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t h é m a t i q u e
Coordinatrice : M.C. Béné
Myélome et thrombose
Myeloma and thrombosis
X. Leleu*, S. Manier*, R. Dulery*, E. Boyle*, J. Gauthier*,
T. Facon*
RÉSUMÉ
♦ Le myélome multiple est une pathologie
présentant un risque identifié de
complications thrombotiques. Ce risque a
été majoré par l’avènement de nouveaux
traitements immunomodulateurs comme
le thalidomide, efficace pour l’éradication
du clone plasmocytaire, mais augmentant
le risque de thrombose. Cet article
fait le point sur les interactions des
traitements immunomodulateurs avec les
molécules de la coagulation et les cellules
endothéliales, qui concourent à accentuer
le risque thrombotique. L’effet différent
des mono- et polythérapies est également
discuté, ainsi que les arguments
gouvernant le choix d’une nécessaire
prophylaxie, préférable à l’observation de
complications de prise en charge lourde.
Summary. Multiple myeloma is a disease
with an intrinsic risk of thrombosis.
This risk has been increased by the
introduction of new immunomodulating
drugs, such as thalidomide, efficiently
eradicating malignant cells but also
increasing the risk of thrombotic
complications. This paper summarizes
the interactions of immunomodulating
drugs with coagulation molecules
and endothelial cells, concurring to
the increased propensity of thrombus
development. The different effect of
mono- and polytherapies is discussed,
as well as the arguments directing the
choice of a necessary prophylaxis, much
preferable to the management of severe
complications.
Mots-clés : Myélome – Thrombose –
Immunomodulateurs – Prophylaxie.
Keywords: Myeloma – Thrombosis –
Immunomodulators – Prophylaxis.
I
* Service des maladies du sang,
hôpital Huriez, CHRU de Lille.
140
l est aujourd’hui clairement établi que
le risque de complications thromboemboliques, surtout veineuses, est augmenté de 4 à 6 fois dans les cancers (1). Mais
ce risque est augmenté jusqu’à plus de 20 fois
dans certaines hémopathies (2). Le myélome
multiple (MM) est la deuxième hémopathie en
fréquence, et représente 10 % des hémopathies
malignes, soit plus de 2 000 nouveaux cas par
an. Les patients atteints de MM ont un risque
plus élevé de complications thrombo-emboliques que la population générale (3). Bien que
le MM soit un facteur de risque de complication
thrombo-embolique indépendant, l’incidence des
complications thrombo-emboliques spontanées
(en l’absence de traitement) reste inférieure à
10 % (3). Pourtant, depuis l’avènement du thalidomide dans la prise en charge des patients,
plusieurs études ont rapporté une incidence très
élevée des complications thrombo-emboliques
veineuses, plaçant le MM en tête des hémopathies à risque de complications thrombo-emboliques veineuses (4). L’observation de plus en
plus fréquente des thromboses veineuses profondes a rapidement justifié la prise en charge
de la complication thrombo-embolique veineuse
et rendu nécessaire une réflexion sur les différentes options prophylactiques spécifiques de la
thrombose dans le MM, surtout chez les patients
traités par immunomodulateurs (“IMiDS” pour
Immunomodulator drugs, dérivé de ImmuneMediated Inflammatory Diseases).
Correspondances en Onco-hématologie - Vol. V - n° 3 - juillet-août-septembre 2010
Myélome et thrombose
THROMBOSE ET MYÉLOME :
PHYSIOPATHOLOGIE
Cet état d’hypercoagulabilité est connu dans les
dyscrasies plasmocytaires, mais n’est pas spécifique du MM. En effet, l’incidence des complications thrombo-emboliques veineuses est estimée
entre 6 % et 7,5 % dans les dysglobulinémies
monoclonales de signification indéterminée (5, 6),
alors qu’elle est estimée à environ 10 % dans le
MM (3). Les mécanismes des thromboses sont
multiples et complexes dans les dysglobulinémies :
elles sont soit la conséquence de la présence de
l’immunoglobuline monoclonale (7), soit liées aux
cellules tumorales. Les différents intervenants de
l’hémostase sont concernés dans ces complications. Le composant monoclonal est à l’origine
d’une dysfonction plaquettaire qualitative dont
les capacités adhésives sont augmentées (8, 9),
mais aussi en lien avec une augmentation des
protofibrilles de fibrine et une modification dans
les processus d’assemblage de la fibrine (10). À
l’inverse, une possible activité dysfibrinogénémique ou dysfibrinémique ou la présence d’anticorps antithrombine ne semblent pas être au
premier plan. L’interaction de la cellule tumorale
avec les cellules du microenvironnement, dont
les cellules endothéliales, pourrait expliquer
l’augmentation de la production des facteurs
VIII et de von Willebrand (vWF) en lien avec une
néovascularisation de la moelle osseuse envahie
par les cellules tumorales dans le MM (11). On
sait depuis plusieurs années que, dans le MM,
cette interaction des cellules tumorales avec les
cellules du microenvironnement est à l’origine
d’une augmentation de la production de cytokines inflammatoires, surtout l’IL-6 et le TNF, et
participe au processus de néoangiogenèse (3).
