Thérapeutiques focales en traitement de rattrapage des cancers

Radiothérapie du cancer
de la prostate localisé
dossier
thématique
Thérapeutiques focales
en traitement de rattrapage des cancers
de la prostate traités par radiothérapie
ou curiethérapie
Focal salvage therapy of locally recurrent prostate cancer following
radiotherapy or brachytherapy
A. Gelet*,**, S. Crouzet*,**, H. Tonoli-Catez*, E. Rud***, O. Rouvière*,**, J.Y. Chapelon**, V. Berge***, E. Baco***
» Environ un quart des patients initialement traités par irradiation
Around 25% of patients treated with radiation therapy
(external beam radiotherapy or brachytherapy) will
experience a biochemical recurrence.
(radiothérapie externe ou curiethérapie) présentent à moyen terme
une récidive biologique.
» La plupart des patients en récidive biologique après irradiation
Most of the patients with a biochemical recurrence received
an androgen deprivation therapy. A substantial percentage
of those patients present a local recurrence without evidence
of metastasis and may be cured by a salvage treatment.
» Les traitements de rattrapage par chirurgie radicale ou par agents
physiques appliqués à toute la glande (ultrasons focalisés de haute
intensité [HIFU] ou cryothérapie) induisent un taux élevé d’effets
indésirables.
» La détection précoce des récidives locales par la combinaison d’une
IRM multiparamétrique et de biopsies ciblées est possible.
» Lorsque la récidive est unilatérale, un traitement HIFU limité au lobe
pathologique (hémi-ablation) est réalisable : les résultats préliminaires
de cette nouvelle stratégie appliquée de façon prospective à
48 patients dans 2 centres européens font l’objet de cet article.
highlights
P o i nt s f o rt s
reçoivent un traitement hormonal palliatif. Un pourcentage
important de ces patients présente une récidive locale sans
métastases à distance et peut donc bénéficier d’un traitement
local de rattrapage à visée radicale.
Mots-clés : Radiothérapie externe − Curiethérapie − Cancer de la prostate − Récidive locale − Traitement focal − Ultrasons focalisés de haute
intensité (HIFU).
* Hospices civils de Lyon,
département d’urologie
et de chirurgie de la
transplantation, hôpital
Édouard-Herriot, Lyon.
** Inserm, laboratoire
TAU Inserm, unité 1032,
université de Lyon, France.
*** Department of Urology
& Radiology, Oslo University
Hospital, Aker, Norvège.
158
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A
près traitement du cancer localisé de la prostate par irradiation, le risque de récidive est
élevé. Le risque de récidive biologique après
radiothérapie externe (critère de Phoenix) a été estimé
à 5 ans à 32 % (pour la dose de 70 Gy) et 23,5 % (pour la
dose de 80 Gy) dans l’étude GETUG 06 (1). Après curiethérapie (pour un suivi médian de 15 ans), le groupe de
Seattle (2) a rapporté un taux de récidive biologique
Salvage treatment such as radical surgery or physical
agent applied to the entire gland (High-Intensity Focused
Ultrasound [HIFU] or cryotherapy) induce a high rate of
side effects.
An early detection of recurrence by combining a
multiparametric MRI and targeted biopsy is feasible.
In case of unilateral recurrence, a focal HIFU limited to one
prostate lobe (hemi-ablation) is possible. Preliminary results
of this new treatment strategy applied on 48 patients in
a prospective study performed in 2 European centres are
exposed in this article.
Keywords: External Beam Radiotherapy (EBRT) −
Brachytherapy − Prostate cancer − Local recurrence − Focal
treatment − High-Intensity Focused Ultrasound (HIFU).
de 19,6 % avec un taux de décès spécifique de 16 %.
Tous les traitements de rattrapage qui comportent un
traitement global de la glande, que ce soit par chirurgie
radicale, par ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU
[High-Intensity Focused Ultrasound]) ou cryothérapie
induisent un taux élevé d’effets indésirables à type
de fistules uréthrorectales, d’incontinences sévères et
de sténoses récidivantes de l’urètre prostatique (3-7).
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Thérapeutiques focales en traitement de rattrapage
des cancers de la prostate traités par radiothérapie ou curiethérapie
A
B
C
Transducteur de traitement
Largeur
19-24 mm
Diamètre
1,7 mm
Transducteur d’imagerie
Focal
point
HIC
Figure 1. A. Ablatherm® imagerie intégrée (module de traitement et module de commande). B. La tête de tir combine un transducteur de thérapie et un transducteur d’imagerie.
