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Les tumeurs urologiques
! P. Beuzeboc*
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ans les actualités de l’année 2001, il faut surtout
relever : dans les cancers de prostate localisés, les
données de l’escalade de dose de la radiothérapie
conformationnelle avec modulation d’intensité, l’émergence
des taxanes et notamment du docétaxel dans les formes métastatiques (les résultats des études randomisées devraient être
disponibles en 2002) ; dans les cancers de vessie, les résultats
de l’essai randomisé néoadjuvant du SWOG avec le MVAC et
la controverse qu’il a déclenchée, la place centrale qu’a prise
la gemcitabine dans les formes évoluées ; enfin, dans les cancers du testicule, l’importance de la qualité de la chirurgie des
lésions métastatiques résiduelles non complètement stérilisées,
des métastases hépatiques, des formes réfractaires.
CANCERS DE LA PROSTATE
Dépistage par le PSA
Les idées évoluent-elles avec la généralisation du PSA et la
diminution de la mortalité par cancer de prostate amorcée aux
États-Unis ? J. Barry a refait le point dans le New England
Journal of Medicine (1). Les conclusions et les recommandations n’ont pas changé en l’absence de données issues de
larges études contrôlées et il faut attendre les résultats des
essais randomisés américains et européens, qui ne seront terminés qu’entre 2004 et 2009… Seul le dépistage des hommes
à risque familial et à partir de l’âge de 45 ans se justifie.
Traitement néoadjuvant avant prostatectomie radicale
L’intérêt d’une hormonothérapie avant prostatectomie n’est
pas démontré et la durée optimale du traitement hormonal
néoadjuvant n’est pas connue. Un essai de phase III (2) réalisé
entre 1995 et 1998, chez 547 patients comparant trois mois à
huit mois d’une hormonothérapie néoadjuvante associant leuprolide mensuel et flutamide (250 mg x 3 par jour) pour des
tumeurs T1 et T2, a montré un taux de marges positives significativement inférieur dans le groupe de traitement prolongé
(12 % versus 23 %, p = 0,01). Il faudra attendre les données de
suivi à long terme pour savoir si cela se traduit par une amélioration du taux de rechute biologique.
* Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75231 Paris Cedex 05.
246
Des essais de phase II de chimiothérapie néoadjuvante avec le
docétaxel sont en cours (3, 4). Ils concernent des sujets à haut
risque de récidive (stade T2b, T2c ou T3 clinique avec Gleason de 8 à 10, PSA > 15 ou 20 ng/ml). Le docétaxel est donné
à la dose de 36 à 40 mg/m2 par semaine, six perfusions en cas
de réponse après deux cycles. Les données sont trop préliminaires pour pouvoir tirer la moindre conclusion.
Comment définir la progression biologique après prostatectomie radicale ?
Celle-ci est actuellement parfaitement définie après traitement
par radiothérapie par le consensus de l’ASTRO. Les départements d’urologie et de biostatistiques de San Diego et de la
Mayo Clinic (5) ont analysé plusieurs critères (cut-off de PSA
à 0,2, 0,3, 0,4 et 0,5 ng/ml ou les critères de l’ASTRO) sur un
échantillon de 2 782 patients. Ils recommandent, en vue d’une
standardisation permettant une appréciation comparative des
données de survie sans progression, qui varient beaucoup selon
le critère défini, le choix d’un cut-off fixe qui pourrait être de
0,4 ng/ml (ou plus ?).
Impact prédictif de rechute du cancer de prostate à caractère
familial ?
Les formes familiales (que ce soit dans la population caucasienne ou noire américaine) ne présentent pas de différence par
rapport aux formes sporadiques en ce qui concerne le taux de
rechute biologique, d’après une large étude (6), effectuée sur
910 patients traités par prostatectomie radicale et dont les données familiales ont pu être analysées chez 676 sujets. Cent
soixante-dix-sept patients (23 %) présentaient une forme familiale. Dans la population noire, les taux de rechute biologique
ont été de 32 % en cas d’antécédent, de 26 % en leur absence
(p = 0,51) versus respectivement 17 % et 18 % dans la population blanche (p = 0,79).
Les rechutes locales isolées semblent rares chez les patients
présentant un cancer de prostate Gleason 7 avec marges
chirurgicales positives
Dans une série de 112 patients présentant un cancer de prostate
Gleason 7 avec des marges chirurgicales positives sans atteinte
des vésicules séminales et sans atteinte ganglionnaire, l’équipe
du John Hopkins (7), avec un suivi médian de huit ans, n’a
retrouvé que 6 % de récidive locale à cinq ans et dix ans (versus 40 % et 52 % de rechute biologique, 7 % et 16 % de récidives à distance) ; cela remet en cause l’intérêt dans cette
situation d’une radiothérapie postopératoire.
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 6 - novembre-décembre 2001
Quel est le pronostic des envahissements histologiques des
vésicules séminales sans atteinte ganglionnaire sur pièces
de prostatectomies ?
Sur une série de 2 151 prostatectomies consécutives réalisées
entre 1982 et 1997 au John Hopkins Hospital (8), 109 (5,1 %)
présentaient un envahissement histologique des vésicules
séminales sans atteinte ganglionnaire. Les pourcentages de
patients sans récidive biologique à cinq ans et dix ans ont été
respectivement de 45 % et 29 %. Le mauvais pronostic de
l’atteinte des vésicules séminales ne semble pas lié à une
atteinte microscopique ganglionnaire.
Mortalité des cancers avec atteinte ganglionnaire traités par
curage, prostatectomie et hormonothérapie ?
Dans une série de 3 463 patients consécutifs traités à la Mayo
Clinic par prostatectomie, Cheng et al. (9) ont analysé
322 patients présentant une atteinte ganglionnaire. Deux cent
quatre-vingt-dix-sept patients ont été traités dans les 90 jours
par une hormonothérapie adjuvante. Les survies sans progression à cinq et dix ans pour les patients avec atteinte ganglionnaire ont été de 74 ± 2 % et de 64 ± 3 % respectivement,
comparativement à 77 ± 1 % et 59 ± 2 % pour les formes
sans atteinte ganglionnaire. Les survies cancer spécifique à
5 et 10 ans étaient, en cas d’atteinte d’un seul ganglion, de
99 ± 1 % et 94 ± 3 %. Après ajustement à l’extension extraprostatique, à l’envahissement des vésicules séminales, au
grade de Gleason, aux marges chirurgicales, à la ploïdie et au
taux de PSA préopératoire, le risque relatif de mortalité était
de 6,1 (IC 95 % : 1,9-19,6) pour les tumeurs avec deux ganglions, de 4,3 (IC 95 % : 1,4-13) en cas d’atteinte de plus de
deux ganglions.