D’autres mécanismes ont été évoqués, telle qu’une
activité auto-anticorps procoagulante (12) et une
fréquence plus élevée de phénomènes de résistance acquise à l’activité protéine C activée (13).
THROMBOSE ET IMiDS
Les patients atteints de MM ont un risque plus
élevé de complications thrombo-emboliques que
la population générale (3), mais la reconnaissance
de ce risque thrombo-embolique a surtout augmenté depuis l’avènement des IMiDS que sont le
thalidomide et le lénalidomide. En effet, plusieurs
observations dans un premier temps, puis plusieurs études, ont montré une augmentation très
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significative du risque de complications thromboemboliques tout d’abord avec le thalidomide,
puis avec le lénalidomide (4, 14), en faisant un
des effets indésirables les plus fréquents et les
plus graves (15).
✔ Mécanismes pathogéniques à l’origine des
complications thrombotiques des IMiDS dans
le MM
Le thalidomide est connu pour ses propriétés
anti-inflammatoires et antiangiogéniques, et le
lénalidomide pour être un agent immunomodulateur beaucoup plus puissant que le thalidomide.
Bien que ces deux agents aient de nombreux
modes d’action et que les mécanismes précis
de leurs effets soient mal connus, certains de ces
mécanismes pourraient participer à leur action
prothrombogène. Le risque de thrombose est
globalement influencé par des caractéristiques
génétiques et des facteurs environnementaux
(16).
Ces deux molécules induisent, surtout dans les
60 premiers jours après l’instauration du traitement, une élévation transitoire des facteurs VIII
(17) et vWF, une résistance acquise à la protéine
C activée (13, 18), également transitoire (17), et
une réduction du niveau de thrombomoduline
soluble (19).
Le thalidomide n’a pas d’activité directe sur les
cellules endothéliales, toxicité décrite surtout
avec les anthracyclines (16, 20), mais il favoriserait l’expression de protéines de surface des
cellules endothéliales, telles que PAR-1 (21).
Les patients atteints de MM qui présentent une
complication thrombotique avec l’association
thalidomide et dexaméthasone n’ont pas d’augmentation des anomalies constitutionnelles de
l’hémostase à l’origine d’un risque thrombotique
accru par rapport à la population normale (17).
✔ Incidence des événements thrombotiques
chez les patients traités par le thalidomide
Thalidomide en monothérapie
Le risque de complications thrombotiques est
faible lorsque les IMiDS sont utilisés seuls
(tableau I, p. 142). Dans l’une des premières
séries rapportées sur l’utilisation du thalidomide
dans le MM (22), aucun des 84 patients n’avait
présenté de thromboses alors que les doses de
thalidomide variaient de 200 à 800 mg/j. Sur l’ensemble des séries rapportées, l’incidence des
complications thrombotiques, veineuses surtout,
mais aussi artérielles ischémiques, reste infé-
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Tableau I. Incidence des événements thrombotiques chez les patients traités par thalidomide
sans prophylaxie antithrombotique.
n
Thromboses
veineuses (%)
rieure à 5 %, en première ligne comme en rechute,
ou dans le cas de patients réfractaires et à forte
masse tumorale, ou encore dans un essai évaluant
l’efficacité du thalidomide en monothérapie dans
le MM asymptomatique.
Thalidomide et monothérapie
Diagnostic
D. Weber et al. (24)
Étude de phase II
28
4
S.V. Rajkumar et al. (37)
Étude de phase II
31
3
Rechute et réfractaire
S.A. Schey et al. (38)
Étude de phase II
69
4
L. Mileshkin et al. (39)
Étude de phase II
75
4
K. Neben et al. (40)
Étude de phase II
83
4
B. Barlogie et al. (41)
Étude de phase II
169
2
Thalidomide et dexaméthasone
Diagnostic
S.V. Rajkumar et al. (42)
Étude de phase III
102
17
M. Cavo et al. (43)
Étude de phase II
19
26
47
8
Rechute et réfractaire
A. Anagnostopoulos et al. (27)
Rétrospectif
A. Corso et al. (19)
Étude de phase II
13
8
K. Osman et al. (4)
Étude de phase II
45
7
Thalidomide et alkylant
Diagnostic
T. Facon et al. (melphalan) [33]
Étude de phase III
125
12
A. Palumbo et al. (melphalan) [32]
Étude de phase III
65
17
Rechute et réfractaire
T.M. Moehler et al.
(cyclophosphamide) [44]
Étude de phase II
119
4
S. Hovenga et al.
(cyclophosphamide) [35]
Étude de phase II
38
3
M.A. Dimopoulos et al.