C. La lésion élémentaire induite par un tir peut varier entre 19 et 24 mm de longueur.
L’IRM multiparamétrique associée aux biopsies dirigées
permet une identification précoce des récidives (8). Les
patients présentant une récidive locale de petite taille
peuvent être traités de façon focale par HIFU (9) avec
une réduction significative du taux d’effets indésirables.
L’objectif de cette étude multicentrique était d’évaluer l’efficacité et la morbidité du traitement par HIFU
appliqué à un seul lobe prostatique (hémi-ablation)
pour le traitement des récidives locales du cancer de la
prostate survenant après irradiation et dont l’extension
semble limitée à un seul lobe prostatique.
Matériel et méthodes
Les patients de l’étude ont été inclus de façon prospective après avis favorable du comité de protection des
personnes qui se prêtent à la recherche biomédicale
(CPPRB) et de l’Afssaps, et les résultats ont été enregistrés dans une base de données locale sécurisée. Au
total, 48 patients ont été inclus : 27 à l’hôpital ÉdouardHerriot (Lyon) et 21 à l’hôpital Aker (Oslo, Norvège).
Tous les patients présentaient une récidive biologique
(critère de Phoenix : nadir + 2 ng/ml) et une récidive
locale histologiquement démontrée, sans métastase
décelable par les examens standard (tomodensitométrie
abdominopelvienne et scintigraphie osseuse). Les foyers
cancéreux ont été localisés grâce à une IRM multiparamétrique puis confirmés par des biopsies transrectales
comportant 12 biopsies randomisées complétées par
3 biopsies dans chaque cible identifiée par l’IRM. Les
biopsies n’étaient positives que dans un seul lobe.
Tous les traitements par HIFU ont été réalisés avec
l’appareil Ablatherm® (figure 1A) type Imagerie Intégré
(EDAP-TMS), sous anesthésie locorégionale ou générale.
Un geste endoscopique était réalisé au cours de la
même anesthésie chez tous les patients qui présentaient une dysurie (une incision cervicoprostatique
ou une résection du col) pour permettre une reprise
rapide des mictions et prévenir les risques d’obstruction
postopératoire lors de l’élimination du tissu nécrosé. La
tête de tir endorectale combine un transducteur d’imagerie placé en son centre et un transducteur de thérapie
focalisé à 40 mm (figure 1B). La planification du traitement était réalisée sur les images axiales acquises par
le transducteur d’imagerie puis la phase de traitement
s’effectuait automatiquement, pilotée par le logiciel de
l’appareil par tranches successives de 1,7 mm de l’apex
vers la base. Chaque impulsion ultrasonore émise par le
transducteur de thérapie durait 5 secondes, induisant
une zone de nécrose de coagulation de forme ellipsoïdale (lésion élémentaire) d’un diamètre de 1,7 mm
et d’une longueur ajustée entre 19 et 24 mm selon
l’épaisseur antéropostérieure de la prostate (figure 1C).
Les paramètres de traitement pour les patients irradiés
ont été définis en tenant compte des caractéristiques
particulières des tissus irradiés dont la vascularisation
est réduite par la fibrose radique (4). Pendant la phase
de tir, un système de refroidissement maintenait la température de la muqueuse rectale à 14 °C. Entre 2 impulsions ultrasonores, l’opérateur pouvait contrôler en
temps réel la position du point focal dans la glande
prostatique. Une distance de sécurité de 4 mm était
choisie lorsque l’apex n’était pas envahi, mais des tirs
d’HIFU ont été réalisés plus près du sphincter chez
certains patients présentant un envahissement de
l’apex. Une IRM de contrôle était effectuée 48 heures
après la session d’HIFU pour confronter la géométrie
de la zone dévascularisée (dont les contours sont bien
visibles après injection de gadolinium) avec les images
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de la prostate localisé
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A
thématique
B
C
Figure 2. Hémi-ablation droite par HIFU après radiothérapie. A. IRM avant HIFU (janvier 2009) : récidive postérolatérale droite (PSA : 4,68 ng/ml). B. IRM après HIFU (mars 2009) :
dévascularisation complète du lobe droit. C. IRM après HIFU (mars 2010) : fibrose complète du lobe droit (PSA : 1,74 ng/ml). Le 15 octobre 2012, le PSA était de 1,80 ng/ml.