TGF ß1 avant prostatectomie et pronostic
Il a été montré que le TGF ß1 (transforming growth factor
beta 1) favorisait la mobilité cellulaire et les métastases dans
des modèles expérimentaux de cancer de prostate. Une augmentation de l’expression locale de TGF ß1 a été associée au
grade tumoral, au stade pathologique et à l’atteinte ganglionnaire dans les cancers de prostate chez l’homme. Des taux
plasmatiques préopératoires élevés de TGF ß1 se sont révélés
des marqueurs prédictifs forts de progression biologique après
prostatectomie radicale, sans doute en raison de leur association avec une maladie micrométastatique occulte, dans une
étude du NCI conduite chez 120 patients (10). Ce marqueur
pourrait être intéressant lors de l’échec biologique pour “distinguer” rechute locale pouvant bénéficier d’une irradiation et
rechute plus diffuse, à traiter de façon systémique.
Critères aidant à sélectionner des patients pouvant bénéficier
d’une radiothérapie après prostatectomie
Si un PSA détectable et en progression signe la reprise évolutive de la maladie après prostatectomie radicale, cela ne permet pas de préciser si la récidive est purement locale ou, au
contraire, plus diffuse. Les données du toucher rectal, des
biopsies de la loge de prostatectomie, l’intervalle libre entre la
prostatectomie et la rechute biologique, le temps de doubleLa Lettre du Cancérologue - volume X - n° 6 - novembre-décembre 2001
ment du PSA, le score de Gleason, enfin, les marges positives
ou l’atteinte des vésicules séminales peuvent servir de critères
pour identifier les candidats qui pourraient bénéficier d’une
radiothérapie locale (11). En l’absence de sélection, le taux de
réponse rapporté à un traitement local est faible, de l’ordre de
10 % (Cadeddu, J Urol 1998 ; 159 : 173-7) ; il est, en
revanche, de l’ordre de 48 à 56 % en cas de récidive locale
confirmée par biopsies (Rogers, J Urol 1998 ; 160 : 1748-53 ;
Vander Kooy, Urology 1997 ; 49 : 65-70).
Radiothérapie du cancer de prostate localisé
Signalons, dans le nouveau Lancet Oncology (12), une revue
générale très exhaustive de Duchesne sur les données
actuelles concernant, notamment, le problème de l’escalade
des doses et de la curiethérapie. Surtout, il faut insister sur la
publication de Zelefsky et al. (13) qui ont présenté les résultats à long terme et la tolérance de la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité. Entre 1988 et 1998,
1 100 patients ont été traités au MSKCC de New York par
des doses croissantes : 96 (9 %) par 64,8 Gy, 269 (24 %) par
70,2 Gy, 445 (40 %) par 75,6 Gy, 250 (23 %) par 81 Gy,
40 (4 %) par 86,4 Gy. Les patients ont été stratifiés en trois
groupes suivant le PSA initial (> 10 ng/ml), le score de Gleason (> 6) et le stade (> T2). La dose de radiothérapie s’est
montrée le facteur le plus important en ce qui concerne la
survie sans récidive dans les trois groupes pronostiques. Pour
le groupe à bon pronostic (0 facteur), la survie sans récidive
était de 77 % (± 8) avec une dose de radiothérapie comprise
entre 64,8 et 70,2 Gy versus 90 % (± 8) avec une dose de
75,6 à 86,4 Gy (p = 0,05) ; pour le groupe intermédiaire (1 à
2 facteurs), elle était respectivement de 50 % (± 8) versus
70 % (± 6) (p = 0,001) ; enfin, pour le groupe à mauvais pronostic (3 facteurs), de 21 % (± 8) versus 47 % (± 6)
(p = 0,002). La toxicité a été évidemment dose-dépendante,
mais le traitement par modulation de dose permet de diminuer fortement les rectites de grade 2, puisque l’incidence à
trois ans sur 189 cas traités avec 81 Gy n’était que de 2 % (au
lieu de 14 % rapportés à la même dose en radiothérapie 3D
chez 61 patients).
Quelles sont les complications à long terme de la curiethérapie ?
Les complications à long terme (médiane de suivi : 5,2 ans) de
500 patients traités au Northwest Hospital par curiethérapie
seule ou associée à une radiothérapie externe ont été analysées
(14). Les symptômes digestifs ont été peu fréquents (4-9 %, y
compris avec la radiothérapie externe). Une incontinence urinaire, le plus souvent limitée à des fuites de quelques gouttes,
a été rapportée dans 45 % des cas (morbidité surtout en cas de
résection transurétrale : 83 % versus 39 %, p = 0,005). Une
impuissance totale a été relevée chez 50 % des patients et une
altération des érections dans 73 % des cas.
Traitement hormonal : immédiat ou différé ?
Il n’y a pas d’argument pour un traitement précoce des
rechutes après prostatectomie ou radiothérapie, comme le
montre la très bonne revue de la littérature des essais randomisés, publiée par Walsh (15) dans le Journal of Urology.
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Intérêt des biphosphonates
Le pamidronate prévient l’ostéoporose induite par la
déprivation hormonale, comme l’a montré clairement une
étude randomisée menée sur 48 semaines et appréciant la perte
de minéralisation osseuse par absorptiométrie au niveau du
rachis lombaire, du trochanter et de la hanche sous traitement
par leuprolide (16).
Une étude de phase III du MRC (17), présentée à l’ASCO en
session orale, a montré l’intérêt potentiel d’un traitement par
clodronate pour retarder la progression symptomatique des
métastases osseuses. Trois cent onze patients présentant un
cancer de prostate avec des métastases osseuses ont été inclus
sur une durée de plus de quatre ans : 155 ont été traités par
clodronate (4 comprimés par jour) et 156 par un placebo.
Avec un suivi médian de 43,5 mois et une durée médiane de
traitement de 23,6 mois dans le bras clodronate versus
19,3 mois dans le bras placebo, la réduction estimée de progression symptomatique, qui représentait le critère de jugement principal, a été de 8,5 % (IC 95 % : 0-16 %). Le but de
l’étude était de détecter une différence de 11 % (50-61) à
deux ans. La réduction estimée de mortalité à deux ans a été
de 6 % (IC 95 % : 3-14). Les effets secondaires ont été plus
marqués avec le clodronate, essentiellement représentés par
des troubles digestifs. Il faudra attendre les résultats de séries
plus importantes pour conclure.
Le clodronate dans le traitement palliatif des métastases
osseuses de cancers en échappement permet de diminuer
l’importance des douleurs osseuses comme l’a montré un
essai prospectif ouvert réalisé chez 85 patients (18). Dans cette
étude, le clodronate était utilisé les huit premiers jours par voie
i.v. à la dose de 300 mg, puis en maintenance per os à la dose
de 1 600 mg/jour. Une réduction significative du score de la
douleur de 7,9 à 2,5 (p < 0,001) a été obtenue chez 64 patients
(75%). La durée d’action moyenne a été de neuf semaines.
Des essais sont en cours avec des biphosphonates de troisième
génération, comme l’ibandronate ou le zoledronate.
