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Mécanismes d’action de l’association amlodipine-valsartan
Mechanisms of action of the fixed-dose combination amlodipine-valsartan
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Guy Amah*, Christian Thuillez**
 Résumé
 S ummary
Il existe un fossé entre l’importance de l’hypertension artérielle en termes de majoration du risque cardiovas­culaire
global et le contrôle insuffisant de cette pathologie. Un
choix inadéquat des médicaments antihypertenseurs,
des phénomènes de contre-régulation ou une mauvaise
observance thérapeutique peuvent être à l’origine de ce
contrôle insuffisant. L’amélioration de la prise en charge
de l’hypertension artérielle passe notamment par des
associations synergiques entre les différentes classes
de médicaments antihypertenseurs actuellement dispo­
nibles. L’utilisation des bithérapies à doses fixes permet
une simplification du traitement pharmacologique des
sujets hypertendus. Celles-ci doivent répondre à un certain
nombre de critères : meilleure efficacité thérapeutique que
chacun des mono-composants, protection des organes
cibles de l’hypertension artérielle et limitation des effets
indésirables permettant une meilleure tolérance et une
amélioration de l’observance thérapeutique. La combinaison à doses fixes amlodipine-valsartan répond à tous
ces critères et représente un choix intéressant dans l’arsenal
thérapeutique de l’hypertension artérielle.
There is a gap between the importance of arterial hypertension
in terms of increase of the total cardiovascular risk and the
insufficient control of this pathology. An inadequate choice
of the antihypertensive drugs, contra-regulation phenomena
and bad therapeutic observance are some of the causes of
failure of blood pressure control. Improvement of the management of arterial hypertension should lead to synergistic
associations between the various classes of currently available
antihypertensive drugs. The use of fixed-dose bitherapies allows
a simplification of the pharmacological treatment of hypertensive subjects. They must respond to a number of criteria:
better therapeutic effectiveness than each mono-component,
protection of the target organs of arterial hypertension, limitation of the adverse effects allowing a better tolerance and an
improvement of the therapeutic observance. The fixed-dose
combination amlodipine-valsartan fits all these criteria and
represents an interesting choice in the therapeutic arsenal of
arterial hypertension.
Mots-clés : Hypertension artérielle – Bithérapie – Amlodipine – Valsartan.
Keywords: Arterial hypertension – Bitherapies – Amlodipine – Valsartan.
L’
hypertension artérielle (HTA) reste la principale cause
de mortalité dans le monde, touchant environ 25 % des
sujets adultes (1). Sa prise en charge demeure malheureusement insuffisante, avec comme conséquences une augmentation du risque de survenue d’accidents vasculaires cérébraux
(AVC), de maladies coronaires d’insuffisance cardiaque et rénale.
Or, le risque de maladies cardiovasculaires double avec chaque
augmentation de 20/10 mmHg à partir de valeurs de pression
artérielle (PA) aussi faibles que 115/75 mmHg (2). Les études
cliniques sur l’HTA ont démontré qu’une réduction plus agressive de la PA diminue les complications liées à l’HTA.
* Cardiologue, service physiologie-explorations fonctionnelles, hôpital Lariboisière, Paris.
** Service de pharmacologie, CHU de Rouen.
Réalisé avec le soutien des laboratoires Novartis.
Thérapeutique
T hérapeutique
En raison de ces données, les recommandations internationales
sur la prise en charge de l’HTA préconisent maintenant une PA
cible inférieure à 140/90 mmHg pour la plupart des patients
hypertendus, avec même une PA inférieure à 130/80 mmHg
pour les hypertendus à haut risque tels que ceux présentant une
atteinte des organes cibles, un diabète ou une maladie rénale. En
dépit de la disponibilité de beaucoup de nouveaux médicaments
antihypertenseurs, les patients hypertendus présentent toujours
un risque plus élevé de décès prématuré que la population générale. La persistance d’une morbidité et d’une mortalité plus
élevées peut être expliquée par les échecs fréquents vis-à-vis des
objectifs de PA, ce malgré la gamme étendue de médicaments
antihypertenseurs dont nous disposons. En effet, environ 70 %
des sujets hypertendus n’atteignent pas les objectifs. Un contrôle
satisfaisant de la PA avec des valeurs restant durablement en
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Thérapeutique
T hérapeutique
dessous de 140/90 mmHg est obtenu dans la grande majorité
des cas chez les hypertendus prenant plusieurs médicaments
antihypertenseurs différents (3). Dans l’étude ALLHAT par
exemple (Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to
prevent Heart Attack Trial) [4], 66 % des sujets ayant une PA
inférieure à 140/90 mmHg prenaient au moins 2 médicaments.