Tableau I. Caractéristiques des patients avant irradiation (n = 48).
Caractéristiques avant irradiation
PSA : moyenne, ng/ml (médiane)
14,2 ± 12,1 (10,8)
Score de Gleason : moyenne (médiane)
6,7 ± 1,3 (7)
Groupes de risque selon D’Amico, n (%)
Faible
Intermédiaire
Élevé
Non défini
10 (20,8)
12 (25,0)
20 (41,7)
6 (12,5)
Caractéristiques de l’irradiation
Hormonothérapie néo-adjuvante, n (%)
11 (22,9)
Dose : moyenne, Gy (médiane)
72,5 ± 3,3 (74)
Résultats après irradiation
PSA nadir après irradiation : moyenne, ng/ml (médiane)
0,71 ± 0,64 (0,6)
Délai d’obtention du PSA nadir : moyenne, années (médiane)
1,8 ± 1,2 (1,5)
Délai de la récidive biologique (PSA nadir + 2) :
moyenne, années (médiane)
4,8 ± 2,6 (4,4)
Délai de l’irradiation par HIFU de rattrapage : moyenne, années (médiane)
5,9 ± 2,2 (5,6)
Tableau II. Caractéristiques des patients avant HIFU de rattrapage.
Âge : moyenne, ans (médiane)
PSA : moyenne, ng/ml (médiane)
Score de Gleason : moyenne (médiane)
68,8 ± 6,0 (68,6)
5,2 ± 5,2 (4,2)
4 (8,3)
24 (50,0)
18 (37,5)
2 (4,2)
Hormonothérapie avant HIFU, n (%)
9 (18,7)
Biopsies positives : moyenne, n (médiane)
3,6 ± 2,1 (3)
Biopsies réalisées : moyenne, n (médiane)
14,9 ± 5,1 (14)
160
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Résultats
7,4 ± 0,9 (7)
Score de Gleason, n (%)
≤6
=7
≥8
Non défini
Volume prostatique : moyenne, cm3 (médiane)
de l’IRM avant le traitement (figure 2). La sonde de Foley
était enlevée à l’issue de l’examen IRM, et les patients
regagnaient leur domicile 24 heures après. Ils ont été
revus tous les 3 mois pendant 1 an avec un dosage de
l’antigène prostatique spécifique (PSA). Les scores IPSS
(International Prostate Symptom Score), ICS (Scale on
Internal Coherence), IIEF5 (International Index of Erectile
Function 5) et EORTC-QLC-30 (European Organization
for Research and Treatment of Cancer – Quality of Life
Questionnaire Core 30) ont été évalués avant et après le
traitement. Des biopsies de contrôle ont été réalisées
chez tous les patients. En cas de récidive biologique
sans récidive locale démontrée par les biopsies de
contrôle, une nouvelle recherche de métastases était
réalisée (incluant si nécessaire un PET scan à la choline
marquée). Un second traitement par HIFU a été proposé
en cas de récidive locale (en particulier lorsque la récidive était identifiée dans le lobe controlatéral non
traité). Une hormonothérapie était mise en place dans
3 circonstances : refus d’un second traitement par HIFU
en présence d’une récidive locale démontrée ; présence
d’une métastase ; récidive biologique inexpliquée.
21,2 ± 9,7 (18,5)
Un total de 48 patients a été inclus dans l’étude,
dont 46 après radiothérapie externe et 2 après curiethérapie. Le statut des patients avant irradiation est
présenté dans le tableau I, et celui des patients au
moment du traitement par HIFU de rattrapage, dans
le tableau II. Un geste endoscopique associé a été
réalisé chez 35 patients (73 %). Le volume médian
traité par HIFU a été de 13,4 cm3, soit 63 % du volume
de la glande. La durée moyenne de sondage était de
3,9 ± 1,2 jours.
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des cancers de la prostate traités par radiothérapie ou curiethérapie
16
14
4
4
Controlatéral
Bilatéral
12
4,2 %
PSA
10
16,7 %
8
12,5 %
6
4
66,6 %
2
0
Avant HIFU
Nadir
Médiane : 4,2 ng/ml Médiane : 0,4 ng/ml
Figure 3. Évolution du PSA.
