Sommaire I Présentation du thalidomide II Pharmacologie
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Sommaire I Présentation du thalidomide II Pharmacologie 1. Mécanisme d'action 2. Absorption 3. Distribution 4. Métabolisme 5. Elimination 6. Interactions médicamenteuses III Toxicologie 1. Toxicité aiguë et chronique 2. Génotoxicité 3. Cancérogénicité 4. Reproduction et développement 5. Surdosage et dépendance I Présentation du thalidomide Le thalidomide ou α-(N-phtalimido) glutarimide se présente sous forme d'une poudre blanche, cristalline, inodore, lipophile, soluble à 25°C dans le diméthyle sulfoxyde et peu soluble dans l’eau et l’éthanol. La partie glutarimide comporte un carbone asymétrique (Figure 1). Le thalidomide existe ainsi sous les formes énantiomériques R et S. C'est sous la forme S qu'il est tératogène. Mais cet effet ne peut-être évité en administrant que la forme R non tératogène, car les deux configurations sont facilement interconvertibles au pH physiologique. Son point de fusion est de 271 °C. On peut le doser par chromatographie liquide haute pression. II Pharmacologie 1. Mécanisme d'action Le mode d'action est encore peu élucidé, mais le thalidomide possède des propriétés antiinflammatoire, immunomodulatrice et anti-angiogénique. Son action anti-inflammatoire est due l'inhibition de la sécrétion de prostaglandines par les macrophages, ainsi que la modification de la sécrétion d'interleukines par les mononucléaires. L'immunomodulation, quant à elle, est s'effectue en accélérant la dégradation des ARNm de cytokines, TNF-α et de IFN-γ. Par exemple, le temps de demie-vie de l'ARNm du TNF-α passe de 30 minutes à 17 minutes. Mais aussi, le thalidomide diminue le taux de lymphocyte T helper. La propriété anti-angiogénique est liée au fait que le thalidomide s'est révélé efficace dans le traitement de certain cancer. 2. Absorption Du fait de la faible solubilité du thalidomide dans l'eau, la voie intraveineuse n'est pas utilisée. Par voie orale, il est lentement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal pour atteindre une concentration plasmatique maximale après 2,9 à 5,7 heures. La prise concomittante d'aliments au thalidomide n'induit pas de modification significative de l'absorption ou du pic de concentration. Cependant un repas riche en graisse peut augmenter le temps d'absorption. 3. Distribution Le thalidomide se fixe aux protéines plasmatiques à des taux de 55% pour l'énantiomère R et de 66% pour le S. Le volume de distribution est de 122 litres. Dans une étude, des traces de thalidomide ont été trouvées dans le sperme chez des personnes de sexe masculin. De ce fait une contraception adaptée chez le partenaire doit être adoptée. 4. Métabolisme Au niveau du foie, le thalidomide n'est significativement pas métabolisée par le système des cytochromes P450. Il est ni inhibiteur, ni inducteur de ce système. Ainsi, la prise concomittante de médicaments inducteurs ou inhibiteurs des cytochromes P450, n'entraîne pas d'interactions médicamenteuses importantes. Son métabolisme provient notamment d'hydrolises spontanées dans le sang et les tissues. Cependant la forme inchangée est la forme circulante prédominante. 5. Elimination Le temps d'élimination est d'environ 5 à 7 heures. Le thalidomide se retrouve peu sous forme inchangée dans les urines (< 3,5% de la dose). Mais il est principalement excrété dans les urines sous forme de métabolites hydrolisés. L'excrétion fécale quant à elle, est très faible (<2% de la dose). 6. Interactions médicamenteuses Tableau 1 : Les différentes interactions médicamenteuses et ses conséquences Classe Barbituriques, alcool, anxiolytiques, hypnotiques Conséquences Augmentation des effets sédatives Contraceptifs oraux, Augmentation du risque de caillots sanguins hormonothérapie substitutive Bêta-bloquants Augmentation du risque de bradycardie III Toxicologie 1. Toxicité aiguë et chronique Lors d'ancienne étude sur des souris, une DL50 orale supérieur à 5000 mg/kg a été obtenue. A des doses de 650 mg/kg, les souris sont devenues calmes. La toxicité chronique a montré surtout un effet sur le foie (augmentation du poids, hypertrophie). 2. Génotoxicité La thalidomide n’est pas génotoxique, ni mutagène. Cela a été montré en effectuant le test de mutation bactérien inverse in vitro de Ames (S. typhimurium et E. coli), le test de mutation directe et le test du micronoyau. 3. Cancérogénicité Des études sur des souris et des rats avec des doses de 100, 1000 et 3000 mg/kg/jour, soit 12 fois les doses humaines, n'ont pas montré d'effet cancérogène. 4. Reproduction et développement Des études ont été effectuées sur des lapins mâles à des doses de 30, 150 et 500 mg/kg/jour et sur des lapines à 10, 50 et 100 mg/kg/jour. Chez les mâles, une faible réduction de la fertilité a été observée à 500 mg/kg/jour. Chez les lapines, aucun effet n'a été constaté. Cependant le thalidomide s'est retrouvé dans le sperme de tous les mâles quelque soit la doses administrée. Aucune étude majeur n'a été effectuée sur le développement embryofoetal du fait de l'effet tératogène du thalidomide. Des études sur le développement pré et post-natal ont été effectuées avec des lapines. Une augmentation du nombre de morts-nés ou de rejetons morts jusqu'à 49 jours de sevrage a été contastée. De plus la thalidomide a été retrouvé dans le lait maternel et dans le plasma foetal. 5. Surdosage et dépendance Les cas de surdosage pouvant aller jusqu'à 14,4g ont révélé des effets de somnolence, de neuropathie périphérique qui sont restés sans séquelles, ni décès. Lors d'étude, aucun cas de dépendance n'a été observé. Sources http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11599654 http://dmd.aspetjournals.org/content/29/10/1355.full http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1481992/pdf/bripharmchem00052-0118.pdf http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/95bbd68329da6a2df5dd 95c9ba203eb7.pdf http://search.medscape.com/medscape-search?queryText=thalidomide