Le traitement des formes en échappement hormonal
La dexaméthasone seule à faibles doses (0,5-2 mg/jour) est
non seulement capable d’améliorer les douleurs et la qualité de
vie, mais elle peut permettre de diminuer le taux de PSA,
comme l’a montré une étude japonaise (19) qui a inclus
37 patients et rapporté une baisse du PSA supérieure à 50 %
confirmée à un mois, dans 62 % des cas. Le temps moyen
jusqu’à progression a été de neuf mois et la médiane de survie
de 22 mois, dans cette étude.
Un essai de phase III de l’EORTC (20) a randomisé des
patients symptomatiques en échappement hormonal pour
recevoir soit de la prednisone (5 mg x 4/j), 101patients, soit
du flutamide (250 mg x 3/j), 100 patients. Le traitement par
agoniste de la LH-RH était poursuivi. Il n’a été retrouvé aucune
différence en temps moyen jusqu’à progression (3,4 mois avec
la prednisone, 2,3 mois avec le flutamide) ou en survie globale
(respectivement 10,6 mois et 11,2 mois). Avec la prednisone,
56 % des patients, versus 45 % avec le flutamide, ont constaté
une amélioration subjective, appréciée par le performance status, la consommation d’antalgiques et le recours nécessaire à
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d’autres traitements palliatifs. Une baisse du PSA supérieure à
50 % a été observée dans 21 % des cas traités par prednisone
versus 23 % dans le groupe flutamide. Les données de qualité
de vie à partir du questionnaire QLQ-30 de l’EORTC sont en
faveur de la prednisone, avec des différences significatives en
ce qui concerne la douleur, la fatigue, la “fonctionnalité”, la
perte d’appétit, les troubles digestifs et la qualité de vie globale.
Une revue complète de Seminars in Oncology (21) vient
d’être consacrée au docétaxel dans les cancers de prostate
à différents stades de la maladie.
Un essai multicentrique de phase II (22) utilisant une monothérapie par docétaxel hebdomadaire (36 mg/m2 J1, J8, J15, J22,
J29, J36, deux cycles repris à 15 jours d’intervalle) au stade
métastatique, hormonoréfractaire et symptomatique a rapporté
un taux de réponse biologique (réduction de 50 % du PSA persistant plus de deux mois) de 41 % (24/60 patients) avec un
temps médian jusqu’à progression de 5,1 mois pour tous les
patients et une médiane de survie globale de 9,4 mois. Il faut
noter que 25 % des patients avaient déjà reçu une chimiothérapie préalable. La toxicité hématologique a été minime (respectivement 3 % de neutropénies, 2 % de thrombopénies et 7 %
d’anémies de grades 3 et 4).
La combinaison de docétaxel hebdomadaire (35 mg/m2 J1 et
J8) et d’estramustine (3 jours la première et la deuxième
semaines de cycles de 21 jours) a été étudiée dans une série de
30 patients métastatiques en échappement hormonal, pouvant
aussi avoir été prétraités par chimiothérapie (23). Le nombre
médian de cycles a été de 5 (1-22). Vingt-trois patients (76 %)
ont présenté une baisse de plus de 50 % de leur PSA. Les principaux effets secondaires ont été non hématologiques (nausées,
diarrhées, œdèmes, asthénie) avec, en particulier, 6 % de complications thrombo-emboliques.
Des études de phases I-II associant le docétaxel au calcitriol (la
forme active de la vitamine D) (24), au G3139 (oligonucléotide
antisens dirigé contre l’expression de bcl-2) (25), à l’exisulind
(métabolite sulfone d’un anti-inflammatoire, le sulindac) (26),
au thalidomide (27) sont actuellement en cours.
La combinaison du docétaxel, de l’estramustine et du trastuzumab fait l’objet d’une étude de faisabilité à San Francisco (28).
Le rôle de la protéine Her-2 dans la pathogénie des cancers de
prostate reste incertain. Sa surexpression est liée à la progression
vers l’hormono-dépendance, comme le montre l’étude de Signoretti publiée dans le Journal of the national cancer Institute (29),
étude qui retrouve une augmentation de la fréquence de la surexpression entre les tumeurs primaires traitées par chirurgie seule
(17/67), les tumeurs traitées par castration avant chirurgie
(20/34) et des tumeurs androgéno-résistantes (14/18). En
revanche, il faut noter qu’aucune amplification par FISH n’a été
retrouvée quel que soit le stade de la maladie. La fréquence de la
surexpression et de l’amplification dans les cancers androgénoindépendants n’est en effet pas bien établie. Dans une étude réalisée à l’université de San Francisco sur 32 échantillons, 2 (6 %)
avait une surexpression cotée 2+ en immunohistochimie et
2 (6 %) une surexpresssion 3+ et seulement 2 une amplification
génique détectée en FISH. Dans une autre étude, sur 62 échantillons métastatiques, aucune amplification génique n’avait été
retrouvée (Bubendorf, Cancer Res 1999 ; 59 : 803-6).
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 6 - novembre-décembre 2001
Des associations avec l’Iressa® viennent également de débuter.
Kelly et al. (30) ont réalisé une étude d’escalade de dose du
paclitaxel hebdomadaire (60 à 100 mg/m2) associé à l’estramustine (10 mg/kg/j) et au carboplatine (AUC = 6 toutes les
quatre semaines) dans les cancers en échappement hormonal. Cinquante-six patients ont été traités avec une médiane de
quatre cycles. La dose de paclitaxel a pu être augmentée
jusqu’à 100 mg/m2 sans que soit atteinte la dose toxique limitante. Une baisse de PSA supérieure à 50 %, à 80 %, et à 90 %
a été rapportée dans, respectivement, 67 %, 48 % et 39 % des
cas. Le temps médian jusqu’à progression a été de 21 semaines
et la médiane de survie de 19,9 mois pour l’ensemble des
patients. Il faut noter le taux majeur d’accidents thromboemboliques (25 % des patients) liés à l’absence de prévention,
prévue dans les essais actuels combinant taxanes et estramustine (par Coumadine® à faibles doses, par exemple).
La combinaison d’estramustine (10 mg/kg de J1 à J5), de
docétaxel (70 mg/m2 J2) et de faibles doses d’hydrocortisone (40 mg/j), reprise toutes les trois semaines, a fait l’objet
d’un essai de phase II du CALGB (Cancer and Leukemia
Group B) (31) ayant inclus 47 patients en échappement hormonal. Trente patients (68 %) ont eu une baisse de plus de 50 %
de leur PSA et 25 (57 %), une diminution de plus de 75 %.
L’incidence de maladie, thrombo-embolique, a été de 9 %. Le
temps médian jusqu’à progression a été de huit mois et la
médiane de survie, de 17 mois. Un essai de phase III est en
cours, comparant cette association à la combinaison de
mitoxantrone et de prednisone selon le schéma de Tannock.
Une tumeur rare : le sarcome de prostate
Les sarcomes de prostate comptent pour moins de 0,1 % des
tumeurs malignes de prostate. La plupart sont responsables
d’une obstruction urinaire. Le diagnostic est le plus souvent
fait par résection transurétrale. Le PSA est, dans la grande
majorité des cas, normal. L’IRM est sans doute l’examen le
plus utile avant la chirurgie pour apprécier l’extension locale.