Le suivi moyen de l’étude était de 17 mois. Le nadir
moyen de PSA était de 0,69 ± 0,83 ng/ml, et la médiane,
de 0,4 ng/ml (figure 3). Le délai moyen d’obtention du
nadir a été de 5,2 mois. Les résultats globaux sont
présentés sur la figure 4 : 32 patients (67 %) n’ont pas
présenté de récidive biologique et font l’objet d’une surveillance à long terme. Une progression de la maladie
cancéreuse a été identifiée chez 16 patients (33 %),
dont 6 (13 %) qui présentaient des métastases. Une récidive locale a été identifiée par les biopsies de contrôle
chez 8 patients (17 %) − 4 récidives controlatérales dans
le lobe non traité et 4 récidives bilatérales − et 2 patients
ont présenté une récidive biologique inexpliquée. Seize
patients (33 %) ont reçu un traitement de rattrapage :
3 nouveaux traitements par HIFU, 12 hormonothérapies
et 1 second traitement par HIFU suivi d’une hormonothérapie pour récidive biologique précoce.
Aucune fistule urétrorectale n’a été observée. Les résultats sur la continence sont présentés sur la figure 5. Un
sphincter artificiel a été implanté. Les 4 patients qui présentaient une incontinence sévère avaient tous un foyer
cancéreux envahissant l’apex du lobe pathologique, et
le traitement par HIFU a été réalisé sans aucune marge
de sécurité par rapport au sphincter. Trois d’entre eux
ne présentent pas de progression biochimique de la
maladie (taux de PSA au dernier contrôle : 0,12, 0,05
et 0,07 ng/ml). Les scores appareillés (tableau III)
Récidive biologique inexpliquée (n = 2)
Récidive locale (n = 8)
Métastases (n = 6)
Pas de récidive biologique (n = 32)
Figure 4. Résultats globaux.
16,7 %
8,3 %
75 %
Grade 1 (n = 8)
Grade 2-3 (n = 4)
Pas de protection (n = 36)
Figure 5. Continence.
Tableau III. Résultats appariés des questionnaires IPSS, IIEF5 et EORTC QLC-30.
Questionnaire
Nombre de paires
Avant HIFU
Après HIFU
p
IPSS : moyenne (médiane)
45
7,1 ± 5,6 (6)
8,6 ± 5,1 (8)
0,094
IIEF5 : moyenne (médiane)
46
11,2 ± 8,6 (7,5)
7,0 ± 5,8 (5)
< 0,001
EORTC QLC-30 :
moyenne (médiane)
46
35,7 ± 8,7 (33)
36,8 ± 8,6 (35)
0,220
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Radiothérapie du cancer
de la prostate localisé
dossier
thématique
80
60
40
20
0
Avant HIFU
Médiane : 33
Après HIFU
Médiane : 35
Figure 6. Score de qualité de vie (EORTC QLC-30).
ne montrent pas de variations significatives du score
IPSS ni du score qualité de vie EORTC QLC-30 (figure 6),
mais, en revanche, une diminution significative de la
qualité des érections (score IIEF5). Un patient (2 %) a
présenté une ostéite pubienne de survenue tardive
probablement favorisée par une résection transurétrale
réalisée 3 mois après le traitement par HIFU.
Discussion
Deux tiers des 48 patients traités par hémi-ablation par
HIFU pour récidive locale après irradiation ont présenté
une réponse biologique satisfaisante, et seul un quart
d’entre eux ont été placés sous traitement hormonal
palliatif. Le taux d’effets indésirables observé a été très
inférieur à ceux habituellement observés au cours des
traitements standard de rattrapage. Un risque délibéré pour la continence a été pris, en accord avec les
patients, lorsque la tumeur envahissait l’apex.
Une des limitations de cette étude est la brièveté du
suivi, d’autant que 18 % des patients inclus avaient reçu
une hormonothérapie préalable “d’attente”. Compte
tenu de l’agressivité des récidives après irradiation,
un suivi de 5 ans devrait permettre une première
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estimation de la durée de survie sans récidive biochimique ainsi que des taux de survie spécifique et de
survie sans métastase.