Cependant, prendre plusieurs comprimés par jour pour une
affection généralement asymptomatique comme l’HTA peut
compromettre l’observance thérapeutique.
De telles considérations ont conduit à la réévaluation du rôle
potentiel des combinaisons d’antihypertenseurs à doses fixes
dans l’arsenal thérapeutique de l’HTA.
posologies de l’antihypertenseur initial (en prenant le risque de
majorer ses effets indésirables) ou ajouter au traitement initial
un antihypertenseur d’une autre classe.
Régulation de la pression artérielle
Traitement “pas à pas” - Avantages de la bithérapie
Plusieurs facteurs intriqués interviennent dans la régulation
de la PA. Ces facteurs correspondent essentiellement à deux
grands mécanismes : l’un nerveux, correspondant au système
nerveux autonome, l’autre hormonal, regroupant le système
rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), le système kallicréinebradykinine, l’hormone antidiurétique, ou vasopressine, et le
facteur atrial natriurétique. Il existe également une autorégulation myogène artériolaire et une modulation endothéliale du
tonus artériolaire.
Fréquence et raisons de l’échec des monothérapies
antihypertensives
Tous les médicaments antihypertenseurs actuellement commercialisés ont fait la preuve de leur efficacité pour réduire de façon
significative les chiffres tensionnels des patients hypertendus.
Lorsque le traitement pharmacologique de l’HTA débute par
la prescription d’un seul médicament, on observe après 4 à
6 semaines une moyenne de 50 % de “répondeurs” (5). Cette
notion de “réponse tensionnelle” est définie par une baisse de
la pression artérielle diastolique (PAD) d’au moins 10 % sous
traitement actif par rapport à la PAD avant traitement. Un
choix inadéquat de la molécule antihypertensive en fonction
du “profil” du patient, une posologie insuffisante et l’installation
de phénomènes de contre-régulation déclenchés par le médicament antihypertenseur lui-même peuvent être quelques-unes
des raisons expliquant l’absence de réponse à une monothérapie
chez la moitié environ des hypertendus.
Que faire après l’échec d’une monothérapie
antihypertensive ?
Dans une population de patients hypertendus, les répondeurs à
un traitement antihypertenseur donné peuvent ne pas répondre
à un autre antihypertenseur. Ainsi, en cas d’échec d’une monothérapie antihypertensive en termes de baisse tensionnelle, trois
conduites thérapeutiques sont possibles : changer de classe
antihypertensive (avec donc potentiellement les mêmes résultats
que ceux observés avec la monothérapie initiale), augmenter les
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Monothérapie séquentielle
La stratégie de la “monothérapie séquentielle” consiste à
commencer le traitement médicamenteux antihypertenseur
par un seul médicament, puis à prescrire une autre monothérapie choisie dans une classe thérapeutique antihypertensive
différente. J.E. Dickerson et al. ont montré qu’avec la prescription
de 4 monothérapies successives, 39 % des patients hypertendus
étaient équilibrés avec la première monothérapie et 73 % avec
l’une des autres monothérapies (6).