Les léiomyosarcomes représentent le type histologique le plus
fréquent chez l’adulte et tels sont les rhabdomyosarcomes chez
les enfants. L’expérience du MD Anderson (32) de 21 patients
présentant un sarcome prostatique diagnostiqué entre 1972 et
2000 (12 léiomyosarcomes, 4 rhabdomyosarcomes, 1 histiocytofibrome et 4 sarcomes non classés) a été rapportée dans le
Journal of Urology (Sexton). Huit patients étaient en vie sans
récidive avec un suivi médian de 81,5 mois (10-180 mois). Le
taux de survie actuariel à un, trois et cinq ans était, respectivement, de 81 %, 43 % et 38 %. La qualité des marges représente
le facteur essentiel du pronostic pour les formes localisées. Le
mauvais pronostic de ces sarcomes traités par chirurgie seule
fait discuter l’intérêt de traitements complémentaires…
CANCERS DU TESTICULE
Place de la chimiothérapie dans les séminomes de stade I
La radiothérapie des aires ganglionnaires lombo-aortiques et
iliaques homolatérales représente depuis 30 ans le traitement
standard des séminomes testiculaires de stade I. Afin d’éviter
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 6 - novembre-décembre 2001
une morbidité potentielle à distance, la question se pose de
l’intérêt éventuel d’une chimiothérapie. Une équipe autrichienne (33) a rapporté des résultats à 12 ans, dans une série
rétrospective de 107 patients, d’une chimiothérapie adjuvante
utilisant deux cycles d’une monothérapie par carboplatine
(400 mg/m2 toutes les trois à quatre semaines). Il n’a pas été
observé de rechute tumorale, ce qui suggère une équivalence
de résultats avec la radiothérapie.
La chimiothérapie des formes non séminomateuses à bon
pronostic
Dans les tumeurs non séminomateuses à bon pronostic, le
vaste essai randomisé de l’EORTC et du MRC rapporté par de
Wit et al. (34), conduit chez 812 patients entre mars 1995 et
avril 1998, a montré l’équivalence de résultats entre, d’une
part, trois et quatre cycles de BEP et, d’autre part, l’utilisation
d’un schéma sur trois ou cinq jours (de Wit). Le standard de
trois BEP dans ces formes n’est plus discutable.
En revanche, les doses doivent être respectées. Un schéma de
BEP sur trois jours avec une réduction des doses (bléomycine
30 mg seulement à J1, étoposide 120 mg/m2 J1, J2, J3, cisplatine
100 mg/m2 J1) s’est montré inférieur au BEP classique selon le
schéma d’Indianapolis sur cinq jours (avec la bléomycine à J8 et
J15), dans un essai randomisé australien et néo-zélandais (35).
Valeur prédictive de la rapidité de décroissance des
marqueurs
Mazumbar et al. (36) ont étudié la valeur de la vitesse de
décroissance des marqueurs durant les deux premiers cycles
comme éléments prédictifs du devenir et ils ont pu conclure
qu’elle avait une valeur pronostique indépendante du risque.
Cent quatre-vingt-neuf patients présentant une élévation initiale
de l’alpha-fœto-protéine (AFP) et des hCG et traités par une
chimiothérapie à base de cisplatine entre 1986 et 1998 ont été
inclus dans cette analyse. Les patients ont été classés à bon pronostic, à pronostic intermédiaire et à mauvais pronostic, selon
les critères de l’IGCCCG. La décroissance des marqueurs a été
corrélée avec la réponse, la survie sans récidive et la survie globale. Les proportions de réponses complètes, les taux de survie
sans rechute à deux ans et de survie globale entre une décroissance satisfaisante (demi-vie calculée des AFP < 7 jours et
demi-vie des hCG < 3 jours) et non satisfaisante des marqueurs
(au-delà de ces limites) étaient respectivement de 92 % versus
62 %, de 91 % versus 69 % et 95 % versus 72 %. La vitesse de
décroissance des marqueurs restait une variable significative
indépendante pour les trois quand elle était ajustée au risque
(p < 0,01). Cela pourrait avoir une implication pour éviter peutêtre une escalade de dose chez des patients à risque présentant
une décroissance satisfaisante des marqueurs.
Signification pronostique et rôle de la chimiothérapie postchirurgicale en cas de persistance de cellules malignes après
chimiothérapie première
Pour essayer de répondre à cette question, Fizazi (37) a réalisé,
en contactant de nombreuses équipes internationales, une
enquête regroupant 238 patients dont les marqueurs après
chimiothérapie étaient normalisés avant la chirurgie d’exérèse
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des masses résiduelles. Une analyse multivariée sur la survie a
pu être conduite sur 148 patients. La survie sans progression
chez ces patients à cinq ans était de 64 %, la survie globale de
73 %. Trois facteurs indépendants sont apparus associés aux
survies sans récidive et globale : la résection complète
(p < 0,001), la persistance de moins de 10 % de cellules
viables (p = 0,001) et l’appartenance au groupe de bon pronostic de l’IGCCC (International Germ Cell Consensus Classification) (p = 0,01). Les patients ont été séparés en trois
groupes : favorable sans facteur de risque, intermédiaire avec
un facteur de risque, grave avec deux ou trois facteurs de
risque. La survie globale à 5 ans pour les trois groupes a été
respectivement de 100 %, de 83 % et de 51 % (p < 0,001). La
survie sans progression à cinq ans a été de 69 % et 52 % respectivement chez les patients traités par chimiothérapie postopératoire et chez ceux n’en ayant pas reçu (p < 0,001), sans
qu’il y ait de différence significative en survie globale à
cinq ans. Les conclusions étaient les mêmes après ajustement
aux trois facteurs pronostiques. Le principal message de cette
étude peut se résumer à la nécessité d’une résection chirurgicale complète. L’utilité d’une chimiothérapie postchirurgicale
n’est pas démontrée et doit se discuter en fonction du pourcentage de cellules viables, de la qualité de la résection chirurgicale et du groupe pronostique de l’IGCCC. Aucune recommandation ne peut être tirée concernant le protocole à utiliser,
notamment sur l’intérêt d’une chimiothérapie intensive ou
d’une chimiothérapie de rattrapage différente…
Le traitement des formes de mauvais pronostic
L’équipe néerlandaise de Groningen (38) a comparé le pronostic à long terme de 299 cancers du testicule traités sur deux
périodes successives (1977-1986 et 1987-1996) en analysant
les modifications selon les critères pronostiques définis par
l’IGCCC. La curabilité est passée de 77 % à 88 %. Ce sont les
patients présentant les formes classées comme étant de mauvais pronostic qui ont le plus bénéficié de l’amélioration de la
survie à 10 ans (66 % au lieu de 37 % versus respectivement
94-95 % pour les formes de bon pronostic et 87-64 % pour les
formes de pronostic intermédiaire).
