33050_1938_1943.qxp 4.9.2008 8:51 Page 1 mise au point Pyoderma gangrenosum : défi diagnostique et thérapeutique Le Pyoderma gangrenosum constitue une entité clinique méconnue, se présentant classiquement par des ulcérations cutanées inflammatoires et douloureuses. Le contexte clinique retrouve fréquemment une pathologie inflammatoire digestive, une néoplasie ou une atteinte rhumatologique concomitante. Le diagnostic est trop souvent tardif, après de multiples traitements antibiotiques et chirurgicaux, et nécessite une excellente coordination entre le médecin traitant, les équipes chirurgicales et les spécialistes des maladies infectieuses. Au travers de deux cas spectaculaires, nous rappelons quelques notions de base sur la physiopathologie, la présentation clinique et la prise en charge du Pyoderma gangrenosum. Rev Med Suisse 2008 ; 4 : 1938-43 P.-N. Carron S.Yerly R. Ksontini P. Meylan T. Calandra INTRODUCTION Le Pyoderma gangrenosum (PG) constitue une entité clinique méconnue, se présentant classiquement par des ulcérations cutanées inflammatoires et douloureuses, souvent prises à tort pour des lésions infectieuses ou ischémiques. Le diagnostic est de ce fait souvent tardif, après de multiples traitements antibiotiques et chirurgicaux mutilants, avec un risque de séquelles fonctionnelles et esthétiques non négligeable. Au travers de deux cas spectaculaires, cet article propose un rappel des notions de base sur la physiopathologie, la présentation clinique et la prise en charge du PG. Dr Pierre-Nicolas Carron Service de médecine interne Dr Stéphane Yerly Institut universitaire de pathologie Dr Riadh Ksontini Service de chirurgie viscérale Dr Pascal Meylan Institut de microbiologie Dr Thierry Calandra et Pascal Meylan Service des maladies infectieuses CHUV, 1011 Lausanne [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] Pyoderma gangrenosum : diagnostic and therapeutic challenge Pyoderma gangrenosum is a rare ulcerative disease associated with inflammatory bowel disease, arthritis or haematological malignancies. The diagnosis of Pyoderma gangrenosum is often delayed while consideration is given to the more likely diagnoses of wound breakdown or bacterial infection. The outcome depends on early diagnosis and on excellent collaboration between the surgical team and the infectious disease specialist. We present two puzzling cases of Pyoderma gangrenosum and discuss the physiopathology, the diagnosis strategy and the management. 1938 VIGNETTE CLINIQUE N° 1 Un homme de 83 ans bénéficie d’une cure élective de hernie inguinale, avec mise en place d’un filet prothétique. Huit jours après l’intervention, le site opératoire présente une nécrose progressive, à contours violacés, évoluant défavorablement malgré l’introduction précoce d’une antibiothérapie à large spectre et plusieurs débridements. Le patient est admis au CHUV dans un tableau de choc septique et de cellulite du site opératoire, s’étendant jusqu’au cordon spermatique et nécessitant un débridement chirurgical large avec orchidectomie droite (figure 1). On constate également l’apparition d’un abcès dans le triceps gauche, ainsi qu’une arthrite purulente du genou gauche et un épanchement pleural droit. Malgré plusieurs antibiothérapies itératives et de multiples révisions chirurgicales, ces lésions continueront de progresser. Les résultats des différents prélèvements microbiologiques, ainsi que les recherches par PCR se révéleront négatifs. Lors d’une nouvelle aggravation, après un ultime débridement, le diagnostic de PG sera finalement évoqué. L’analyse histologique de la lésion confirmera un infiltrat inflammatoire à prédominance de polymorphonucléaires, s’étendant en profondeur dans l’hypoderme, avec des zones abcédées et des lésions de vasculites, fortement évocateur de Pyoderma (figure 2). Le bilan complémentaire mettra en évidence de manière fortuite une leucé- Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 10 septembre 2008 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 10 septembre 2008 0 33050_1938_1943.qxp 4.9.2008 8:51 Page 2 Figure 1. Ulcération inguinale postopératoire Figure 2. Image histologique du prélèvement cutané L’examen histologique révèle un infiltrat inflammatoire