Une baisse significative de la PA est observée chez 70 à 90 %
des patients lorsqu’une bithérapie est prescrite. Cela peut ainsi
justifier la stratégie du stepped care ou “traitement pas à pas” ,
qui consiste, en cas de non-réponse à une première monothérapie, à proposer un deuxième médicament antihypertenseur
d’une classe thérapeutique différente, conduisant donc à une
bithérapie, puis, en cas d’inefficacité, à ajouter un troisième médicament. Cependant, une telle stratégie doit prendre en compte
la disparité des réponses individuelles. En effet, un individu
peut être insensible au premier médicament et sensible uniquement au second. Par ailleurs, chez un patient peu sensible à un
premier antihypertenseur, la prescription conjointe du second
médicament peut rendre le premier plus efficace. Il s’agirait
alors d’un effet synergique des deux médicaments. Enfin, la
sensibilité d’un individu au premier puis au second médicament prescrits en monothérapie peut être incomplète, alors
que la combinaison des deux médicaments antihypertenseurs
entraîne une normalisation de la PA. Une telle combinaison
sera également considérée comme synergique.
Mécanismes de contre-régulation
Même si tous les médicaments actuellement commercialisés
comme antihypertenseurs peuvent potentiellement entraîner
une baisse significative de la PA des sujets hypertendus, leur
prescription engendre des mécanismes de contre-régulation
susceptibles de limiter leur efficacité, de majorer leurs effets
indésirables et même d’augmenter le risque d’échappement
thérapeutique.
Logique d’une bithérapie rationnelle
Le raisonnement pour les combinaisons de médicaments antihypertenseurs repose sur la notion que l’efficacité thérapeutique
peut être augmentée lorsque deux classes antihypertensives
sont associées. La logique d’une bithérapie rationnelle se fonde
sur une synergie d’action et sur une complémentarité pharmacodynamique de ses constituants vis-à-vis de cibles différentes
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(7, 8). Parmi les multiples possibilités de croisement entre les
différentes familles d’antihypertenseurs, seules certaines sont
cliniquement et pharmacologiquement rationnelles.
Les bithérapies suivantes sont volontiers synergiques (9) :
✓ inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) + diurétique ;
✓ antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) +
diurétique ;
✓ bêtabloqueur + diurétique ;
✓ antagoniste calcique (AC) + bêtabloqueur ;
✓ AC + IEC ;
✓ AC + ARA II.
Meilleure efficacité tensionnelle
La prescription conjointe de deux molécules antihypertensives
peut entraîner une potentialisation de l’effet antihypertenseur,
celle-ci pouvant être due à une limitation des phénomènes de
contre-régulation. Les bénéfices d’une telle association doivent
s’exercer tout au long du nycthémère, afin de limiter le nombre
de prises.
Effet sur les organes cibles
Outre une réduction plus significative des valeurs tensionnelles,
la synergie d’action d’une association antihypertensive peut être
objectivée par d’autres bénéfices cliniques, comme la limitation du phénomène de remodelage vasculaire et cardiaque (ce
phénomène étant à l’origine de complications cardiovasculaires
et cérébrovasculaires) ou la diminution de l’albuminurie et de
l’hypertension glomérulaire (cette dernière étant responsable
d’une altération de la fonction rénale).
Amélioration de la tolérance
La combinaison de deux classes antihypertensives peut
augmenter la tolérance, la première substance active d’une
combinaison pouvant antagoniser certains des effets indésirables
de la seconde. La tolérance doit en particulier être biologique,
avec notamment une neutralité sur le métabolisme glucidique et
lipidique. En plus d’une efficacité antihypertensive accrue, cette
neutralité métabolique permettra d’assurer une prise en charge
optimale du risque cardiovasculaire global des patients.
Amélioration de l’observance
Les combinaisons à doses fixes simplifient le traitement de l’HTA.
La limitation des phénomènes d’échappement, l’amélioration de
la tolérance et une couverture nycthémérale optimale permettant
une monoprise favorisent l’observance du traitement.