Après avoir traité par HIFU focal de rattrapage
39 patients avec un suivi moyen de 17 mois, H.U. Ahmed
et al. ont rapporté un taux de survie sans récidive
biologique de 49 % ; 16 patients (41 %) ont nécessité
une hormonothérapie de sauvetage (9). Dans notre
série, la réponse biochimique observée (nadir de PSA
≤ 0,4 ng/ml chez 50 % des patients traités) montre que
la sélection des patients obtenue par la combinaison
IRM et biopsies a été correcte, avec toutefois 17 % de
récidives controlatérales. D. Leibovici et al. ont montré,
sur 50 pièces opératoires de prostatectomie de sauvetage, qu’il n’y avait que 1 foyer cancéreux chez 66 %
des patients, mais que la tumeur franchissait la ligne
médiane dans 74 % des cas (10). Il paraît donc prudent
de réaliser des hémi-ablations “larges” empiétant sur le
lobe présumé sain et sans chercher à préserver l’urètre.
Le résultat biologique après hémi-ablation est un peu
moins satisfaisant que celui obtenu après traitement
bilatéral : un PSA médian à 0,14 ng/ml a été atteint
après traitement total de la glande dans la plus grande
série publiée de traitements de sauvetage par HIFU (4).
Dans cette série de 290 patients avec un suivi moyen de
48 mois, les taux actuariels de survie spécifique et de
survie sans métastases ont été respectivement de 80
et 79 %. Ces taux sont très voisins de ceux rapportés
par D.C. Chade chez 404 patients traités par prostatectomie de rattrapage : 83 et 77 % respectivement (3).
Dans notre étude, 6 patients ont développé des métastases dans un délai court (suivi médian de 17 mois),
probablement en raison d’une insuffisance du bilan
standard (scanner abdominopelvien et scintigraphie
osseuse). Il semble logique d’approfondir le bilan initial
en réalisant systématiquement une IRM axiale et/ou un
PET scan à la choline marquée.
Le traitement focal par hémi-ablation réduit le risque
d’effets indésirables par rapport aux traitements qui
concernent toute la glande. P.L. Nguyen et al. ont
analysé les résultats de 531 prostatectomies de sauvetage et rapporté un taux de fistules urétrorectales
moyen de 5 %, un taux d’incontinence moyen de 41 % et
un taux de sténose anastomotique moyen de 24 % (11).
Dans la série la plus récente de prostatectomie de sauvetage, A. Heidenreich et al. ont rapporté un taux de
fistules urétrorectales de 1 % et un taux d’incontinence
sévère de 20 % (12). Après cryothérapie de rattrapage,
P.L. Nguyen et al. ont rapporté, chez 510 patients, un
taux moyen de fistules de 3 %, un taux d’incontinence
sévère de 36 % et un taux de sténose du col de 17 % (11).
Dans une série de 84 patients traités de façon globale
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Thérapeutiques focales en traitement de rattrapage
des cancers de la prostate traités par radiothérapie ou curiethérapie
par HIFU après une radiothérapie externe, H. Ahmed
et al. ont rapporté un taux de fistules de 2 %, un taux
d’incontinence de 38 % et un taux de sténoses nécessitant un geste endoscopique de 20 % (6). Mais, dans
cette série traitée avec la machine Sonablate®, les paramètres de traitement par HIFU étaient les mêmes que
ceux utilisés en première intention pour les prostates
“naïves”. Or, S. Crouzet et al. ont montré que la morbidité
du traitement de sauvetage réalisé avec la machine
Ablatherm® était significativement réduite, grâce à l’utilisation de paramètres acoustiques spécifiques (taux de
fistules : 0,4 % ; incontinence sévère : 19,5 %) [6]. Le traitement focal, réalisé avec des paramètres spécifiques,
réduit la quantité d’énergie déposée dans la glande
et, par conséquent, réduit significativement le risque
d’effets indésirables.
Conclusion
Le dépistage précoce des récidives locales des cancers
de la prostate traités initialement par irradiation est
possible, ce qui permet de proposer à des patients
sélectionnés un traitement de sauvetage focal dont
le ratio efficacité/toxicité semble favorable. Ces résultats
sont à confirmer par un suivi à plus long terme.
■
Liens d’intérêts.
A. Gelet déclare avoir
des liens d’intérêts
avec la société EDAP-TMS
(investigateur)
Références
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