à prédominance de polymorphonucléaires (étoile), avec des images de vasculite associée (flèche). mie lymphoïde chronique, méconnue jusqu’alors. Sous hautes doses de stéroïdes, l’évolution sera rapidement favorable, permettant de réaliser plusieurs greffes cutanées, un mois après l’hospitalisation initiale. Un complément d’anamnèse révèlera un antécédent de nécrose cutanée, un an auparavant, au site d’implantation d’un pacemaker, ayant nécessité l’ablation transitoire du matériel. VIGNETTE CLINIQUE N° 2 Une patiente de 27 ans, enceinte de 21 semaines, se présente pour une plaie prétibiale gauche, survenue deux semaines auparavant après un traumatisme mineur en milieu aquatique. Malgré l’instauration d’un traitement d’amoxicilline-clavulanate, l’évolution est défavorable avec apparition d’un état fébrile et d’un écoulement purulent, associés à un érythème douloureux de toute la face antérieure de la jambe. En dépit d’un débridement chirurgical précoce, le status local se péjore rapidement, nécessitant finalement une fasciotomie de tout le membre inférieur gauche (figure 3). Dans l’éven- 0 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 10 septembre 2008 Figure 3. Fasciotomie étendue avec dispositif VAC (vacuum-assisted closure device) tualité d’une fascéite nécrosante, un traitement de pipéracilline-tazobactame et de dalacine est introduit, en association avec des immunoglobulines (Octagam). La patiente est transférée au CHUV, où l’on constate une nouvelle progression des lésions jusqu’aux loges musculaires de la cuisse, puis jusqu’aux muscles fessiers, motivant plusieurs débridements chirurgicaux. Durant les deux semaines qui suivront, l’évolution sera marquée par le décès in utero du fœtus et par deux épisodes d’instabilité hémodynamique, nécessitant de multiples révisions chirurgicales, l’introduction de plusieurs antibiotiques, ainsi que l’instauration successive d’immunoglobulines, d’oxygène hyperbare et de stéroïdes (figure 4). Le diagnostic de PG sera finalement évoqué, tant en raison de l’absence de germes pathogènes sur les différents prélèvements, que du fait de l’aggravation des lésions après chaque débridement. Sous stéroïdes, l’évolution sera finalement favorable avec amendement des paramètres inflammatoires biologiques et cliniques et amélioration rapide du status local. La patiente conservera néanmoins une importante limitation fonctionnelle du membre inférieur. Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 10 septembre 2008 1939 33050_1938_1943.qxp 4.9.2008 8:51 Page 3 400- CRP (mg/l) 350300250200- Choc septique Choc septique 150100500- Stéroïdes I-globulines O2 hyperbare 15.05 31.05 Méropénem Clindamycine 02.06 Initial Trauma 07.06 Pipéracilline – Tazobactam Clindamycine 12.06 14.06 Cultures : négatives Eubacter PCR : négative Clarithromycine Amikacine Vancomycine AM/CL* Stéroïdes Linézolide Cefepime Rifampicine Imipénem Vancomycine 17.06 21.06 26.06 27.06 29.06 01.07 04.07 07.07 11.07 20.07 Cultures : négatives Eubacter PCR : négative Panfungal PCR : négative * AM/CL : Amoxicilline-Clavulanate Figure 4. Evolution au cours du temps et traitements successifs Le schéma illustre l’évolution des paramètres inflammatoires (CRP), ainsi que les différents traitements antibiotiques successifs. Les débridements itératifs sont représentés par les flèches rouges. PHYSIOPATHOLOGIE Les mécanismes physiopathologiques du PG restent pour l’instant très hypothétiques. Près de la moitié des cas concernent des patients présentant des pathologies inflammatoires systémiques ou onco-hématologiques.1-3 Dans 20 à 60% des cas, les patients atteints de PG présentent une pathologie inflammatoire digestive de type maladie de Crohn ou recto-colite ulcéro-hémorragique.4 L’atteinte cutanée précède parfois les symptômes digestifs et n’est classiquement pas liée à l’étendue ou à l’activité de la maladie digestive. Une relation existe également avec certaines pathologies onco-hématologiques, comme les syndromes myélodysplasiques ou les leucémies myéloïdes (tableau 1). La présence d’un lymphome, d’un myélome ou d’une gammapathie monoclonale est également décrite dans la littérature.4 Les pathologies rhumatologiques concernent enfin un quart des patients atteints de