeverbeke 41