MISE AU POINT Impact des connaissances de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique des agents biologiques sur la prise en charge des rhumatismes inflammatoires Impact of pharmacokinetic and pharmacodynamic knowledge of biological agents on the management of inflammatory arthritis D. Guellec*, A. Saraux* L * Service de rhumatologie, hôpital La Cavale-blanche, CHU de Brest. es agents biologiques ont fait leur entrée dans la prise en charge des rhumatismes inflammatoires il y a plus de 10 ans, avec l’autorisation de mise sur le marché (AMM) de l’infliximab, anticorps monoclonal chimérique ciblant le TNFα, dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Le groupe des agents biologiques ciblant le TNFα s’est depuis enrichi par la commercialisation d’anticorps monoclonaux entièrement humanisés (adalimumab, golimumab), d’un anticorps monoclonal pégylé (certolizumab pégol) et d’un récepteur soluble du TNFα (étanercept). Ces agents ont tous obtenu l’AMM dans la PR, la plupart d’entre eux dans la spondyloarthrite ankylosante (SA), le rhumatisme psoriasique (RP) et les arthrites juvéniles idiopathiques (AJI). Leur prescription s’étend largement au-delà du champ de la rhumatologie, puisque certaines de ces molécules sont utilisées dans la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique et le psoriasis. D’autres classes d’agents biologiques sont progressivement venues enrichir l’arsenal thérapeutique contre la PR : le rituximab, anticorps monoclonal chimérique ciblant la molécule CD20 présente à la surface des lymphocytes B ; l’abatacept, protéine de fusion permettant l’inhibition de la costimulation des lymphocytes T ; le tocilizumab, anticorps monoclonal ciblant l’interleukine 6, et l’anakinra, antagoniste du récepteur de l’interleukine 1, ce dernier étant de prescription désormais très marginale 18 | La Lettre du Rhumatologue • No 402-403 - mai-juin 2014 dans cette indication. De nombreuses molécules, dont les modes d’action et les cibles diffèrent, sont par ailleurs en cours de développement. Les agents biologiques ont également fait leur entrée dans la prise en charge du lupus par l’intermédiaire du bélimumab, anticorps monoclonal anti-BLyS (B Lymphocyte Stimulator), même si sa place précise dans la stratégie thérapeutique reste à définir. Toutes ces molécules ont révolutionné ou sont en train de révolutionner la prise en charge des rhumatismes inflammatoires chroniques et, plus globalement, des affections dysimmunitaires. La pharmacocinétique et la relation entre la pharmaco cinétique et la pharmacodynamique des traitements biologiques ont d’abord été étudiées lors des études cliniques préliminaires, afin de déterminer leurs doses thérapeutiques respectives et l’espacement des injections. Ces études ont permis de montrer d’importantes variations interindividuelles dans la pharmacocinétique des agents biologiques, expliquées par de nombreux paramètres que nous détaillerons plus loin, et rendant compte d’une partie des situations d’échec thérapeutique. Cette variabilité interindividuelle existe dans l’ensemble de la pharmacopée mais prend une tonalité toute particulière dans le cas des agents biologiques, notamment en rhumatologie, pour plusieurs raisons : leur coût élevé, qui pose à terme un problème de santé publique Points forts » La pharmacocinétique et la pharmacodynamique des agents biologiques sont soumises à d’importantes variations interindividuelles. » Cette variabilité rend compte d’une partie des situations d’échec thérapeutique. » Les facteurs expliquant cette variabilité sont liés aux caractéristiques de l’agent biologique, aux caractéristiques du patient et à celles du rhumatisme inflammatoire, au développement d’anticorps antimédicaments, à la coprescription d’agents synthétiques ainsi qu’à certains polymorphismes génétiques. » Ces connaissances n’ont actuellement pas d’impact en pratique courante sur les stratégies de choix et de réévaluation de l’agent biologique. » L’évolution des connaissances permet d’envisager à moyen terme une prescription personnalisée des agents biologiques. (l’adalimumab représente désormais le premier traitement en termes de coût aux États-Unis), la mesurabilité de leur effet sur le plan quantitatif par le biais de paramètres simples et non invasifs (EVA, DAS28, BASDAI, etc.), leurs effets indésirables, l’absence d’alternative thérapeutique aux anti-TNFα à ce jour dans la SA. Pour toutes ces raisons, l’utilisation, à l’échelon individuel, des connaissances concernant la pharmacocinétique de ces molécules paraît à moyen terme inévitable et permet d’envisager une prescription plus personnalisée des biomédicaments, dans l’intérêt du patient ainsi que dans un but économique. Cependant, pour qu’une telle évolution dans la prise en charge des patients traités par agents biologiques puisse se faire, le clinicien doit disposer d’outils simples et fiables lui permettant d’évaluer la pharmacocinétique du biomédicament et d’anticiper la relation pharmacocinétique-pharmacodynamique