Une étude multicentrique allemande (39) a étudié l’intérêt
d’une combinaison TIP de paclitaxel (175 mg/m2), d’ifosfamide (5 x 1,2 g/m2) et de cisplatine (5 x 20 mg/m2) pendant
trois cycles, suivie d’une chimiothérapie intensive CET utilisant du carboplatine (500 mg/m 2 x 3), de l’étoposide
(600 mg/m 2 x 4) et du thiotépa 150 à 250 mg/m 2 x 3) avec
autogreffe par cellules souches hématopoïétiques. Cette étude
de phase II a inclus 80 patients : 69 % ont répondu au TIP,
78 % seulement ont reçu une intensification. La survie globale
à 3 ans était de 30 % et la survie sans récidive de 25 %.
Dans les formes résistantes, après chimiothérapie intensive,
il faut aussi insister sur l’importance de la chirurgie de
sauvetage, comme l’a rapporté l’expérience de l’équipe de
Léon-Bérard (40). Six des 32 patients dans cette situation sont
vivants, en rémission à long terme grâce à cette chirurgie.
Rivoire et al. (41) ont rapporté l’expérience du centre
Léon-Bérard et de l’Institut Gustave-Roussy concernant la
chirurgie des métastases hépatiques de tumeurs germinales
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sur une série de 37 patients, permettant de mieux cerner les
indications. Pour des masses résiduelles inférieures ou égales à
1 cm, la très forte probabilité de stérilisation doit faire plutôt
considérer une surveillance très étroite. À l’inverse, les
patients avec des masses supérieures à 3 cm représentent un
groupe à haut risque ne semblant pas bénéficier de la chirurgie
hépatique, qui apparaît en revanche utile pour des métastases
de taille intermédiaire.
Quel est l’impact à long terme de la chimiothérapie sur la
fonction des cellules de Leydig ?
Une étude allemande (42) réalisée sur 244 patients divisés en
trois groupes (groupe 1 : 58 patients n’ayant pas reçu de
chimiothérapie, groupe 2 : 117 patients ayant reçu des doses
cumulatives de cisplatine inférieures à 400 mg/m2, groupe 3 :
69 patients ayant reçu des doses supérieures à 400 mg/m2),
avec un temps médian depuis la chimiothérapie pour les
groupes 2 et 3 de 74 et 75 mois, a montré que les taux de testostérone et du rapport testostérone sur la protéine porteuse
(SHBG) n’étaient pas différents entre les groupes 1 et 2 mais
différaient significativement d’avec ceux du groupe 3
(p = 0,03). Une corrélation significative a été retrouvée avec
les taux de LH et FSH (p < 0,0001). Une chimiothérapie à
fortes doses est donc responsable d’une altération significative
et durable de la fonction gonadique. La relevance clinique de
ces perturbations biologiques reste à préciser avant de discuter
l’intérêt éventuel de traitements hormonaux.
Une tumeur rare : le sarcome des cordons spermatiques
Ballo et al. (43) ont rapporté l’expérience du MD Anderson sur
une série de 32 patients pris en charge entre 1956 et 1998. Il
existe une hétérogénéité anatomopathologique importante :
12 fibrohistiocytomes malins, 6 léiomyosarcomes, 8 liposarcomes et, dans 6 cas, d’autres sous-types. Tous les patients,
sauf deux, ont été traités par une orchidectomie, avec parfois
nécessité d’une reprise chirurgicale pour obtenir des marges
saines (3). Avec une médiane de suivi de neuf ans, le contrôle
local actuariel, les taux de survie sans métastases à distance et
de survie globale à dix ans étaient respectivement de 72 %,
61 % et 85 %. Le principal mode de récidive était local
(8/12 patients en rechute, seul site de rechute dans 7 cas). Trois
patients traités par chirurgie et radiothérapie en raison d’un
risque élevé de rechute locale n’ont jamais récidivé. Les
auteurs conseillent donc de discuter une irradiation quand le
risque de récidive locale apparaît important.
LES CANCERS DE VESSIE INVASIFS
Rôle curatif de la RTU radicale
La résection transurétrale (RTU) radicale peut être thérapeutique
aussi bien que diagnostique. Plusieurs équipes ont rapporté des
taux de survie à cinq ans élevés chez des patients très sélectionnés. La résection transurétrale seule pour des tumeurs de vessie
invasives totalement reséquées, T0 ou T1 après restaging et
réévaluées tous les trois à six mois, peut permettre un contrôle à
distance. Herr (44) a rapporté les résultats à dix ans d’une série
de 99 patients ayant fait l’objet de cette stratégie de résection
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 6 - novembre-décembre 2001
“vigoureuse” répétée de la tumeur primitive. La survie spécifique à 10 ans a été de 76 % (82 % pour les T0, 57 % pour les
T1 après restaging), avec 57 % de conservation de vessie.
Les résultats à long terme de la cystectomie
L’équipe de Skinner (45) a rapporté, dans le Journal of Clinical Oncology, les résultats à long terme de la cystectomie radicale associée au curage ganglionnaire dans une série de
1 054 patients présentant une tumeur de vessie invasive. L’âge
moyen était de 66 ans. La médiane de suivi était de 10,2 ans.
La mortalité péri-opératoire a été de 2,5 % (28 % de complications précoces). Les survies sans rechute à cinq et dix ans pour
l’ensemble de la cohorte ont été de 68 % et 66 % (89 % et
86 % pour les pT2 N0, 78 % et 76 % pour les pT3a N0). Les
survies sans rechute à cinq et dix ans étaient significativement
inférieures pour les tumeurs non confinées à la vessie (62 % et
61 % pour les pT3b N0, 50 % et 45 % pour les T4 N0 respectivement) et celles avec atteinte ganglionnaire (35 % et 34 %).
Le temps médian de récidive était de 12 mois. Seuls
77 patients ont présenté une rechute pelvienne (7 %).
La radio-chimiothérapie des formes localement avancées
Dans les cancers localement avancés présentant une contreindication à la cystectomie, la meilleure stratégie thérapeutique
reste à définir. Un essai de phase II du SWOG (46) a étudié la
faisabilité et l’efficacité d’une association de radio-chimiothérapie. Entre 1993 et 1998, 60 patients avec une tumeur T2-T4
inopérable ou refusant la cystectomie (68 % avaient une
tumeur T3 ou T4, 22 % une atteinte ganglionnaire) ont été traités par cisplatine 75 mg/m2 à J1 et 5 fluoro-uracile 1 g/m2 de J1
à J4 combinés à une radiothérapie à visée curative (60 Gy). La
chimiothérapie était répétée toutes les quatre semaines (deux
cycles concomitants et deux après l’irradiation). Une cystoscopie d’évaluation était réalisée trois à quatre semaines après
la fin de la radiothérapie. Cinquante-sept pour cent des patients
(32 des 56 patients éligibles) ont pu terminer le traitement
selon les modalités prévues. Les principales toxicités de
grades 3 et 4 ont été les neutropénies, les mucites, les diarrhées, les nausées et les neuropathies périphériques. Le taux de
réponse a été de 51 % (IC 95 % : 37-65 %), la médiane de survie de 27 mois (IC 95 % : 21-40 mois), avec une survie à cinq
ans de 32 %. Les auteurs ont conclu à la faisabilité du protocole, mais à la nécessité d’une chimiothérapie systémique plus
efficace. Un schéma voisin fait l’objet actuellement d’une
étude du GETUG en France.