PG. Il s’agit généralement de polyarthrite rhumatoïde séropositive, plus rarement de formes séronégatives, de spondylarthropathies ou de lupus érythémateux.4 Une atteinte cutanée du visage doit faire évoquer la possibilité d’une maladie de Wegener sous-jacente.5 La nature de l’infiltrat inflammatoire, ainsi que l’anomalie d’expression de divers médiateurs inflammatoires leucocytaires suggèrent que le PG 1940 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 10 septembre 2008 pourrait représenter une dysfonction du système immunitaire ou une éventuelle anomalie des mécanismes inflammatoires qui font suite à une blessure.6 Cette hypothèse est également supportée par l’effet favorable des traitements dirigés contre le TNF-alpha (voir plus loin). PRÉSENTATION CLINIQUE Dans sa forme classique, le PG touche des patients de 30 à 50 ans et se présente initialement par des pustules inflammatoires coalescentes, qui fusionnent progressivement en laissant apparaître un ulcère nécrotique, avec des bords hypertrophiques bien délimités, de couleur violacée.7 Le tissu cutané environnant est d’aspect érythémateux, infiltré et volontiers induré. La base de l’ulcère est souvent sous-minée, témoignant d’une extension inflammatoire précoce sous-cutanée, avec une ulcération secondaire de l’épiderme.8 Les lésions prédominent classiquement aux membres inférieurs ou au tronc, mais peuvent s’observer sur l’ensemble de la surface cutanée.7 L’ensemble du tableau est volontiers tapageur avec des douleurs locales intenses, une fièvre souvent élevée, des arthralgies et des myalgies. Dans 25-40% des cas, on observe un phénomène de pathergie, l’ulcère apparaissant à la suite d’un traumaRevue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 10 septembre 2008 0 33050_1938_1943.qxp 4.9.2008 8:51 Page 4 Tableau 1. Pathologies associées au Pyoderma gangrenosum1-5 Association forte (décrite fréquemment) Maladies inflammatoires de l’intestin • Rectocolite ulcéro-hémorragique • Maladie de Crohn Pathologies rhumatologiques • Arthrite rhumatoïde séropositive • Monoarthrite séronégative • Spondylarthropathies • Arthrite secondaire (psoriasis, maladie inflammatoire de l’intestin) Pathologies hématologiques • Leucémie myéloïde aiguë ou chronique • Gammapathie monoclonale de type IgA • Polycythemia vera • Hémoglobinurie paroxystique nocturne • Macroglobulinémie • Lymphomes aspécifique, mais permet d’écarter d’autres causes potentielles.7,18 L’expérience montre néanmoins que si le diagnostic de PG est souvent évoqué (trop) tard dans l’évolution de ces malades, de nombreux ulcères attribués au PG ont en fait d’autres étiologies (vasculaires, tumorales, infectieuses, etc.).20 Dans sa forme précoce, le PG se caractérise généralement par un infiltrat inflammatoire centré sur le derme, à prédominance lymphocytaire, avec une zone centrale de nécrose et des images de vasculites sur son pourtour. Les lésions évoluent progressivement vers un infiltrat riche en polymorphonucléaires, s’associant alors à des ulcérations de l’épiderme, des thrombus localisés, ainsi que des micro-abcès. Ces images peuvent parfois mimer un tableau de cellulite ou d’abcès d’origine infectieuse.18 Un bilan sanguin hématologique et immunologique, une biopsie cutanée avec des cultures microbiologiques et des recherches éventuelles par PCR sont recommandés. Le bilan complémentaire du PG inclut également la recherche des pathologies associées, en particulier digestives, rhumatologiques et hématologiques.8 Association faible (décrite occasionnellement) Anomalie de l’immunité humorale ou cellulaire • Défauts du complément • Hypogammaglobulinémie • VIH, hépatite C • Traitement par G-CSF ou interférons Tumeurs solides • Côlon • Vessie, prostate • Sein, ovaire • Broncho-pulmonaire Divers • Vasculites (Wegener,Takayasu, cryoglobulines, etc.) • Pathologies thyroïdiennes tisme mineur ou à l‘emplacement d’un site chirurgical récent.4,8 Des lésions de PG ont ainsi été décrites après une chirurgie cardiaque,9 après pose de pacemaker,10 après hystérectomie,11 césarienne,12 plastie mammaire13,14 ou cholécystectomie.15 L’aggravation des lésions après une chirurgie de débridement est illustrée par les deux vignettes cliniques et s’apparente également