chez un patient donné. Bases de pharmacocinétique et de pharmacodynamique nécessaire pour atteindre le pic plasmatique de concentration) et l’aire sous la courbe (correspondant à l’intégrale de la courbe de concentration en fonction du temps) [encadré 1]. À l’inverse, la demivie plasmatique du médicament, correspondant à l’intervalle de temps au cours duquel sa quantité est diminuée de moitié (figure 1), n’est pas influencée par sa voie d’administration. Ce sont les études préliminaires de phase I qui permettent, par la mesure répétée des taux sériques (voire tissulaires et urinaires), de faire la description pharmacocinétique du médicament. Celle-ci est en général réalisée selon un modèle le plus simple possible, limité au compartiment sérique (modèle unicompartimental) ou non (modèle bicompartimental ou pluricompartimental). Les doses administrées lors de ces études préliminaires ont parfois une grande amplitude et dérivent de modèles théoriques et animaux et de résultats in vitro sur matériel humain. AUC = Demi-vie : t ½ = ln(2) Ke Constante d’élimination : Ke = CL Vd Pharmacocinétique Agents biologiques Pharmacocinétique Pharmacodynamique Highlights » Pharmacokinetics and pharmacodynamics of biological agents are influenced by numerous parameters explaining their high interindividual variability. » This variability explains some situations of treatment failure. » This variability is influenced by many factors related to the characteristics of the biological agent, characteristics of the patient and the disease, development of antidrug antibodies, coprescription of synthetic agents and some genetic polymorphisms. » To date, this knowledge has no practical consequences in either strategies of choice or reevaluation of the biological agent. » The evolution of knowledge allows considering in the medium term a personalized prescription of biological agents. Keywords Biological agents Pharmacokinetics Pharmacodynamics Encadré 1. Formules mathématiques des principaux paramètres de pharmacocinétique. Unités arbitraires La pharmacocinétique est l’étude de l’exposition de l’organisme au médicament, dans le but ultime d’étudier ses relations avec l’efficacité et la tolérance, c’est-à-dire la relation pharmacocinétiquepharmacodynamique. La pharmacocinétique est donc l’étude de la cinétique de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de l’excrétion des médicaments. La pharmacocinétique des médicaments en général peut être influencée par de nombreux facteurs tels que l’âge, le poids, le sexe, l’origine ethnique, certains facteurs génétiques, le tabagisme, l’alimentation, l’insuffisance rénale et hépatique, les traitements associés, la formulation et la voie d’administration, ce qui explique la variabilité inter- voire intra-individuelle de la pharmacocinétique d’une molécule. Les principaux paramètres de pharmacocinétique influencés par la voie d’administration d’un médicament sont le Cmax (c’est-à-dire le pic plasmatique de concentration), le Tmax (c’est-à-dire le temps ∞ Cdt ∫0 Aire sous la courbe : Mots-clés 60 Demi-vie plasmatique = 14 jours 50 50 40 30 25 20 10 12,5 6,25 0 0 14 28 42 Délai après l’injection (jours) 3,125 56 Figure 1. Évolution de la concentration sérique d’un médicament après une administration unique. La Lettre du Rhumatologue • No 402-403 - mai-juin 2014 | 19 MISE AU POINT Impact des connaissances de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique des agents biologiques sur la prise en charge des rhumatismes inflammatoires Pharmacodynamique et modèles pharmacocinétiquespharmacodynamiques La pharmacodynamique est l’étude des effets du médicament sur l’organisme, entendus en termes d’efficacité mais également de tolérance. Elle s’oppose d’une certaine manière à la pharmacocinétique, qui étudie pour sa part l’effet de l’organisme sur le médicament. Les modèles pharmacocinétiques-pharmacodynamiques permettent de définir les relations entre les concentrations du médicament à son site d’action et ses effets, souhaités ou adverses. Ces effets sont mesurés à Le golimumab, dernier anticorps monoclonal anti-TNFα en date, a, dans une première étude de phase I chez l’homme, été administré à 36 sujets présentant une PR, en une seule administration intraveineuse, dans le but d’étudier sa pharmacocinétique et sa tolérance dans cette population particulière. Les patients ont reçu des doses variables du biomédicament, s’étalant de 0,1 à 10 mg/kg (1). Cette étape a permis une première estimation de la demi-vie humaine médiane du produit (7 à 20 jours) ainsi que de ses autres paramètres pharmacocinétiques, selon un modèle bicompartimental. Ce premier essai a été suivi d’études de phase I par voie sous-cutanée et intraveineuse, permettant de retenir des posologies d’administration de 50 et 100 mg comme étant les plus pertinentes pour la voie sous-cutanée. Une étude de dose a par la suite été conduite sur 172 patients (figure 2), comparant l’efficacité de ces 2 posologies, aux rythmes de 1 injection tous les 14 jours (proche de la demi-vie) et de 1 injection tous les 28 jours (2,5 fois la demi-vie), en association avec le méthotrexate (2). Cette étude n’a pas montré de différences flagrantes d’efficacité ni de sécurité d’utilisation selon la posologie et le rythme d’administration. Cela a amené à retenir le schéma de 1 injection tous les 28 jours pour l’étude de phase III GO-FORWARD, qui a permis de confirmer l’absence de supériorité de l’injection à 100 mg, laquelle était par ailleurs responsable d’un plus grand nombre d’effets indésirables graves (3). Placebo sous-cutané Golimumab sous-cutané Golimumab 50 mg + MTX Golimumab 100 mg + MTX Placebo + MTX n = 35 Semaine 0 Semaine 2 Semaine 4 Semaine 6 Semaine 8 Semaine 10 Semaine 12 Semaine 14 Semaine 16 4 semaines n = 35 2 semaines n = 34 4 semaines n = 34 2 semaines n = 34 Semaine 18 Semaine 48 Spécificités pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des traitements biologiques Les biomédicaments ont des demi-vies, des rythmes et des voies d’administration différents. Les données fournies par les fabricants concernant la demi-vie et le rythme d’administration des principaux biomédicaments utilisés dans les rhumatismes inflammatoires sont résumées dans le tableau I. Les drogues utilisées dans cette indication ont pour la plupart un rythme d’administration supérieur à leur demivie. Seuls l’adalimumab et le certolizumab pégol échappent à cette règle, avec un rythme d’administration équivalent à la demi-vie moyenne du produit. Ces données globales ont un intérêt didactique mais ne rendent pas compte de la variabilité de la pharmacocinétique des biomédicaments à l’échelon de l’individu et à celui de la pathologie. Les facteurs de variabilité peuvent être schématiquement séparés en 2 catégories : ceux rendant compte de la variabilité de la pharmacocinétique entre molécules et ceux rendant compte de la variabilité intervoire intra-individuelle de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique d’une molécule. ◆ Facteurs de variabilité de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique entre molécules Critère principal d’évaluation Semaine 20 l’échelon individuel par l’intermédiaire d’indicateurs biologiques pertinents, appelés “biomarqueurs”. Il peut s’agir de paramètres cliniques, biologiques ou d’imagerie ou de scores composites. L’étude de la relation pharmacocinétique-pharmacodynamique débute lors des essais de phase I et se poursuit lors des essais de phase II et III. Elle permet d’ajuster les modalités d’administration du médicament, en fonction des seuils de survenue du bénéfice escompté et des effets indésirables (encadré 2). Golimumab 50 mg toutes les 4 semaines Golimumab 100 mg toutes les 4 semaines Figure 2. Schéma de l’étude de dose du golimumab dans la polyarthrite rhumatoïde. Encadré 2. Modèles de pharmacocinétique et relation pharmacocinétique-pharmacodynamique appliqués au développement des traitements biologiques : exemple du golimumab. 20 | La Lettre du Rhumatologue • No 402-403 - mai-juin 2014 Caractéristiques de l’agent biologique La pharmacocinétique d’une biothérapie est largement influencée par la nature de sa cible antigénique. Cela se traduit en pratique par des demi-vies allant de quelques heures, pour l’anakinra, à 3 semaines, dans le cas du rituximab. La pharmacocinétique d’une molécule est également influencée par sa composition chimique. Ainsi, parmi la classe des médicaments anti-TNFα, les demi-vies moyennes des produits s’étalent de 3 à 14 jours, selon qu’il s’agit d’un anticorps monoclonal ou d’une protéine MISE AU POINT Tableau I. Demi-vies moyennes et rythmes d’administration des principaux biomédicaments utilisés dans la prise en charge des rhumatismes inflammatoires. Molécule Voie d’administration Demi-vie (jours) Rythme d’administration (nombre de jours entre 2 injections) Rapport rythme d’administration/demi-vie Rythme d’administration > demi-vie Adalimumab s.c. ≈ 14 14 ≈1 Non Abatacept i.v. ≈ 13 28 ≈ 2,1 Oui Anakinra s.c. ≈ 0,25 1 ≈4 Oui Bélimumab i.v. ≈ 19 28 ≈ 1,47 Oui Certolizumab pégol s.c. ≈ 14 14 ≈1 Non Étanercept s.c. ≈3 7 ou 3,5 ≈ 2,3 ou 1,2 Oui Golimumab s.c. ≈ 12 28 ≈ 2,5 Oui Infliximab i.v. ≈ 8-10 42 à 56 ≈ 5,2 à 7 Oui Rituximab i.v. 21 (moyenne) Variable Variable Oui Tocilizumab i.v. ≈ 14 28 ≈2 Oui i.v. : intraveineuse ; s.c. : sous-cutanée. de fusion, selon le coefficient d’affinité de la molécule pour le TNFα soluble et membranaire, selon son caractère éventuellement “pégylé”, comme dans le cas du certolizumab pégol. FcRn Le FcRn (Neonatal Fc Receptor) est un récepteur de membrane, responsable de l’homéostasie de l’albumine et des immunoglobulines G (IgG). Il s’agit d’un hétérodimère comportant une protéine CMH-I-like et un domaine β2-microglobuline, capable de lier sous forme dimérique la portion Fc des IgG, par un mécanisme strictement dépendant du pH. Ce récepteur explique la demi-vie excessivement prolongée des IgG (21 jours en moyenne) par rapport à celle des autres immunoglobulines, jusqu’à récemment mal comprise. La