Incidence des tumeurs du haut appareil après traitement
d’une tumeur de vessie
L’augmentation de l’incidence des tumeurs du haut appareil
après le diagnostic et le traitement d’une tumeur de vessie est
connue. Les bases de données SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) de 1973 à 1996 ont permis de mieux
chiffrer ce risque en déterminant le taux observé et le taux
attendu de tumeurs du haut appareil après cancer de vessie
dans une large étude épidémiologique rapportée par Rabbani
(47). Un total de 94 591 patients avaient un diagnostic premier
de cancer de vessie, sans antécédent ni tumeur synchrone du
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 6 - novembre-décembre 2001
haut appareil. Parmi eux, 91 245 ont eu un suivi (médiane :
4,1 ans). Une tumeur du haut appareil s’est développée dans
657 cas (0,7 %), ce qui représente un risque relatif de 51,3
(12,8 cas attendus). L’incidence stable sur le long terme justifie une surveillance au long cours.
Tumeurs avec atteinte ganglionnaire
La technique du ganglion sentinelle, largement appliquée
dans les cancers du sein, est en évaluation dans les cancers de
vessie (48). Treize patients pour lesquels une cystectomie était
indiquée ont eu des injections intravésicales d’un traceur
radioactif et d’un marqueur coloré (blue dye) autour de la zone
tumorale. Les ganglions sentinelles ont été détectés dans 85 %
des cas (11/13). Quatre ganglions sentinelles présentaient des
cellules tumorales. Il n’y a pas eu de faux négatifs. Si cette
étude sur un effectif très limité confirme la faisabilité de la
technique, l’évaluation des résultats thérapeutiques ne pourra
se faire que sur des séries importantes.
Quel est le pronostic des patients présentant des métastases
ganglionnaires histologiques traités par cystectomie et
lymphadénectomie ?
L’équipe suisse de Berne (49) a rapporté le suivi prospectif
d’une série de 452 patients classés N0M0 en préopératoire,
traités par cystectomie avec lymphadénectomie entre 1984 et
1997. Un total de 83 patients (18 %) présentant une atteinte
ganglionnaire histologique a été inclus dans cette étude. La
médiane de survie a été de 20 mois, avec une survie à 5 ans de
29 %. Les patients dont la taille et le nombre des métastases
ganglionnaires étaient limités ainsi que ceux ne présentant pas
de rupture capsulaire sont ceux qui ont bénéficié le plus de
cette attitude thérapeutique (pour les 57 patients avec moins de
cinq ganglions envahis, la médiane de survie était de 27 mois ;
pour les 26 patients sans rupture capsulaire, elle était de
93 mois ; pour les 18 patients avec une atteinte tumorale inférieure à 0,5 cm, elle était de 64 mois). Les auteurs, du fait de la
possibilité de survie à long terme, conseillent une lymphadénectomie méticuleuse. Il est possible qu’une chimiothérapie
puisse améliorer ce pronostic (il faut noter que seuls
29 patients ont reçu une chimiothérapie adjuvante de type
MVAC ou CMV dans cette série).
Herr (50) a rapporté les données du MSKCC de New York
concernant une série de 84 patients avec une atteinte ganglionnaire importante (N2 et N3), traités par cystectomies et lymphadénectomies, et suivis plus de dix ans. La médiane de survie était de dix-neuf mois, mais 20 patients étaient survivants à
dix ans. Des 53 patients avec un stade T2, 17 (32 %) restaient
vivants, versus seulement 3/31 (9,7 %) de ceux classés T3. Il
apparaît donc que la chirurgie permet la guérison d’un certain
nombre de patients présentant un envahissement ganglionnaire, même quand celui-ci est important. Il serait souhaitable
de disposer de facteurs biologiques prédictifs afin de mieux
cerner la population qui bénéficie d’un traitement local agressif dans cette situation…
Valeur pronostique du VEGF dans les cancers de vessie
Une équipe INSERM de Besançon (51) s’est intéressée à la
valeur pronostique de taux sériques élevés de VEGF (Vascular
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Endothelial Growth Factor). Les valeurs des 41 contrôles
sains et des 58 patients présentant un cancer de vessie se sont
montrées significativement différentes (valeur moyenne :
100 versus 280 pg/ml, p = 0,001). Le taux sérique était significativement associé au stade (p < 0,001), au grade (p < 0,001),
à l’invasion vasculaire (p < 0,001) et au carcinome in situ
(p < 0,01). Avec un cut-off de 400 pg/ml, la sensibilité et la
spécificité du test pour différencier une tumeur localisée d’une
tumeur métastatique étaient respectivement de 87,5 % et de
95 % (p < 0,0001). En analyse univariée, les taux élevés de
VEGF sont associés à un mauvais pronostic. Ces résultats
devront être confirmés sur de plus larges cohortes.
Chimiothérapie néoadjuvante dans les cancers invasifs
Les résultats de l’essai néoadjuvant du SWOG (étude
Intergroup 0080) ont été présentés en session orale comme un
des “scoops” de l’ASCO (52) et de l’AUA. Les objectifs étaient
de comparer la survie des patients porteurs d’un cancer invasif
traités par cystectomie seule ou par trois cycles de MVAC suivis
d’une cystectomie, et de comparer le downstaging tumoral
secondaire à la chimiothérapie néoadjuvante. L’objectif primaire
était la survie, avec l’hypothèse d’une augmentation de la survie
de 50 %. Avec un test unilatéral (changement de la pratique
médicale seulement si le deuxième bras s’avérait supérieur au
premier), le nombre calculé de patients nécessaires était de 298.
Pouvaient être inclus les patients T2-4a N0M0, PS 0-1, sans
contre-indications cardiovasculaires, hématologiques, rénales ou
hépatiques. Trois cent dix-sept patients ont été randomisés
(306 éligibles) : 159 dans le bras cystectomie, 158 dans le bras
néoadjuvant. Les populations étaient parfaitement comparables.