(cyclophosphamide) [45]
Étude de phase II
54
4
R. Garcia-Sanz et al.
(cyclophosphamide) [46]
Étude de phase II
71
7
Étude de phase II
31
26
K. Zervas et al. (VAD) [48]
Étude de phase II
69
6
M. Zangari et al. (VAD-DCEP) [25]
Étude de phase III
50
28
B. Barlogie et al.
(polychimiothérapie) [29]
Étude de phase II
162
34
Thalidomide et anthracycline
Diagnostic
P. Schutt et al. (VED) [47]
Rechute et réfractaire
M. Zangari et al. (DT-PACE) [49]
E. Urbauer et al. (DCEP) [31]
142
Rétrospectif
192
16
Étude de phase II
14
21
Thalidomide en association
Plusieurs études ont montré que le risque thrombotique est surtout présent lorsque les IMiDS sont
associés à de hautes doses de dexaméthasone,
à des anthracyclines ou à d’autres polychimiothérapies (21, 23).
Presque tous les essais qui ont combiné le thalidomide à la dexaméthasone, sans prophylaxie du
risque thrombotique, ont décrit des incidences
élevées de thromboses veineuses profondes,
allant de 8 % à 26 % ; une réduction du risque est
constatée dès qu’une prophylaxie est recommandée, à moins de 10 % pour la majorité des essais
et moins de 5 % pour certains (tableau I) [24].
L’incidence de ces événements thrombotiques
semble maximale en médiane dans les 3 premiers
mois – 60 jours pour certaines séries, 6 mois
pour d’autres (25, 26). Cependant, il n’est pas
démontré que ce risque thrombo-embolique soit
lié à la masse tumorale. L’incidence des thromboses était moindre dans les essais conduits à
la rechute, mais les doses de thalidomide étaient
aussi moins importantes (27). Bien que le risque
de thrombose artérielle existe, les thromboses
veineuses profondes restent la complication
thrombo-embolique la plus fréquente (28).
Le risque thrombotique lié à l’association du
thalidomide avec un deuxième agent est également apparu important avec les anthracyclines,
similaire à celui observé avec la dexaméthasone
(tableau I). L’incidence des thromboses était
cependant très supérieure dans deux essais, à
34 % et 58 % respectivement, sans qu’on puisse
l’expliquer (29, 30).
Le risque de thrombose avec le thalidomide a
également été décrit avec de nombreux autres
traitements (25, 31), par exemple, avec l’association du thalidomide à des alkylants, mais avec
des incidences plus faibles. Dans les différents
essais de phase III multicentriques ayant permis l’enregistrement du thalidomide en première
ligne de traitement chez les patients âgés et
inéligibles à l’autogreffe de cellules souches
hématopoïétiques, et qui comparaient un bras
melphalan-prednisone-thalidomide à un bras
melphalan-prednisone historique, l’incidence des
thromboses variait de 9 % à 20 % en l’absence
de prophylaxie thrombo-embolique veineuse
Correspondances en Onco-hématologie - Vol. V - n° 3 - juillet-août-septembre 2010
Myélome et thrombose
(tableau I) [32, 33]. Ce risque diminuait à moins
de 10 % dans les essais recommandant l’utilisation d’une prophylaxie thrombotique (34). Enfin,
l’association thalidomide et cyclophosphamide
induisait 3 % à 9 % de thromboses veineuses
(35).
La survenue de cet effet indésirable n’est pas
associée à une perte de chance pour les patients
Un essai a analysé l’impact de la survenue d’une
complication thrombo-embolique veineuse sur
la survie chez 668 patients traités à partir du
diagnostic avec ou sans thalidomide (36). La
majorité (95 %) des événements thrombo-emboliques sont survenus dans les 12 premiers mois
suivant l’instauration du traitement. La survie
globale et la survie sans événement des patients
ayant présenté une complication thrombotique
n’étaient pas inférieures par comparaison aux
patients n’ayant pas présenté ces complications.
Il est intéressant de constater que le thalidomide
a été réintroduit sans augmenter le risque thrombotique chez 75 % des patients recevant une anticoagulation efficace.
✔ Incidence des événements thrombotiques
chez les patients traités par lénalidomide
Le lénalidomide est maintenant reconnu comme
un agent thérapeutique ciblant majeur du MM. La
gestion des effets indésirables, la compréhension
des mécanismes de résistance, la définition des
meilleures associations avec le lénalidomide sont
autant d’expériences acquises qui permettront
de mieux prendre en charge les patients. Pour
bien comprendre le risque thrombo-embolique
associé au lénalidomide, il faut tout d’abord tenir
compte du fait que cette molécule appartient à
la famille des IMiDS et qu’elle est, à ce titre, un
agent potentiellement thrombogène, même si
les mécanismes responsables de ce risque sont
mal connus.
L’incidence des événements thrombotiques est
très faible lorsque le lénalidomide est utilisé
en monothérapie, à l’image de ce qui est décrit
avec le thalidomide (tableau II, p. 144) [50]. Dans
les deux essais de phase III multicentriques qui
ont étudié la place du lénalidomide en monothérapie dans le MM en entretien (lénalidomide
utilisé aux doses de 10 à 15 mg/j), récemment
présentés à l’ASCO 2010, il est rapporté moins de
1 % d’événements thrombotiques, alors qu’une
prophylaxie du risque thrombotique n’était pas
recommandée (51, 52).