liaison FcRn/Fc, phénomène saturable, joue un rôle primordial dans la clairance des anticorps monoclonaux et des protéines de fusion. L’affinité de la liaison au FcRn est très variable selon l’agent biologique et ne dépend pas seulement de la nature de la portion Fc de la molécule mais également de la nature de sa fraction variable. Cette variation dans l’affinité de la liaison en fonction de la portion variable pourrait s’expliquer par des modifications dans la structure tertiaire ou quaternaire de la molécule ou par des modifications des interactions biochimiques. Ces données expliquent une part importante de la variabilité de la demi-vie entre agents biologiques (4, 5). Le rythme d’administration d’un traitement biologique est influencé par ses caractéristiques pharmacocinétiques mais également par son mode d’action. Ceci explique le schéma thérapeutique par- ticulier du rituximab, qui n’est pas directement relié à la demi-vie du produit, puisque son administration engendre un effet prolongé dans le temps sur la lignée lymphocytaire B. Cette donnée distingue ce produit des autres biothérapies utilisées en rhumatologie, dont la cible est soit une voie cytokinique, soit une voie de stimulation intercellulaire, nécessitant le maintien dans le temps de concentrations sériques efficaces. ◆ Facteurs de variabilité inter- et intraindividuelle de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique des biomédicaments Caractéristiques du patient et du rhumatisme inflammatoire Polyarthrite rhumatoïde La recherche de facteurs prédictifs de la réponse thérapeutique aux anti-TNFα dans la PR a fait l’objet d’un grand nombre de publications. En ce qui concerne les caractéristiques du patient, une étude a montré une corrélation négative entre l’indice de masse corporelle et l’efficacité de l’infliximab à la posologie de 3 mg/kg, indépendamment de la sévérité initiale du rhumatisme et du statut immunitaire (6). Ces résultats ont suggéré à leurs auteurs le rôle du tissu adipeux dans le métabolisme des biothérapies anti-TNFα. Plusieurs études ont montré une moindre efficacité des anti-TNFα chez les patients fumeurs, à 3, 6 et 12 mois (7). Concernant les caractéristiques de la PR, plusieurs publications se sont intéressées aux liens entre la réponse thérapeutique et la présence d’anticorps anti-CCP ou de facteur rhumatoïde (FR), avec des résultats contradictoires, La Lettre du Rhumatologue • No 402-403 - mai-juin 2014 | 21 MISE AU POINT Impact des connaissances de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique des agents biologiques sur la prise en charge des rhumatismes inflammatoires montrant globalement une meilleure réponse chez les patients séropositifs (8). Il a également été montré un lien entre le niveau élevé de bioactivité du TNFα circulant et la réponse thérapeutique à l’infliximab (9). Une étude transcriptomique a montré l’intérêt prédictif du niveau d’expression de CD11c chez les patients traités par adalimumab en monothérapie, mais pas chez les patients traités chez qui cette molécule est associée au méthotrexate (10). L’analyse préthérapeutique du liquide synovial de patients traités par infliximab a amené à mettre en évidence le rôle prédictif sur la bonne réponse de taux élevés de TNFα, d’une concentration importante de cellules productrices de TNFα et de la présence d’agrégats lymphocytaires (11, 12). Ces études ont également pu montrer le rôle probablement limité de ces facteurs, n’excédant pas 20 % de la variabilité de la réponse thérapeutique. D’autres études se sont concentrées sur le profil d’expression génique du tissu synovial, sans résultats probants. L’étude des facteurs prédictifs de la bonne réponse thérapeutique au rituximab dans la PR a été à l’origine de résultats parfois contradictoires (13-15). Concernant les cytokines, de faibles taux d’IFNγ et de BAFF semblent être prédictifs d’une bonne réponse thérapeutique. Le caractère séropositif de la PR semble également être lié à la bonne réponse, mais les résultats selon la présence de FR ou d’anticorps anti-CCP varient là encore selon les études. Le caractère prédictif de la bonne réponse d’un taux élevé d’immunoglobulines a également été suggéré, mais remis en question dans une publication récente (13, 16). La réponse semble également conditionnée par le nombre de biothérapies antiTNFα préalables (13). Peu de données sont disponibles concernant les facteurs prédictifs de la réponse thérapeutique à l’abatacept dans la PR. Les données du registre prospectif français ont montré la valeur prédictive positive de la bonne réponse de la présence d’anticorps anti-CCP, indépendamment de l’activité de la maladie (17). Il n’y a à notre connaissance pas de données disponibles concernant la prédiction de la réponse thérapeutique au tocilizumab. Spondyloarthrites Dans la SA, les facteurs identifiés dans les essais thérapeutiques comme prédictifs d’une bonne réponse aux anti-TNFα sont l’âge jeune, une limitation fonctionnelle modérée (évaluée par le BASFI), la présence