à ce phénomène. Exceptionnellement, le PG peut s’étendre à des tissus extracutanés, avec des infiltrats pulmonaires ou des atteintes articulaires simulant de véritables arthrites septiques.3,8 La présence concomitante d’une arthrite aseptique avec un PG et des lésions d’acné est résumée dans le syndrome PAPA (Pyogenic sterile arthritis, Pyoderma gangrenosum and acne syndrome).16 Plusieurs variantes de PG ont été décrites, soit en raison de leurs localisations particulières, soit de leur évolutivité.1,3,17,18 Ainsi, certaines lésions de Pyoderma apparaissent typiquement au niveau des orifices de stomies, chez des patients souffrant d’une maladie de Crohn ou d’une recto-colite ulcéro-hémorragique.7,8,19 INVESTIGATIONS Le PG reste à l’heure actuelle un diagnostic clinique d’exclusion. L’aspect histologique se révèle le plus souvent 1942 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 10 septembre 2008 PRISE EN CHARGE ET TRAITEMENT Il n’existe à l’heure actuelle aucune thérapie spécifique du PG. En l’absence d’étude clinique, la prise en charge n’est pas standardisée et repose le plus souvent sur une approche empirique combinée, associant chirurgie a minima, soins locaux et corticothérapie systémique.21,22 L’identification et la prise en charge précoce des lésions permettent de limiter les séquelles fonctionnelles et esthétiques.5,23 Toute lésion ulcérée inhabituelle, ou d’évolution défavorable, devrait ainsi attirer l’attention et suggérer la possibilité d’un PG, en particulier lorsque le contexte implique une pathologie inflammatoire ou hématologique, ou lorsqu’une prise en charge chirurgicale répétée semble aggraver le phénomène. En raison de ce phénomène de pathergie, les débridements chirurgicaux devraient être limités au strict minimum et la décision de pratiquer une greffe cutanée devrait tenir compte du risque d’apparition de nouvelles lésions au site de prélèvement.5,17 La première ligne du traitement s’appuie sur une corticothérapie systémique (prednisone 1-3 mg/k/j), associée éventuellement à un schéma adjuvant de ciclosporine.22 Un traitement d’entretien à faible dose doit parfois être poursuivi durant plusieurs mois, après la régression des lésions.18 L’azathioprine, le tacrolimus, le mycophénolate, la thalidomide et la dapsone constituent des alternatives possibles, décrites dans des séries de cas.4,22,24 Plusieurs travaux ont également confirmé l’efficacité des anti-TNF, tels que l’étanercept ou l’infliximab, en particulier chez des patients présentant des pathologies inflammatoires digestives.25,26 L’emploi des immunoglobulines, de la plasmaphérèse ou d’une oxygénothérapie hyperbare reste anecdotique.22 Dans certaines formes limitées ou débutantes, un traitement local topique ou intralésionnel de stéroïdes, d’immunomodulateurs (ciclosporine, tacrolimus) ou d’antiinflammatoires peut se révéler efficace.8,22 Les soins locaux visent principalement à éviter toute surinfection et s’appuient actuellement sur des systèmes d’aspiration continue de type VAC (vacuum-assisted closure).21 Enfin, la prise Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 10 septembre 2008 0 33050_1938_1943.qxp 4.9.2008 8:51 Page 5 cette entité peut conduire à une multiplication des traitements antibiotiques et des actes chirurgicaux, avec un risque d’aggravation et d’extension des lésions. Une excellente collaboration entre les services de chirurgie, de pathologie et d’infectiologie est indispensable pour garantir un diagnostic précoce et une prise en charge optimale (figure 5). Implications pratiques > Le diagnostic de PG doit être évoqué devant tout ulcère nécrotique d’aspect inhabituel, en particulier lorsque chirurgiens et infectiologues se penchent, perplexes, sur une plaie évoluant défavorablement, malgré des soins optimaux (figure 5) > Un diagnostic précoce permet de limiter les séquelles foncFigure 5. Difficulté diagnostique du Pyoderma gangrenosum Dessin Claude Lindegger CEMCAV/CHUV©. en charge d’une éventuelle pathologie inflammatoire ou néoplasique sous-jacente doit évidemment faire partie du plan thérapeutique. tionnelles et esthétiques. Ce diagnostic est avant tout clinique, l’histologie permettant uniquement d’exclure d’éventuelles étiologies alternatives > Les causes du PG et ses mécanismes restent mal connus, mais paraissent liés vraisemblablement à une dysfonction du système immunitaire et inflammatoire > Le traitement est basé sur une corticothérapie systémique > En raison des mécanismes de pathergie,les gestes chirurgicaux CONCLUSION Le PG constitue une pathologie inflammatoire peu fréquente et de diagnostic difficile. Une méconnaissance de devraient être limités au minimum une fois évoqué le diagnostic de Pyoderma Bibliographie 1 Crowson AN, Mihm MA, Magro C. Pyoderma gangrenosum : A review. J Cutan Pathol 2003;30:97-107. 