Correspondances en Onco-hématologie - Vol. V - n° 3 - juillet-août-septembre 2010
Le lénalidomide a été enregistré en Europe
d’emblée en association avec la dexaméthasone, déjà connue pour augmenter significativement le risque thrombotique en association
avec le thalidomide. Les deux essais de phase
III conduits dans le MM en rechute et réfractaire,
qui ont permis cet enregistrement (53, 54), utilisaient la dexaméthasone à la dose de 40 mg
aux jours 1-4, 9-12 et 17-20 pour les 4 premiers
cycles, ce qui est considéré comme de la dexaméthasone à haute dose, puis à 40 mg aux
jours 1-4 pour les cycles suivants (tableau II).
Une prophylaxie thrombo-embolique n’était
pas recommandée dans ces deux essais. Les
effets indésirables de grade supérieur ou égal
à 3 les plus fréquents incluaient les événements
thrombo-emboliques veineux, de l’ordre de 13 %
dans les deux essais. L’incidence de survenue de
ces complications n’était pas dépendante d’un
traitement préalable avec le thalidomide (55),
ni du nombre de lignes thérapeutiques antérieures (56). De même, la durée du traitement
par l’association lénalidomide + dexaméthasone
n’influait pas sur la survenue des complications
thrombotiques. Ces résultats ont depuis été
confirmés par une étude observationnelle multicentrique réalisée aux États-Unis et au Canada
chez 1 500 patients atteints de MM en rechute ou
réfractaires, qui recevaient cette association pendant une durée médiane de 15 semaines (57).
Dans cet essai, une prophylaxie thrombo-embolique était recommandée mais non obligatoire,
et l’incidence des complications thrombotiques
a chuté à 8 %.
Depuis, plusieurs associations ont été développées avec le lénalidomide, notamment avec les
anthracyclines et le cyclophosphamide, et le
risque de complications thrombotiques reste inférieur à 10 % si une prophylaxie thrombo-embolique veineuse est recommandée (58, 59). Des
résultats similaires d’incidence des complications
thrombotiques sont rapportés avec l’utilisation
du lénalidomide en première ligne thérapeutique
du MM. Le lénalidomide est utilisé dans cette
indication surtout aux États-Unis, et le risque
de complications thrombotiques varie de 3 %
à 26 % selon que les patients reçoivent ou non
une prophylaxie thrombo-embolique veineuse
(60, 61). Au-delà de la nécessité de proposer
une prophylaxie à tous les patients traités par
lénalidomide en association, il a également été
montré que la diminution des doses de dexaméthasone reçues par le patient, notamment
dans les premiers mois, lorsque le risque throm-
143
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botique semble le plus important, permet de le
réduire significativement. Un essai de phase III
de l’ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)
a comparé le lénalidomide avec de hautes doses
de dexaméthasone (RD) au lénalidomide avec de
faibles doses de dexaméthasone (Rd) [62] chez
des patients MM en première ligne. Les patients
du bras RD recevaient 40 mg aux jours 1-4, 9-12 et
17-20 alors que les patients du bras Rd recevaient
40 mg aux jours 1, 8, 15 et 22. Par ailleurs, une
thrombo-prophylaxie était recommandée, mais
non obligatoire, après l’inclusion des 266 premiers patients. La majorité des effets indésirables
de grade supérieur ou égal à 3 étaient significativement diminués dans le bras Rd, incluant
surtout l’incidence des thromboses veineuses,
à 12 % et 26 % respectivement. Ce bénéfice en
termes de tolérance des faibles doses de dexaméthasone s’est traduit sur la durée de traitement,
et aussi sur la réduction du nombre des décès
par toxicité. Cette différence était très significative, notamment dans la population des patients
âgés de plus de 70 ans (63). D’autres études
ont depuis confirmé la nécessité de proposer
une prophylaxie thrombo-embolique veineuse
systématique avec le lénalidomide en association avec une autre molécule, surtout avec la
dexaméthasone, et que la diminution des doses
de dexaméthasone abaissait le risque thromboembolique veineux, entre 6 % et 8 % (14).
Tableau II. Incidence des événements thrombotiques chez les patients traités par lénalidomide
sans prophylaxie antithrombotique.
n
Thromboses
veineuses (%)
Lénalidomide en monothérapie
Rechute et réfractaire
P.G. Richardson et al. (64)
Étude de phase II
27
0
21
75
Lénalidomide en association
Diagnostic
J.A. Zonder et al. (len-dex) [65]
Étude de phase II
Rechute et réfractaire
M. Dimopoulos et al. (len-dex) [53]
Étude de phase III
176
8
D.M. Weber et al. (len-dex) [54]
Étude de phase III
177
15
G.J. Morgan et al.
(len-cyclophosphamide) [58]
Étude de phase II
21
14
P. Richardson et al. (len-btz) [66]
Étude de phase I
28
0
Len : lénalidomide ; dex : dexaméthasone ; btz : bortézomib.
144
PROPHYLAXIE DE LA THROMBOSE VEINEUSE
DANS LE MM TRAITÉ PAR IMiDS
La thrombose veineuse est un effet indésirable
fréquent et potentiellement grave en lien avec
l’utilisation des IMiDS dans le MM. Dans tous
les essais, tant avec le thalidomide qu’avec le
lénalidomide, l’incidence des thromboses diminue dès qu’une prophylaxie est recommandée.