Elles ont été stratifiées en fonction du stade (T2 versus T3-4a) et
en fonction de l’âge (plus ou moins 65 ans). Concernant la toxicité du MVAC, une toxicité de grades 3-4 a été retrouvée chez
108 patients, avec, en particulier, une neutropénie de grade 4
dans un tiers des cas (50 patients). La chimiothérapie néoadjuvante n’a pas augmenté la morbidité post-cystectomie. Il n’y a eu
aucun décès imputable à la chimiothérapie. La médiane de survie
globale s’est avérée significativement meilleure avec le MVAC
(72 mois versus 48 mois, p = 0,027). Cette présentation a fait
l’objet d’un débat contradictoire pour savoir si, avec ces résultats,
le MVAC néoadjuvant devenait le nouveau standard des cancers
de vessie localement avancés. L’argumentation contre de Cora
Sternberg a été publiée dans un supplément du Journal of Clinical Oncology (53) : empirisme du choix de trois cycles, meilleure
sélection des patients dans le cadre d’un traitement adjuvant (évitant ainsi des traitements toxiques inutiles aux formes de bon
pronostic), 40 % des patients dans cet essai avaient une forme de
bon pronostic (T2), et durée d’inclusion de 11 ans (8/19871/1998), source de biais potentiels (deux patients par mois pour
l’ensemble des États-Unis !). De plus, 20 % des patients n’ont
pas eu la cystectomie prévue en raison des toxicités importantes
du MVAC (il existe des schémas actuellement moins toxiques et
aussi efficaces dans les formes métastatiques). Mais surtout,
l’essai du SWOG est critiquable méthodologiquement, car il
n’est statistiquement significatif qu’en test unilatéral. En test bilatéral (habituellement utilisé dans les essais randomisés), le p n’est
pas significatif (p = 0,088). De plus, l’étude du SWOG ne repré252
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sente que 10 % des essais néoadjuvants, et le résultat d’un seul
essai positif n’est pas suffisant pour en faire un nouveau standard, comme le montrent les données d’une méta-analyse de
l’EORTC sur les essais randomisés néoadjuvants avec une chimiothérapie à base de platine.
Chimiothérapie des formes métastatiques
Dans les formes métastatiques, une intensification des
doses de chimiothérapie avec facteurs de croissance
hématopoïétiques a-t-elle un intérêt ? C’est dans le but de
répondre à cette question que l’essai de phase III de l’EORTC
(54) a comparé le MVAC-HD, un schéma raccourci (tous les
14 jours) et intensifié (méthotrexate 30 mg/m2 J1, vinblastine
3 mg/m2 J2, adriamycine 30 mg/m2 J2, cisplatine 70 mg/m2 J2)
avec support de facteurs de croissance (G-CSF 7 jours par
cycle), au MVAC classique (méthotrexate 30 mg/m2 J1, J15,
J22, vinblastine 3 mg/m2 J2, J15, J22, adriamycine 30 mg/m2
J2, cisplatine 70 mg/m2 J2) repris tous les 28 jours dans une
série de 263 patients en première ligne de chimiothérapie de
tumeurs urothéliales avancées. S’il a été retrouvé, avec le
MVAC-HD, plus de réponses objectives (62 %, IC 95 % :
54-70 % versus 50 %, IC 95 % : 42-59 %), notamment complètes (21 % versus 9 %, p = 0,009), il n’y avait aucune différence statistiquement significative en termes de survie
(p = 0,122). La survie sans progression était meilleure dans le
bras intensifié (p = 0,037), avec un taux à deux ans de 24,7 %
(IC 95 % : 17,1-32,3 %) versus 11,6 % (IC 95 % : 5-17,4 %).
La place de la gemcitabine dans les cancers de vessie a fait
l’objet de nombreuses publications. Les associations de gemcitabine et de platine s’imposent actuellement comme le
standard de la chimiothérapie du cancer de vessie (55) de première intention. L’association carboplatine-gemcitabine
(gemcitabine 1 000 mg/m2 J1, J8, carboplatine AUC5 J1) dans
une compilation de deux études de phase II en première ligne
métastatique rapportées par Nogué dans un numéro de Seminars in Oncology (56) a permis d’obtenir un taux de réponses
objectives de 60 %. La toxicité a été essentiellement hématologique avec, sur un total de 216 cycles analysés chez
41 patients, 31 % de neutropénies, 9,7 % de thrombopénies et
15 % d’anémies de grade 3 ou 4.
Des associations avec paclitaxel, sans platine ou dans le
cadre de triplets, ont fait l’objet d’une évaluation.
Meluch et al. (57) ont évalué l’efficacité et la toxicité d’une
combinaison de paclitaxel (200 mg/m2 en perfusion d’une heure
à J1) et de gemcitabine (1 000 mg/m2 J1, J8, J15) répétée tous
les 21 jours, en première ou deuxième ligne de cancers urothéliaux avancés. Vingt-neuf des 54 patients traités dans cet essai
de phase II ont présenté une réponse objective (54 %, IC 95 % :
40-67 %). Quarante-sept pour cent (7/15) des patients préalablement traités par une chimiothérapie à base de platine ont
répondu. La médiane de survie a été de 14,4 mois, avec 57 % et
25 % des patients survivant à un et deux ans. La toxicité
hématologique a été importante, avec 46 % de leucopénies,
13 % de thrombopénies et 28 % d’anémies de grades 3 et 4.
Dix-neuf pour cent des patients ont dû être hospitalisés pour une
neutropénie fébrile, et un patient est décédé de choc septique.
Le triplet de paclitaxel (200 mg/m2), de carboplatine (AUC5)
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 6 - novembre-décembre 2001
et de gemcitabine (800 mg/m 2 J1 et J8), repris tous les
21 jours, a aussi fait l’objet d’un essai de phase II. Celui-ci a
inclus 49 patients présentant un cancer urothélial avancé, non
antérieurement traités par chimiothérapie (58). Une neutropénie de grades 3 et 4 a été rapportée respectivement chez 17 et
19 patients, une thrombopénie chez 15 et 6 patients, une anémie chez 10 et 2 patients. En revanche, l’incidence des neutropénies fébriles n’a été que de 1,4 %. Le taux de réponse objective a été de 68 % (IC 95 % : 56,2-82,6 %), dont 32 % de
réponse complète. La médiane de survie a été de 14,7 mois,
avec 59 % de survivants à un an.
En deuxième ligne après échec d’une chimiothérapie à base
de platine, Krege et al. (59) ont testé l’association de docétaxel (60 mg/m2) et d’ifosfamide (2,5 g/m2 avec 500 mg de
mesna à 0 h-4 h-8 h tous les 21 jours). Le taux de réponse a été
de 25 %, sur 20 patients évaluables. La tolérance a été correcte, avec une leucopénie de grades 3 et 4 dans 17 % et 4 %
des cycles.
LES CANCERS DU REIN
Classification pronostique
L’équipe urologique de l’université de Los Angeles (60) a proposé une classification pronostique dénommée UISS (UCLA
Integrated Staging System), divisée en cinq groupes intégrant le
stade selon la définition de 1997, le grade de Furhman et le performance status de l’ECOG, capable de stratifier la survie des
patients atteints de cancer du rein. Dans une analyse de
661 patients néphrectomisés entre 1989 et 1999, les survies projetées à deux ans et cinq ans étaient respectivement de 96 % et
94 % pour le groupe I, de 89 % et 67 % pour le groupe II, de
66 % et 39 % pour le groupe III, de 42 % et 23 % pour le groupe
IV et, enfin, de 9 % et 0 % pour le groupe V. Avant d’être
acceptée, cette classification nécessitera une validation sur une
large échelle.