d’enthésites, un important syndrome inflammatoire biologique et la présence de l’antigène HLA-B27 (18). Ces constatations ont conduit à l’élaboration d’une matrice de prédiction de la réponse thérapeutique (19). Rhumatisme psoriasique Les études réalisées dans le RP ont montré le rôle des taux élevés de plusieurs marqueurs non spécifiques de l’inflammation comme facteurs prédictifs de la bonne réponse aux anti-TNFα. Parmi ceux-ci, on citera principalement la CRP et la fraction C3 du complément. Une étude menée chez des patients traités par golimumab a également montré l’influence de certains marqueurs du remodelage osseux (20-22). Les facteurs cliniques et biologiques influençant la réponse thérapeutique aux biothérapies identifiés dans la PR, la SA et le RP sont résumés dans le tableau II. Tableau II. Facteurs cliniques et biologiques influençant la réponse thérapeutique aux biothérapies identifiés dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), la spondylarthrite ankylosante (SA) et le rhumatisme psoriasique (RP). PR SA RP Anti-TNFα Rituximab Abatacept Anti-TNFα Anti-TNFα Clinique • IMC • Tabagisme Nombre de biothérapies antérieures – • Âge • BASFI • Enthésites – Sérique • FR et/ou anti-CCP • Bioactivité du TNFα circulant • CD11c • • • • FR et/ou anti-CCP HLA-B27 • CRP • C3 • Marqueurs du remodelage osseux Synovial • Concentration en TNFα • Cellules productrices de TNFα • Agrégats lymphocytaires – – CRP – Matrice de prédiction – – – + – 22 | La Lettre du Rhumatologue • No 402-403 - mai-juin 2014 FR et/ou anti-CCP Taux d’Ig IFNγ BAFF MISE AU POINT Anticorps antimédicaments Les anticorps thérapeutiques portent des régions potentiellement immunogènes. Il s’agit de la région idiotypique hypervariable, des régions charpentes murines et des régions situées sur les domaines constants des chaînes lourdes. Outre les risques immunoallergiques, l’apparition d’un taux élevé d’anticorps dirigés contre ces anticorps thérapeutiques peut théoriquement être à l’origine d’une perte d’efficacité de la molécule, via une altération de sa pharmacocinétique ou la neutralisation de l’un de ses composés actifs. Le risque théorique d’immunogénicité est beaucoup plus faible avec les protéines de fusion. Dans la PR et dans le RP, des données récentes ont ainsi montré que la présence d’anticorps antimédicaments dirigés contre les 2 principaux anticorps monoclonaux anti-TNFα (adalimumab et infliximab) est étroitement liée à la diminution des taux sériques du produit, à la perte d’efficacité et à l’interruption du traitement (23-25). Il a également été montré que l’évolution de l’activité clinique dans la PR, chez des patients traités par infliximab, était chronologiquement liée à l’apparition des anticorps antimédicament ou à la diminution des taux sériques d’infliximab (26). Les données concernant l’immunogénicité du certolizumab pégol et du golimumab sont plus limitées, principalement en raison du développement plus récent de ces thérapeutiques (27, 28). Les résultats disponibles montrent pour le moment une immunogénicité plus faible que celle de l’infliximab et de l’adalimumab. Alors que des anticorps neutralisants ont été retrouvés chez 17 à 44 % des patients traités par infliximab ou adalimumab, selon les études, de tels anticorps n’ont été retrouvés que chez 6 % des patients traités par golimumab (29). Des anticorps antimédicaments ont également été mis en évidence chez des patients traités par étanercept dans plusieurs études, sans pour autant être associés à une perte d’efficacité ou à la survenue d’effets indésirables. La mise en évidence d’anticorps antimédicaments dans ce contexte de traitement par une protéine de fusion peut correspondre sur le plan théorique soit à des faux positifs, soit à la sécrétion d’anticorps non neutralisants, ce qui explique dans les 2 cas l’absence de retentissement pharmacocinétique et clinique mise en évidence par ces études. L’immunogénicité du tocilizumab et de l’abatacept a pour le moment été peu étudiée (30). Dans la SA, il a été montré, de la même manière que dans la PR, que la formation d’anticorps contre l’infliximab et l’adalimumab était à l’origine d’une diminution des taux sériques et de l’efficacité de ces thérapeutiques (31, 32). Agents synthétiques L’impact des agents synthétiques sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des agents biologiques est une question de premier plan. Dans la maladie de Crohn, il a été montré que les agents immunomodulateurs dans leur ensemble modifient les concentrations sériques de l’infliximab. En rhumatologie, les données disponibles concernent essentiellement le méthotrexate. L’intérêt de la prescription du méthotrexate en association avec les anti-TNFα dans la prise en charge de la PR est désormais bien établi, comme en témoignent les recommandations thérapeutiques, qui préconisent l’association de l’antiTNFα au méthotrexate à chaque fois que cela est possible. Il a en effet été montré depuis longtemps que l’association à un traitement de fond est