En résumé, des mécanismes d’action distincts, avec des effets
additifs ou synergiques, une pharmacologie complémentaire et
la neutralisation réciproque des contre-régulations définissent
une association antihypertensive rationnelle. L’utilisation des
bithérapies antihypertensives à doses libres nécessitant la prise
de deux comprimés, on comprend que pour certains patients
prenant déjà plusieurs médicaments (sujets âgés ou patients
ayant d’autres affections cardiovasculaires, par exemple), l’observance thérapeutique puisse être mise à mal. Cela justifie le
développement des associations antihypertensives à doses fixes
permettant la prise unique d’un seul comprimé contenant deux
principes actifs. Aux avantages que sont l’efficacité thérapeutique
et la bonne tolérance clinique et/ou biologique s’associe donc
une meilleure observance thérapeutique.
Association ac/ara ii : amlodipine + valsartan
La logique d’une combinaison entre un bloqueur du SRAA et
un AC est basée notamment sur les résultats du bras pression
artérielle de l’étude ASCOT (ASCOT-BPLA) [10] menée sur
des patients hypertendus présentant au moins trois facteurs de
risque cardiovasculaire. Dans cette étude, comparativement à une
stratégie thérapeutique basée sur l’association d’un bêtabloqueur
(l’aténolol) et d’un diurétique thiazidique (le bendrofluméthiazide),
celle basée sur l’association d’un AC (l’amlodipine) et d’un IEC
(le périndopril) a permis une réduction du risque d’AVC de 23 %,
des événements cardiovasculaires totaux et des procédures de
revascularisation de 16 %, de la mortalité toutes causes de 11 % et
du développement de nouveaux cas de diabète de 30 %.
Thérapeutique
T hérapeutique
Mode d’action de l’amlodipine
L’amlodipine est un AC de la famille des dihydropyridines de
longue durée d’action. Elle inhibe de manière prolongée l’entrée
du calcium empruntant les canaux calciques lents au niveau
des cellules musculaires lisses et des cellules myocardiques. La
contraction des cellules musculaires cardiaques et des cellules
musculaires lisses vasculaires dépend du mouvement du calcium
extracellulaire vers ces cellules à travers ces canaux calciques
membranaires spécifiques. Cette inhibition transmembranaire
du calcium est plus marquée au niveau des cellules musculaires
lisses vasculaires. Il en résulte donc :
✓ au niveau cardiaque : un effet inotrope négatif in vitro, non
retrouvé en expérimentation animale aux doses thérapeu­
tiques ;
✓ au niveau artériel : un effet vasorelaxant direct sur le muscle
lisse vasculaire, entraînant donc une diminution des résistances
périphériques totales et une baisse de la PA. Aux doses thérapeutiques, en raison d’une action vasodilatatrice progressive,
la diminution des résistances périphériques totales n’induit pas
de tachycardie réflexe.
In vitro, l’amlodipine active également la NO-synthase endothéliale (11), facilitant ainsi la libération du NO au niveau de
l’endothélium vasculaire. Cet effet participe également à la
vasodilatation artérielle observée avec l’amlodipine.
Mode d’action du valsartan
Le valsartan est un antagoniste puissant et spécifique des récepteurs AT1 de l’angiotensine II au niveau de plusieurs tissus tels
que le muscle lisse vasculaire et les glandes surrénales. En empêchant la vasoconstriction induite directement par l’angiotensine II
et indirectement par la stimulation du système nerveux sympathique via l’angiotensine II ainsi que l’inhibition de la destruction
du monoxyde d’azote (NO) par les radicaux libres, il entraîne une
baisse de la PA par relaxation du muscle lisse vasculaire.
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Thérapeutique
T hérapeutique
Le blocage des récepteurs AT1 est également responsable d’une
diminution de la volémie (par l’intermédiaire d’une inhibition de
la sécrétion d’aldostérone) et d’une diminution du remodelage
artériel et cardiaque, limitant ainsi le risque de développement
de l’athérosclérose et de l’hypertrophie ventriculaire gauche.
Par ailleurs, le blocage des récepteurs AT1 de l’angiotensine II
s’accompagne, via un effet de feed-back positif, d’une augmentation de l’activité rénine plasmatique qui elle-même entraîne
une élévation de l’angiotensine II plasmatique. Malgré ces
augmentations, l’action antihypertensive et la diminution de
l’aldostérone plasmatique se maintiennent. Parallèlement à cela,
la fixation de l’angiotensine II circulante sur les récepteurs AT2
favorise la libération du NO. La biodisponibilité du NO sera
ainsi améliorée dans la mesure où le blocage des récepteurs AT1
inhibe sa dégradation induite par les radicaux libres. Tous ces
mécanismes vont donc participer à la vasodilatation artérielle,
à la baisse de la PA et à un effet protecteur endothélial.