2 Von den Driesch P. Pyoderma Gangrenosum : A report of 44 cases with follow-up. Br J Dermatol 1997; 137:1000-5. 3 Callen J. Pyoderma Gangrenosum. Lancet 1998;351: 581-5. 4 Blitz NM, Rudikoff D. Pyoderma Gangrenosum. Mt Sinai J Med 2001;68:287-97. 5 * Harris AJ, Regan P, Burge S. Lesson of the week : Early diagnosis of pyoderma gangrenosum is important to prevent disfigurement. BMJ 1998;316:52-3. 6 Bister V, Mäkitalo L, Jeskanene L, Saarialho-Kere U. Expression of MMP-9, MMP-10 and TNF-α and lack of epithelial MMP-1 and MMP-26 characterize pyoderma gangrenosum. J Cutan Pathol 2007;34:889-98. 7 ** Brooklyn T, Dunnill G, Probert C. Diagnosis and treatment of pyoderma gangrenosum. BMJ 2006;333: 181-4. 8 Ahmadi S, Powell FC. Pyoderma gangrenosum : Uncommon presentations. Clin Dermatol 2005;23:612-20. 9 Rand RP, Olerud JE,Verrier ED. Pyoderma gangrenosum after coronary artery bypass grafting.Ann Thorac Surg 1993;55:1016-8. 10 Cosio FG, Herrada CG, Monereo A, et al. Pyoderma gangrenosum complicating pacemaker implant. Europace 2006;8:1068-9. 11 Keohane SG, Graham-Brown RA. Pyoderma gangrenosum complicating hysterectomy for fibroids. Clin 0 Exp Dermatol 1995;20:490-1. 12 Ronnau AC, Schmiedeberg S, Biefled P, et al. Pyoderma gangrenosum after cesarean delivery. Am J Obstet Gynecol 2000;183:502-4. 13 Goihmans-Yahr M. Pyoderma gangrenosum: Unusual complications following mammaplasty reduction. Int J Dermatol 1998;37:790-9. 14 Lifchez S, Larson D. Pyoderma Gangrenosum after reduction mammaplasty in an otherwise healthy patient. Ann Plast Surg 2002;49:410-3. 15 Borlu M, Utas S. Pyoderma gangrenosum after cholecystectomy. J Eur Acad Dermatol Venerol 2001;15: 185-6. 16 Lindor NM,Arsenault TM, Solomon H, et al.A new autosomal dominant disorder of pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum and acne : PAPA Syndrome. Mayo Clin Proc 1997;72:611-5. 17 Trent JT, Kirsner RS. Diagnosing Pyoderma Gangrenosum.Adv Skin Wound 2001;14:151-3. 18 Bennett ML, Jackson JM, Jorizzo JL, et al. Pyoderma gangrenosum : A comparison of typical and atypical forms with an emphasis on time to remission. Case review of 86 patients from 2 institutions. Medicine (Baltimore) 2000;79:37-46. 19 Sheldon D, Sawchuk LL, Kozarek RA, et al. Twenty cases of peristomal Pyoderma Gangrenosum. Arch Surg 2000;135:564-9. 20 Weenig RH, Davis M, Dahl P, Su D. Skin ulcers misdiagnosed as pyoderma gangrenosum. N Engl J Med Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 10 septembre 2008 2002;347:1412-8. 21 Niezgoda JA, Cabigas EB, Allen HK, et al. Managing pyoderma gangrenosum :A synergistic approach combining surgical debridement, vacuum-assisted closure, and hyperbaric oxygen therapy. Plast Reconstr Surg 2006; 117:24e-8. 22 ** Reichrath J, Bens G, Bonowitz A, et al.Treatment recommendations for pyoderma gangrenosum : An evidence-based review of the literature based on more than 350 patients. J Am Acad Dermatol 2005;53:273-83. 23 Papageorgiou KI, Mathew RG, Kaniorou-Larai MG, et al. Pyoderma gangrenosum in ulcerative colitis : Consideration for an early diagnosis. BMJ 2005;331:1323-4. 24 Rozen SM, Nahabedian MY, Manson PN. Management strategies for pyoderma gangrenosum : Case studies and review of literature. Ann Plast Surg 2001;47: 310-5. 25 * Brooklyn T, Dunnill MG, Shetty A, et al. Infliximab for the treatment of pyoderma gangrenosum : A randomised, double-blind, placebo controlled trial. Gut 2006; 55:505-9. 26 McGowan JW, CA J, Lynn A.Treatment of pyoderma gangrenosum with etanercept. J Drugs Dermatol 2004;3:441-4. * à lire ** à lire absolument Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 10 septembre 2008 1943