plus efficace, en termes de réduction des symptômes et de progression structurale, qu’un anti-TNFα en monothérapie. Cela s’explique en partie par l’efficacité propre du méthotrexate et par la réduction de l’immunogénicité mais probablement aussi par une augmentation indirecte de la demi-vie de l’agent biologique induite par la coprescription de méthotrexate. Cette constatation pourrait s’expliquer par l’action anti-inflammatoire du méthotrexate, qui provoquerait une diminution des taux circulants de TNFα et participerait ainsi à l’augmentation de la demi-vie de l’agent biologique par une diminution de la “masse antigénique”. Il a ainsi été montré que des taux sériques bas d’infliximab sont associés à une concentration plus élevée des métabolites actifs, immunosuppresseurs, du méthotrexate (33). Dans la SA, les données actuellement disponibles ne montrent pas d’impact de la coprescription de méthotrexate sur la pharmacocinétique des antiTNFα, ni sur la réponse thérapeutique. Parallèlement à l’hypothèse émise dans la PR, les plus faibles taux circulants de TNFα observés dans la SA pourraient expliquer l’absence d’effet du méthotrexate sur la pharmacocinétique des anti-TNFα dans cette situation. Cette hypothèse est corroborée par les différences importantes observées entre la demi-vie moyenne des anti-TNFα chez les sujets présentant une PR et ceux présentant une SA (34, 35). Facteurs génétiques (pharmacogénétique des biomédicaments) Les spécificités pharmacologiques des agents biologiques ont rapidement fait évoquer le rôle de facteurs génétiques dans la variabilité interindividuelle de la réponse thérapeutique. Les premières recherches en ce sens ont été menées dans le champ La Lettre du Rhumatologue • No 402-403 - mai-juin 2014 | 23 MISE AU POINT Impact des connaissances de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique des agents biologiques sur la prise en charge des rhumatismes inflammatoires de l’oncohématologie. Plusieurs études ont par la suite permis de mettre en évidence l’influence de certains variants sur l’efficacité des agents biologiques dans la prise en charge des affections rhumatologiques, principalement la PR. Ces découvertes éclairent probablement une bonne part des situations d’échec thérapeutique primaire, constaté chez 30 à 40 % des patients. En ce qui concerne le rituximab, il a tout d’abord été montré que certains polymorphismes des gènes codant pour les récepteurs FCγRIIIa et FCγRIIa, situés à la membrane des macrophages et des cellules NK, étaient prédictifs d’une bonne réponse thérapeutique dans les lymphomes folliculaires. Des études menées par analogie dans la PR n’ont pour le moment pas montré d’association certaine entre ces variants fonctionnels et la réponse thérapeutique (36, 37). Une étude menée sur 132 patients présentant diverses maladies auto-immunes traitées par rituximab suggère cependant, avec une méthodologie discutable, l’influence des polymorphismes de FCγRIIIa sur la réponse thérapeutique à 6 mois (38). Le mécanisme expliquant la différence d’efficacité serait celui d’une plus grande affinité du variant fonctionnel rs396991 pour le fragment Fc du rituximab, à l’origine d’une augmentation de la cytotoxicité cellulaire médiée par les anticorps. Les polymorphismes de ces récepteurs pourraient également jouer un rôle dans la réponse thérapeutique aux anti-TNFα. Récemment, il a également été suggéré un lien étroit entre la bonne réponse au rituximab dans la PR et le polymorphisme de HS1, 2A, amplificateur de la région régulatrice des chaînes lourdes d’immunoglobulines, impliqué dans la maturation des lymphocytes B et la commutation de classe des immunoglobulines (39). Les études menées sur les facteurs génétiques prédictifs de la réponse aux anti-TNFα dans la PR ont permis de mettre en évidence plusieurs loci et gènes d’intérêt, avec des résultats parfois contradictoires. Le croisement de données d’études GWAS (GenomeWide Association Study) avec des données de réponse aux anti-TNFα a permis de mettre en évidence, dans 2 études récentes de grande envergure, un total de 15 (8 + 7) loci d’intérêt, pointant la complexité du problème de la pharmacogénétique des biomédicaments (40, 41). Les études par stratégie du gène candidat se sont évidemment focalisées sur les gènes de la région HLA ainsi que ceux codant pour les protéines de l’inflammation, leurs récepteurs, les voies de signalisation intracellulaire et, plus globalement, l’ensemble des protéines connues pour être impliquées dans la physiopathologie de la PR. 24 | La Lettre du Rhumatologue • No 402-403 - mai-juin 2014 De très nombreuses études ont été menées sur le lien entre les polymorphismes du promoteur au TNFα et la réponse thérapeutique aux anti-TNFα. Une méta-analyse récente a retrouvé une association significative entre la réponse thérapeutique à l’anti-TNFα et le polymorphisme 238 A/G du promoteur, dans le sous-groupe de patients traités par infliximab. Les méta-analyses n’ont par ailleurs pas retrouvé d’association significative