Mode d’action de la combinaison à dose fixe
amlodipine-valsartan : meilleure efficacité
tensionnelle
La combinaison à dose fixe amlodipine-valsartan comprend
deux antihypertenseurs dotés de mécanismes complémentaires.
Ces deux molécules ont une action antihypertensive synergique, diminuant toutes les deux les résistances périphériques
totales et donc la PA de manière plus importante que chacun
des composants administré seul.
Avantages de la combinaison amlodipine-valsartan
 Sur le système vasculaire
Les effets protecteurs des deux principes actifs sur le système
vasculaire s’additionnent, avec notamment une amélioration de
la fonction endothéliale, facteur indépendant de morbimortalité
dans l’HTA (avec une meilleure biodisponibilité du NO), une
limitation du remodelage artériel (effets observés surtout avec
les ARA II) et une relaxation du muscle lisse vasculaire (notée
aussi bien avec les ARA II qu’avec les AC).
 Sur le cœur
L’amlodipine, comme le valsartan, en diminuant les résistances
périphériques grâce à une vasodilatation artérielle, va réduire la
postcharge du ventricule gauche. Il s’ensuit alors une diminution
de la consommation d’oxygène du myocarde et une amélioration
du travail cardiaque. Parallèlement, une action directe sur le
SRAA myocardique contribue également à la protection cardiaque
en diminuant le remodelage ventriculaire gauche et la fibrose
myocardique. La réduction de la fibrose implique une fonction
cardiaque améliorée, un risque de troubles du rythme cardiaque
diminué, et donc une meilleure protection cardiaque.
Ces effets ont des traductions cliniques, essentiellement mises en
évidence dans des études effectuées avec le valsartan. Ainsi, dans
l’étude Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) [12], l’association
du valsartan au traitement standard de l’insuffisance cardiaque
(incluant les IEC et les bêtabloqueurs), comparativement à l’addition du placebo, a permis de réduire la morbimortalité cardiovas108
culaire de 13,3 % (p = 0,009). Dans l’étude VALIANT (Valsartan in
the Acute Myocardial Infarction Trial) [13] chez les patients à haut
risque de survenue d’événements cardiovasculaires dans le postinfarctus du myocarde, avec une dysfonction ventriculaire gauche
ou une insuffisance cardiaque, le valsartan s’est montré aussi
efficace que le captopril en termes de réduction de la mortalité.
De même, un traitement au long cours avec le valsartan permet
une réduction significative de l’hypertrophie ventriculaire gauche
chez les patients ayant une HTA essentielle (14). À noter enfin les
résultats de la méta-analyse de J.G. Wang et al. publiés en 2007
(15), qui ont révélé, chez un total de 94 338 patients hypertendus
inclus dans 12 études randomisées, que l’amlodipine était le médicament antihypertenseur le plus efficace en termes de prévention
des IDM. Cet avantage était essentiellement lié à une meilleure
baisse de la pression artérielle.
 Sur le rein
Les bloqueurs du SRAA ont démontré, à travers de nombreuses
études, leur intérêt en matière de néphroprotection chez les
patients hypertendus, avec notamment une baisse de la microalbuminurie et de la protéinurie. Une amélioration de la fonction endothéliale représente l’un des mécanismes à mettre en avant. Dans
l’étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)
[16], malgré des niveaux de PA strictement similaires, le valsartan
a entraîné une réduction significativement plus importante de
la microalbuminurie comparativement à l’amlodipine (44 % de
réduction à 24 semaines contre 8 % respectivement, p < 0,001).