La prophylaxie thrombo-embolique veineuse est
devenue une obligation dans la prise en charge
du MM traité avec un imid en association avec un
autre agent, quel que soit l’âge du patient, qu’il
soit en première ligne ou en rechute, et quels que
soient la masse tumorale, les facteurs pronostiques du MM ou l’état de la fonction rénale (US
Food and Drug Administration Web site).
✔ Choix de la prophylaxie
Le choix de la prophylaxie dans le MM traité par
les IMiDS varie beaucoup selon les séries, allant
de l’aspirine aux héparines de bas poids moléculaire (HBPM) [30, 67-69]. Les recommandations
actuelles sont fondées sur de petites séries, non
randomisées (26), et proposent d’associer à un
traitement par IMiDS une prophylaxie thromboembolique veineuse, selon le niveau de risque
thrombotique.
Les recommandations les plus récentes de l’American College of Chest Physicians pour la prise en
charge de la prophylaxie du risque thrombotique
dans le cancer vont à l’encontre de l’utilisation de
l’aspirine, et privilégient l’utilisation des HBPM
(70). Pourtant, l’aspirine est en pratique la prophylaxie la plus utilisée.
Les antivitamines K
Plusieurs essais ont montré une diminution du
risque thrombo-embolique veineux chez les
patients MM traités par les IMiDS en association
avec des AVK (65), mais de nombreuses limites
demeurent quant à l’utilisation de ces derniers.
En effet, les AVK augmentent significativement le
risque de syndrome hémorragique si l’INR est en
zone suprathérapeutique surtout chez les sujets
âgés. Les patients présentent souvent des cytopénies, et surtout des thrombopénies, spontanément du fait de l’envahissement médullaire par
les plasmocytes tumoraux, mais aussi du fait des
traitements, dont le lénalidomide. L’association
d’une prophylaxie thrombo-embolique chez un
patient avec un taux de plaquettes inférieur à
80 G/l l’expose à un risque élevé de complications
hémorragiques, surtout s’il reçoit des AVK. Il est
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Myélome et thrombose
nécessaire de surveiller l’INR de façon beaucoup
plus précise, imposant aux patients des prises de
sang répétées. Le métabolisme des AVK est dépendant du cytochrome P450 CYP2C9, ce qui impose
d’augmenter le rythme des surveillances lors de
l’introduction de nouveaux médicaments (71).
Enfin, les AVK présentent un risque important chez
le sujet âgé et nécessitent une surveillance très
précise et répétée de l’INR. Un essai a comparé
l’utilisation de faibles doses d’AVK (1 à 2 mg/j)
avec des doses thérapeutiques (INR compris entre
2 et 3) et n’a pas rapporté d’incidence plus élevée
des événements thrombotiques chez les patients
ayant reçu les faibles doses (72). Les faibles doses
d’AVK ne sont cependant pas recommandées ni
utilisées en routine.
Si le choix de la prophylaxie thrombotique se
porte sur les AVK, il est recommandé de cibler
un INR entre 2 et 3.
Les HBPM
Une étude rapporte une diminution de l’incidence
des thromboses de 20 % à 3 % dans le MM du
sujet âgé traité en première ligne par l’association MPT quand une prophylaxie par HBPM a été
introduite (32). Ces résultats sont confirmés par
de nombreuses autres études (tableaux I et II).
Cependant, une étude montre que des doses
d’HBPM préventives du risque thrombotique
ne diminuent pas ce risque de façon significative chez 162 patients traités par thalidomide
en association avec d’autres chimiothérapies
(29). L’incidence des complications thromboemboliques veineuses était de 34 % dans le bras
qui recevait du thalidomide et de 18 % dans le bras
sans thalidomide. Cette incidence s’est réduite à
seulement 24 % et 15 % dans les 2 bras lorsque
la prophylaxie thrombo-embolique par HBPM à
doses préventives a été introduite.
La concentration recommandée d’HBPM est celle
correspondant à une dose préventive du risque
thrombotique (68).
Les HBPM représentent la prophylaxie de choix du
risque thrombo-embolique veineux, aux concentrations préventives.
Chez les patients présentant des cytopénies,
et surtout des thrombopénies, les HBPM sont
alors un traitement de choix (73). Les HBPM ont
cependant quelques limites.
Le chiffre des plaquettes diminue sous HBPM, de
façon transitoire ou en lien avec une thrombo-
Correspondances en Onco-hématologie - Vol. V - n° 3 - juillet-août-septembre 2010
pénie induite par l’HBPM sur un mode immunoallergique, complication rare mais grave. Ce risque
implique de poser avec attention l’indication d’un
traitement par IMiDS et d’une prophylaxie du
risque thrombotique. Ces patients doivent faire
l’objet d’une surveillance du risque hémorragique
beaucoup plus précise.