avec le polymorphisme 308 A/G, jusqu’ici le plus étudié (42, 43). Deux études indépendantes ont montré un lien entre les polymorphismes du récepteur CD45 (PTPRC), possédant un rôle pivot dans la signalisation du TNFα, et la réponse thérapeutique (44, 45). Les études concernant les gènes codant pour les TLR (Toll-Like Receptors) et ceux impliqués dans la voie de signalisation NF-κB ont donné des résultats contradictoires et, pour le moment, partiels (46, 47). Une étude semble montrer l’implication de variants fonctionnels des protéines de la voie des MAP kinases (48). Une autre étude, avec une stratégie originale centrée sur la recherche d’insertions ou de délétions nucléotidiques (INDELS), suggère l’implication des gènes CD6 et STXBP6 (49). Le rôle des variants d’AFF3 et de CD226, gènes de susceptibilité à la PR, associés à la réponse thérapeutique dans une publication, doit être confirmé (50). Une autre étude suggère un lien entre la bonne réponse thérapeutique aux anti-TNFα et le polymorphisme des récepteurs de surface Ig-like des cellules NK et des lymphocytes T (Killer Cell Immunoglobulinlike Receptor) [51]. Plus récemment, Il a été mis en évidence une meilleure réponse aux anti-TNFα, dans la PR, chez les patients présentant certains polymorphismes de TRAILR1 (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptor 1), récepteur de mort associé au TNFα (52). Les données de pharmacogénétique concernant les autres agents biologiques utilisés dans la prise en charge de la PR sont limitées. Une publication s’est focalisée sur le profil d’expression génique des patients traités par anakinra, montrant que certains profils pouvaient être prédictifs de la bonne réponse au traitement (53). Les seules données disponibles dans la SA sont relativement anciennes et concernent le polymorphisme 308 A/G du promoteur au TNFα ; elles montrent son possible impact sur la réponse thérapeutique. Ces données limitées s’expliquent peut-être par l’absence d’alternative thérapeutique biologique aux anti-TNFα dans cette indication. Dans le RP, les polymorphismes de TRAILR1 et de FCγRIIa semblent également être impliqués dans la réponse thérapeutique (52, 54). MISE AU POINT Impact des connaissances et de l’évaluation de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique des traitements biologiques en pratique courante Choix de l’agent biologique La connaissance des particularités pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des thérapies ciblées utilisées en rhumatologie a à ce jour peu d’impact sur notre pratique courante, qu’il s’agisse du choix de la molécule ou du choix de la posologie. Les facteurs “courants” identifiés comme influençant la réponse thérapeutique dans la PR, la SA et, dans une moindre mesure, dans le RP peuvent permettre de prédire en partie l’efficacité des anti-TNFα et du rituximab. Ces données n’ont pour autant actuellement pas leur place dans la stratégie du choix de la première biothérapie, en l’absence de données consensuelles et de grande ampleur. Elles peuvent, tout au plus, aider à la compréhension d’une situation d’échec primaire chez un patient donné. De la même manière, les situations d’échec primaire aux anti-TNFα dans la PR doivent amener à une discussion concertée sur le choix de la biothérapie de deuxième ligne. Les dernières avancées concernant l’influence de la coprescription de méthotrexate sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des anti-TNFα dans la PR renforcent notre conviction sur l’intérêt de prescrire une bithérapie à chaque fois que cela est possible. L’impact du méthotrexate sur la pharmacocinétique des autres classes d’agents biologiques mériterait d’être étudié de la même manière. Dans la SA, les données de pharmacocinétique et de pharmacodynamique ne plaident pour le moment pas en faveur de la bithérapie (34). Réévaluation du traitement Les outils accessibles en pratique courante et permettant d’évaluer directement ou indirectement la pharmacocinétique des biomédicaments chez un individu donné sont le dosage des taux résiduels et la détection des anticorps antimédicaments. Ces outils d’évaluation concernent pour le moment principalement l’infliximab et l’adalimumab. Les 2 principaux problèmes posés par ces dosages sont de savoir à quel(s) moment(s) ils doivent être effectués pour être utiles et quels seuils doivent être retenus comme pertinents pour établir la présence d’anticorps antimédicaments et de taux résiduels trop faibles. En ce qui concerne les concentrations seuils, elles ne sont pour le moment pas définies de manière consensuelle. En ce qui concerne les scenarii d’utilisation de ces outils, ils pourraient théoriquement être les suivants : évaluation systématique selon un délai à définir, réponse insuffisante ou échappement secondaire amenant à discuter une augmentation de la posologie ou un changement de traitement, rémission prolongée amenant à discuter une diminution de la posologie ou un espacement des injections. Pour le moment, l’utilisation courante de