Néphrectomie radicale par laparoscopie
Une équipe de Cleveland (61) a rapporté son expérience dans
une série de 100 patients présentant une tumeur T1-T3 N0M0
(taille moyenne 5 cm) traités par laparoscopies avec extraction
de la pièce intacte. Une surrénalectomie a été réalisée dans
72 % des cas. Le temps moyen d’intervention a été de
2,8 heures, la perte sanguine de 212 ml. Quatorze patients
(14 %) ont présenté des complications, qui n’ont été majeures
(mais sans aucune mortalité) que dans trois cas (3 %). Il y a eu
conversion en chirurgie ouverte dans deux cas. Les berges chirurgicales ont été négatives dans tous les cas. Avec un recul
médian de 16,1 mois, il n’a pas été rapporté de récidive locale.
Il faut attendre les données à distance pour valider les indications de cette technique et confirmer qu’elle n’expose pas à
plus de greffes tumorales.
Dans les cancers du rein d’emblée métastatiques traités par
immunothérapie, y a-t-il intérêt à faire une néphrectomie ?
L’essai randomisé de l’EORTC rapporté par Mickisch (62) a
confirmé, avec un effectif limité (85 patients), et comme les
données américaines présentées à l’ASCO 2000 l’avaient monLa Lettre du Cancérologue - volume X - n° 6 - novembre-décembre 2001
tré, le bénéfice en termes de temps jusqu’à progression (trois
versus cinq mois) et en termes de survie globale (17 versus
7 mois) de la néphrectomie pour les patients métastatiques traités par interféron alpha.
Traitement adjuvant par interféron après néphrectomie
Un essai randomisé italien multicentrique ayant inclus
247 patients (63) a une nouvelle fois souligné l’absence d’efficacité d’un traitement adjuvant d’interféron après néphrectomie dans les stades II et III de Robson. Les probabilités de survies globale et sans événements étaient respectivement de
0,665 et 0,671 pour le groupe contrôle, versus 0,660 et 0,567
pour le groupe traité par interféron (p = 0,861 et p = 0,107).
Interleukine 2, interféron et 5-FU
L’addition du 5 fluoro-uracile à un traitement combiné d’interleukine 2 et d’interféron en sous-cutané ne présente pas d’intérêt, comme l’a démontré un essai randomisé conduit par le
Groupe français d’immunothérapie de la Fédération nationale
des Centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) et publié dans
le Journal of Clinical Oncology (64). Cent trente et un patients
ont été inclus. Il n’a été constaté aucune différence en termes
de survie sans progression à un an (12 % versus 15 % avec le
5-FU). Le schéma sous-cutané utilisé s’est révélé décevant en
termes de réponses objectives, avec seulement six patients
répondeurs au total.
Cancers du rein et léiomyomes utérins : un nouvel oncogène
Des auteurs finlandais (65) viennent de décrire un nouveau
syndrome de cancer familial associant des pilo-léiomyomes
cutanés, des léiomyosarcomes utérins et des cancers du rein
particuliers, en raison du jeune âge au moment de leur survenue (26-48 ans), de leur caractère unilatéral et solitaire, de leur
caractère métastatique constant et de leur histologie, toujours
de type papillaire. Le gène putatif responsable de ce syndrome
a été baptisé HLRCC (hereditary leiomyomatosis and renal
cell cancer). Il se situerait dans la region 1q42-44.
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Points
forts
1. Les résultats
prometteurs de la
radiothérapie
conformationnelle
D R K ARIM F IZAZI ,
Alors qu’en France
I NSTITUT
une étude multicenG USTAVE -R OUSSY
trique d’escalade de
doses vient de se
terminer, l’équipe
du MSKCC vient de publier son expérience
portant sur 1 100 patients traités par des
doses allant de 64,8 Gy à 86,4 Gy. Cette
étude, stratifiée sur les facteurs pronostiques connus, montre de manière significative que l’augmentation de doses de la
radiothérapie est un facteur majeur de survie sans récidive. Ces résultats sont évidemment très prometteurs et incitent à
poursuivre dans cette voie.
2. Le renouveau de la chimiothérapie
dans les formes localisées de cancer
urothélial de vessie
Après avoir été décriée au cours de la
seconde moitié des années 1990, les données récentes suggèrent un bénéfice réel en
termes de survie lorsqu’une chimiothérapie
néo-adjuvante est administrée. Pour permettre de conclure en termes de survie, les
essais néo-adjuvants dans le cancer de la
vessie nécessitent d’être randomisés contre
un groupe contrôle, ils doivent avoir un
effectif suffisant (> 300) et utiliser un pro-
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tocole comprenant le cisplatine. Seulement
trois essais remplissent ces critères (l’essai
INT-0080 présenté cette année au congrès
de l’ASCO, l’essai du MRC/EORTC et
l’essai Nordic 1) et tous trois montrent une
survie meilleure dans le bras chimiothérapie, avec une différence significative pour
deux d’entre eux.
L’essai randomisé récemment publié par
l’équipe du M.D. Anderson suggère un
bénéfice identique, que la chimiothérapie
soit administrée avant ou après la cystectomie. Les Américains sont en général favorables à l’emploi d’une chimiothérapie néoadjuvante, tandis que les Européens
utilisent plus volontiers une chimiothérapie
adjuvante (lorsqu’une chimiothérapie est
utilisée !). Une vaste étude internationale
cherchant à démontrer formellement le
bénéfice de la chimiothérapie adjuvante
doit débuter dans les mois à venir. Il faudra
malheureusement attendre plusieurs années
avant que les résultats soient disponibles. Il
est d’autant plus important d’inciter les
oncologues médicaux et les urologues français à participer à cet essai.
3. Le traitement médical du cancer
de la prostate métastatique
est en pleine évolution
Après une décennie 1990 sans grande nouveauté, si ce n’est la démonstration du rôle
favorable de la chimiothérapie en termes
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 6 - novembre-décembre 2001
de qualité de vie et de contrôle des symptômes, le traitement médical est actuellement en pleine évolution dans le cancer de
la prostate. Le docétaxel apparaît de plus
en plus comme un anticancéreux prometteur dans cette indication. L’atrasentan qui
prend pour cible le récepteur A de l’endothéline-1, incriminée dans la physiopathologie des métastases osseuses, semble un
agent palliatif efficace au vu d’un vaste
essai randomisé de phase II. Les inhibiteurs de l’EGF-récepteur comme Iressa®
paraissent également efficaces et sont à
l’étude. Les biphosphonates, longtemps
cantonnés au traitement des métastases
lytiques, ont également montré leur efficacité dans les lésions osseuses du cancer de
la prostate. Enfin, in vivo, l’ostéoprotégérine semble prévenir de manière remarquable l’apparition de métastases
osseuses.
4. Les indications de chirurgie des masses
résiduelles se précisent dans les tumeurs
germinales métastatiques
Plusieurs études publiées cette année ont
permis d’affiner les indications d’exérèse
des masses résiduelles après chimiothérapie, y compris dans des situations difficiles
comme les lésions hépatiques, les patients
ayant reçu une chimiothérapie intensive
avec autogreffe et les patients chez lesquels
persistent des cellules malignes viables.
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