 Sur le cerveau
Il a été démontré, en expérimentation animale, que l’amlodipine
favorisait directement l’activité de la NO-synthase cérébrale chez
le rat spontanément hypertendu et pouvait ainsi avoir un effet
favorable sur la protection cérébrale (17). La méta-analyse de
J.G. Wang et al. va dans ce sens (15). Elle a en effet démontré,
grâce en grande partie à une baisse tensionnelle plus marquée,
que l’amlodipine était le médicament antihypertenseur le plus
efficace en termes de prévention des AVC.
Par ailleurs, une étude japonaise prospective, multicentrique,
randomisée et contrôlée (18) effectuée chez 3 081 sujets japonais
âgés de 20 à 79 ans traités pour une HTA, une coronaropathie,
une insuffisance cardiaque ou une combinaison de ces différentes
pathologies a montré qu’un traitement comportant un ARA II, le
valsartan, permet, dans cette population, une réduction de l’incidence des AVC et des accidents ischémiques transitoires de 40 %,
comparativement à un traitement conventionnel sans ARA II, et
ce alors même que la baisse de la PA était strictement comparable
dans les deux groupes. Ce résultat est d’autant plus intéressant que
la prévalence des AVC dans la population japonaise est supérieure
à celle observée dans les populations occidentales.
Une combinaison amlodipine-valsartan devrait donc être bénéfique
en termes de prévention des AVC chez les sujets hypertendus.
 Chez les hypertendus à haut risque cardiovasculaire
Dans l’étude VALUE (Valsartan Antihypertensive Long term Use
Evaluation) [19], qui a comparé, chez plus de 15 000 patients
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hypertendus à haut risque, des stratégies thérapeutiques basées
sur un antagoniste calcique, l’amlodipine, et sur un ARA II, le
valsartan, aucune différence significative n’a été observée en
termes d’incidence du critère combiné (mortalité cardiovas­
culaire et un ensemble de critères de morbidité cardiovasculaire)
malgré une réduction significativement plus importante de la
PA sous amlodipine. Cependant, l’incidence des nouveaux cas
de diabète était significativement moins importante (– 23 %)
sous valsartan (p < 0,0001). Cette diminution de l’incidence des
nouveaux cas de diabète est particulièrement bénéfique en termes
de limitation du développement des maladies cardiovasculaires
et rénales associées au diabète. En effet, des études ont montré
que la survenue de nouveaux cas de diabète chez les patients
hypertendus est associée, à long terme, à un pronostic péjoratif
(20), et il a également été démontré que le développement du
diabète chez les hypertendus accélère le dysfonctionnement
rénal et l’évolution vers l’insuffisance rénale terminale.
Tolérance de la combinaison amlodipine-valsartan
L’un des effets indésirables le plus souvent retrouvés chez les
patients traités par amlodipine est l’apparition d’un œdème
des membres inférieurs. Ce dernier résulte de la pression
hydrostatique capillaire accrue secondaire à la vasodilatation
précapillaire. Les ARA II entraînent une vasodilatation post­
capillaire qui normalise la pression transcapillaire, réduisant
de ce fait l’œdème. Ce mécanisme a été objectivé par une étude
clinique qui a montré que l’association du valsartan à l’amlodipine permet de réduire l’incidence de l’œdème des membres
inférieurs observé sous amlodipine seule (21).
Par ailleurs, la présence du valsartan permettra d’inhiber la
stimulation du système nerveux autonome, consécutive à la prise
d’amlodipine, observée chez certains patients. Tout cela devrait
donc contribuer à améliorer la tolérance, et donc l’observance
des patients recevant la combinaison amlodipine-valsartan.
Conclusion
La combinaison à dose fixe amlodipine-valsartan permet une
meilleure efficacité en termes de réduction de la PA chez les
sujets hypertendus, comparativement à chacun des monocomposants, grâce à des mécanismes complémentaires assurant
une action antihypertensive synergique. De plus, elle possède de
nombreuses propriétés qui lui confèrent une action de protection des organes cibles de l’HTA. Enfin, la limitation des effets
indésirables grâce à l’association de ces deux molécules améliore
la tolérance et donc l’observance thérapeutique.
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