La prescription des HBPM doit être adaptée à la
fonction rénale, surtout quand la clairance de la
créatinine est inférieure à 30 ml/mn, car elles sont
éliminées par voie rénale, ce qui accroît le risque
d’accumulation et de complications hémorragiques
(74). La fonction rénale est souvent altérée dans
le MM, ce qui impose de l’apprécier précisément,
et éventuellement de suivre l’activité anti-Xa (75).
Il faut privilégier chez l’insuffisant rénal les HBPM
dont l’élimination est principalement endothéliale.
Chez l’insuffisant rénal grave, les HBPM ne sont
pas la prophylaxie recommandée ; les AVK ou
l’aspirine semblent les plus adaptées.
L’aspirine
L’aspirine réduit le risque de complications
thrombotiques artérielles, mais son rôle dans la
prophylaxie thrombo-embolique veineuse reste
controversé (76) parce qu’il existe des options
plus efficaces. Cependant, certaines données
montrent que l’aspirine réduit le risque thromboembolique veineux (77, 78). Une prophylaxie du
risque thrombotique par aspirine a été proposée
dans le MM traité par IMiDS (30). Une étude a
rapporté le rôle protecteur de l’aspirine dans le
MM traité en première ligne avec le thalidomide
et une anthracycline. L’incidence des thromboses
baissait de 58 % à 18 % quand l’aspirine (81 mg/j)
était recommandée (30). Depuis, d’autres études
ont montré que le risque de thromboses, tant
artérielles que veineuses, diminuait à l’introduction de l’aspirine, bien que le risque persiste (14).
Des résultats similaires ont depuis été décrits
avec le lénalidomide (61, 79).
Plusieurs études suggèrent que l’aspirine ne doit
pas être proposée si de fortes doses de dexaméthasone sont utilisées. À l’inverse, d’autres
travaux ont montré que l’incidence des complications thrombo-emboliques veineuses en présence
de doses faibles de dexaméthasone variait de
3 % à 8 % quand les patients avaient systématiquement une prophylaxie thrombo-embolique
veineuse par aspirine (60, 62). Des résultats
similaires ont été obtenus chez des sujets âgés
ou des patients recevant en parallèle des érythropoïétines recombinantes (EPO) [61, 79].
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La dose optimale d’aspirine quotidienne n’est
pas connue et varie dans les séries entre 75 et
325 mg/j. La dose de 325 mg/j inhibe les prostaglandines et les prostacyclines, alors que des doses
de 81 à 162 mg/j n’inhibent que les prostaglandines
(80). Dans la pratique, la dose de 75 mg/j semble
classiquement utilisée en Europe, et celle de
325 mg/j est plutôt prescrite aux États-Unis. Il n’y a
pas d’étude ayant comparé le risque de thrombose
sous aspirine versus celui sous HBPM. L’aspirine
allonge cependant le temps de saignement, déjà
significativement augmenté chez les patients dont
la thrombopénie est inférieure à 50 G/l.
L’aspirine ne doit pas être proposée à des patients
qui présentent un allongement du temps de
saignement, une thrombopénie sévère, ou qui
développent une maladie de Willebrand acquise.
Dans ces cas, les HBPM semblent plus adaptées,
car le risque de complications hémorragiques
est moindre.
✔ Durée du traitement prophylactique
antithrombotique
Définir des recommandations est difficile quant à
la durée du traitement prophylactique antithrombotique. Dans la mesure où la majorité des complications thrombotiques surviennent dans les
6 premiers mois, il est recommandé de proposer
une prophylaxie optimale de 4 à 6 mois. Le choix
d’une période plus longue serait dépendant de
l’existence de facteurs de risque spécifiques liés
au patient ou au traitement. Un relais des HBPM
par aspirine (plus rarement par AVK) peut être
proposé si le patient est en bonne réponse, si
la dexaméthasone est arrêtée et a souvent fait
l’objet d’une demande des patients. Il n’y a pas
de consensus sur la durée du traitement prophylactique de la thrombose.
✔ Dosage du traitement prophylactique
antithrombotique
La complication principale de la prophylaxie du
risque thrombotique est le syndrome hémorragique. Le choix d’une HBPM à dose préventive
ou de l’aspirine expose peu le patient au risque
hémorragique :
• les HBPM sont prescrites à des doses préventives ;
• il n’y a pas de recommandations quant aux
doses d’aspirine, 75 mg/j étant la pratique courante en France ;
• les AVK doivent être prescrites en ciblant un
INR entre 2 et 3 ;
146
• pour les patients qui ont une contre-indication
aux 3 options de prophylaxie, les guidelines font
référence à des modes de prophylaxie mécaniques (compression graduelle, compression
pneumatique intermittente) pour réduire la stase
veineuse dans les membres inférieurs et réduire
le risque thrombotique (81, 82).
La prophylaxie thrombo-embolique n’est pas
recommandée lorsque le lénalidomide ou le
thalidomide sont prescrits en monothérapie (50).
PRISE EN CHARGE DE LA THROMBOSE
VEINEUSE PROFONDE CONSTITUÉE
Environ 25 % des thromboses veineuses superficielles non traitées vont s’étendre à une veine
proximale. La principale complication d’une
thrombose veineuse profonde est l’embolie pulmonaire, symptomatique ou asymptomatique,
qui survient dans près de 50 % des cas.