ces outils ne peut être conseillée, en l’absence de stratégie clairement définie et de supériorité démontrée sur la prise en charge actuelle de nos patients. On comprend aisément la difficulté de mise en œuvre d’études évaluant le bénéfice d’une stratégie prenant en compte ces outils. Une étude française a cependant permis d’esquisser, sur un faible nombre de patients, l’intérêt du monitoring des concentrations sériques de l’infliximab dans la PR (55). Interruption programmée de l’agent biologique L’interruption programmée du traitement biologique se discute principalement dans les situations de chirurgie programmée, de soins dentaires et de désir de conception, ce dernier point concernant les hommes autant que les femmes. Les recommandations émises par les fabricants sur les délais d’interruption devant être respectés dans ces situations sont guidées par un principe de précaution poussé à l’extrême plus que par des données scientifiques. Les recommandations émises par le Club rhumatismes et inflammation (CRI) reposent quant à elles sur des données scientifiques. La base du raisonnement dans ce contexte est le respect d’un délai correspondant à l’élimination de 97,5 % du produit (5 demi-vies), lorsque la situation clinique impose l’interruption du traitement. Ce délai est pondéré par la variation interindividuelle de la demi-vie du produit. Le mode d’action du biologique ainsi que les données observées en situation pratique sont également pris en compte. Les délais proposés par le CRI dans les situations de chirurgie programmée et de conception sont résumés dans le tableau III, p. 26. Les situations de grossesse sous l’un des 3 premiers antiTNFα (infliximab, adalimumab et étanercept) sont La Lettre du Rhumatologue • No 402-403 - mai-juin 2014 | 25 MISE AU POINT Impact des connaissances de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique des agents biologiques sur la prise en charge des rhumatismes inflammatoires Tableau III. Délais à respecter avant conception ou avant une chirurgie programmée chez les patients traités par biothérapie (d’après les fiches du Club rhumatismes et inflammation). Infliximab Adalimumab Étanercept Femme Poursuite Poursuite Poursuite jusqu’à jusqu’à jusqu’à confirmation confirmation confirmation de la grossesse de la grossesse de la grossesse Homme Pas d’interruption Pas d’interruption 3 semaines 4 semaines Délai avant conception Risque faible Risque moyen Chirurgie programmée Risque élevé Risque très élevé Golimumab Certolizumab pégol Abatacept Tocilizumab Anakinra 2,5 mois 2 mois 6 mois 14 semaines 3 mois 36 heures Pas d’interruption ? ? 6 mois 14 semaines 3 mois 3 mois 4 semaines 2 semaines 4 semaines 4 semaines 6 semaines 2 semaines 6 semaines 6 semaines 6 mois à 48 semaines 2 mois 4 semaines 1 semaine 6 semaines 8 semaines 3 semaines 8 semaines 8 semaines 8 semaines 10 semaines 4 semaines 10 semaines 10 semaines une situation particulière, puisque l’expérience a montré la relative innocuité de ces traitements au cours des premier et deuxième trimestres. Cette constatation autorise raisonnablement la poursuite de ces 3 traitements jusqu’à la confirmation de la grossesse et, dans certaines situations cliniques, jusqu’à la fin du deuxième trimestre. Perspectives d’avenir Développement des biomédicaments D. Guellec déclare ne pas avoir de liens d’intérêts. Rituximab Comme nous l’avons vu précédemment, les anticorps monoclonaux et les protéines de fusion ont de nombreuses spécificités pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, parmi lesquelles une clairance médiée par le FcRn, ce qui explique une part de la variabilité des paramètres de pharmacocinétique observée entre molécules. Lors des phases de développement des biomédicaments, l’utilisation de modèles pharmacocinétiques plus complexes, prenant en compte ces spécificités, permettrait d’affiner les choix de posologie et de fréquence d’administration des biothérapies (5, 56). Vers une prescription personnalisée ? Compte tenu des spécificités pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des traitements biologiques et de la complexité de la physiopathologie des rhumatismes inflammatoires, il ne fait aucun doute que l’évolution des connaissances aboutira à terme à une prescription plus personnalisée des thérapies ciblées. Cette révolution dans la prise en charge des rhumatismes inflammatoires devra nécessairement passer par une remise en question des concepts actuels. On peut en effet envisager que, à terme, le choix d’une thérapie ciblée soit fait en fonction d’une somme de paramètres incluant le profil clinique, immunologique, cytokinique et génétique des patients. ■ Références bibliographiques 1. Zhou H, Jang H, Fleischmann RM et al. Pharmacokinetics 5. Xiao JJ. Pharmacokinetic models for FcRn-mediated IgG and safety of golimumab, a fully human anti-TNF-α monodisposition. J Biomed Biotechnol 2012;2012:282989. clonal antibody, in subjects with rheumatoid arthritis. J Clin 6. 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