Si une thrombose veineuse est suspectée cliniquement, l’examen de choix pour confirmer
cette complication est l’écho-doppler veineux,
dont la spécificité et la sensibilité sont supérieures à 95 %. En cas de suspicion d’une embolie
pulmonaire, l’angio-scanner pulmonaire est la
référence, mais il se heurte à la nécessité d’une
injection importante de produit de contraste iodé,
qui est néphrotoxique et non recommandé dans
le MM. La scintigraphie de ventilation-perfusion
pulmonaire est une alternative qui ne présente
pas de contre-indication dans le MM. Enfin, une
IRM pulmonaire avec injection de gadolinium
semble pouvoir être également une alternative
à l’angio-scanner. Il est important d’arrêter au
moins transitoirement les IMiDS et la dexaméthasone. Il est logique (mais non démontré) d’arrêter
ces 2 molécules tant que l’événement thrombotique persiste. Il n’y a pas d’étude contre-indiquant la reprise des IMiDS, en monothérapie ou
en association, sous prophylaxie antithrombotique adaptée et au moins sous HBPM.
FACTEURS DE RISQUE DE THROMBOSE
DANS LE MM TRAITÉ PAR IMiDS
Un certain nombre de facteurs sont connus pour
augmenter le risque thrombo-embolique veineux dans la population générale, qui peuvent
être regroupés en facteurs individuels et facteurs
liés à la pathologie pour laquelle le patient est
pris en charge soit sur le plan médical, soit sur
Correspondances en Onco-hématologie - Vol. V - n° 3 - juillet-août-septembre 2010
Myélome et thrombose
le plan chirurgical. Il y a ainsi différents niveaux
de facteurs de risque de thrombose veineuse.
• Les critères individuels incluent : l’âge, surtout s’il est supérieur à 65 ans, l’obésité (indice
de masse corporelle), l’existence d’anomalies
constitutionnelles de l’hémostase, la présence
d’une voie centrale, un antécédent de thrombose
veineuse superficielle, la grossesse et le postpartum, et certains médicaments.
• Les critères liés à la pathologie incluent : une
chirurgie récente (moins de 3 mois), un traumatisme, une hospitalisation, mais aussi des pathologies chroniques, une immobilité et une perte
d’autonomie, des cancers (surtout procoagulants).
• Les principaux facteurs de risque décrits dans
les cancers sont le taux d’expression du facteur
tissulaire, l’immobilité, la présence d’un cathéter
veineux central et les chimiothérapies (83-85).
• La présence de plus d’un de ces facteurs de
risque augmente le risque thrombotique de 2 à
40 fois (2, 86-93). Le choix et l’importance de la
prophylaxie sont adaptés au niveau de risque
dans les recommandations, mais, dans tous les
cas, l’objectif est la réduction du risque thrombotique à moins de 10 %. Les facteurs de risque
de la thrombose veineuse sont différents de ceux
de l’ischémie artérielle.
Le risque de complications thrombotiques dans
le MM fait intervenir les risques classiques et
des risques spécifiques, mais il y a clairement
un état d’hypercoagulabilité chez les patients
diagnostiqués ou en rechute d’un MM. Comme
mentionné plus haut, concernant le MM, l’incidence des thromboses spontanées est de 10 % (3)
et les mécanismes des thromboses sont multiples
et complexes.
Cependant, ce n’est que depuis l’introduction
des IMiDS dans l’arsenal thérapeutique du MM
que le risque thrombotique a augmenté significativement pour devenir une des complications
les plus fréquentes, potentiellement grave, et
justifiant une prise en charge spécifique.
L’introduction d’un IMiD dans l’arsenal thérapeutique augmente significativement le risque de
thrombose s’il est associé à la dexaméthasone
ou à une anthracycline et à toute autre chimiothérapie à un degré moindre ; il devient un facteur
indépendant de risque de thrombose dans le MM.
Rôle des EPO dans le risque thrombotique
associé aux traitements par les IMiDS
Les EPO sont entrées dans la pratique courante de
la prise en charge de l’anémie en cancérologie en
Correspondances en Onco-hématologie - Vol. V - n° 3 - juillet-août-septembre 2010
général et dans le MM en particulier. Cependant,
il est rapporté un risque accru de thromboses, en
lien avec l’augmentation d’expression du facteur
tissulaire (94) et l’induction d’un état hypofibrinolytique (95). De nouveau, les 2 essais d’enregistrement du lénalidomide en rechute dans le MM
sont très informatifs. L’incidence des événements
thrombotiques variait dans les 2 essais : 8,5 %
pour l’essai hors États-Unis et 15 % pour l’essai
américain. Dans les 2 cas, les traitements par
l’association de lénalidomide et de dexaméthasone étaient identiques, mais plus de patients
avaient reçu une EPO aux États-Unis. Dans la série
américaine, une incidence plus élevée des complications thrombotiques était montrée chez les
patients qui recevaient une EPO : 23 % avec EPO
versus 5 % sans (96). Cependant, ce risque n’a
pas été confirmé par d’autres essais (14, 97). Le
risque de thrombose avec les EPO semble surtout
exister quand les taux d’hémoglobine dépassent
les 13 g/dl (98, 99), ce qui n’est plus un objectif
d’efficacité depuis les recommandations les plus
récentes sur les bonnes pratiques de prescription
des EPO. Il semble que le risque de thrombose
associé à l’EPO soit faible chez les patients qui
reçoivent de faibles doses de dexaméthasone et
une prophylaxie thrombo-embolique veineuse.
Les recommandations actuelles sont limitées (26) :
la somme des informations disponibles est faible,
il n’y a pas d’essais randomisés disponibles, et il
ne peut pas être proposé de recommandations
définitives. La décision finale revient au médecin
prescripteur. Un auteur a émis des recommandations qui classent les patients par niveau de risque
et suggèrent une prophylaxie adaptée selon ces
mêmes niveaux. Les patients traités par les IMiDS
en association sont considérés comme étant à haut
risque quelles que soient les doses de dexaméthasone administrées. L’aspirine est réservée aux
patients ayant un risque faible de thrombose (à
savoir moins de 2 facteurs de risque thrombotique).
Les HBPM ou les AVK (INR 2-3) sont recommandés
aux patients qui ont au moins 2 facteurs de risque
de thrombose, mais aussi chez tous les patients
qui ont un IMiD en association avec la dexaméthasone, une anthracycline ou une polychimiothérapie, indépendamment de la présence ou non des
autres facteurs.
Dans la pratique quotidienne, le risque de thrombose varie beaucoup d’un patient à l’autre, et
n’est pas uniquement dépendant de la molécule
associée aux IMiDS. Les hautes doses de dexaméthasone, l’association à des anthracyclines,
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Coordinatrice : M.C. Béné
l’association à l’EPO ou un traitement ne justifient
peut-être pas systématiquement le recours à une
prophylaxie par les HBPM. Par ailleurs, l’aspirine
est très largement prescrite en raison de sa forme
orale et de sa bonne tolérance, indépendamment
des recommandations. L’utilisation des AVK est
rare car compliquée. Les HBPM sont utilisées
quand les investigateurs estiment que le risque
thrombo-embolique est fort, sans réelle concordance avec les niveaux de risque des recommandations. Certains facteurs de risque semblent
clairement associés à un risque élevé de thromboses veineuses (tableau III).
La question n’est peut-être plus de savoir quels
sont les facteurs du risque thrombo-embolique,
puisque l’ensemble des patients traités par IMiDS
en association dans le MM reçoivent une prophylaxie du risque thrombo-embolique veineux,
Tableau III. Principaux facteurs favorisant l’émergence de thromboses veineuses.
Principaux facteurs de risque thrombo-embolique veineux à considérer
avant de commencer un traitement par IMiD dans le MM*
Antécédent de thrombose veineuse
Immobilité
Cathéter veineux central
Chirurgie associée considérée comme étant à haut risque thrombotique veineux
Hyperviscosité
Anomalies constitutionnelles de l’hémostase connues pour augmenter le risque thromboembolique veineux
* À noter que l’âge du patient n’intervient pas dans ces facteurs de risque.
HBPM
Dose préventive
Aspirine
Absence
de prophylaxie
mais quels sont les facteurs de risque thromboembolique sous antiagrégant plaquettaire (l’aspirine), justifiant alors une prophylaxie du risque
thrombo-embolique par héparine fractionnée
(HBPM) [figure]…
Plusieurs essais et études observationnelles en
cours, dont l’étude MELISSE, à laquelle plusieurs
centres français ont participé, devraient permettre,
dans un futur proche, de redéfinir ces facteurs
de risque et les niveaux de risque. Il semble,
cependant, que la présence de certains facteurs
décrits dans le tableau III justifie une prophylaxie
thrombo-embolique veineuse par les HBPM.
CONCLUSION
La thrombose n’est pas rare dans le MM, mais
ce n’est que depuis l’introduction des IMiDS
dans l’arsenal thérapeutique du myélome que
la prophylaxie thrombo-embolique veineuse est
devenue une obligation dans sa prise en charge.
En effet, l’association d’un IMiD à un autre
agent – surtout la dexaméthasone, les anthracyclines et les polychimiothérapies – augmente
significativement le risque de thrombose. Les
recommandations ne peuvent que “proposer”,
du fait de l’absence d’essais randomisés et des
limites dans la connaissance de ces événements
thrombotiques dans le myélome traité par imid.
Le choix de la prophylaxie et de ses modalités
reste donc celui du prescripteur, et se définit au
cas par cas, mais l’indication d’une prophylaxie
antithrombotique est très claire.
■
RÉFÉRENCES
Antécédent de trombose
Immobilité
Cathéter veineux central
Chirurgie associée à haut
risque thrombotique
Hyperviscosité
Anomalies constitutionnelles de l’hémostase
augmentant le risque
thrombotique
Facteurs de risque ?
Facteurs de risque ?
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Figure. Prise en charge du risque thrombo-embolique veineux dans le MM traité par les IMiDS.
148
Retrouvez l’intégralité des références
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