1 - Anti émetiques et émetisants
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MEDICAMENTS ACTIFS SUR LES NAUSEES ET VOMISSEMENTS I. Introduction A. Physiopathologie Les nausées et vomissements impliquent la mise en jeu d’un réflexe complexe dont le centre effecteur, centre du vomissement, est situé dans la partie dorso-latérale de la formation réticulée du mésencéphale. Les afférences de ces phénomènes se trouvent au niveau : Des organes viscéraux (via le nerf vague) Du système vestibulaire Du cortex cérébral Du CTZ (chémoréceptive trigger zone ou zone gachette chimio-sensible située dans l’area postrema non protégée par la Barrière hémato-encéphalique) Quand aux efférences, on a plusieurs noyaux qui coordonnent la réponse émétique. Celle-ci consiste en une contraction du diaphragme et des muscles abdominaux associés à une relaxation du corps et du fundus gastrique B. Afférences du centre du vomissement et récepteurs impliqués aux différents niveaux Afférences Centre du vomissement CTZ Appareil vestibulaire et labyrinthique Cortex et système limbique Tractus gastro intestinaux Récepteurs à l’origine d’une stimulation par des neurotransmetteurs excitateurs H1, muscariniques, 5HT3, morphiniques mu D2, 5HT3, NK1 H1, muscariniques H1, muscariniques D2, 5HT3 C. Neuromodulation des vomissements TABLEAU*** Noémie VAUCHER Kevin CHEVALIER 1 D. Médiateurs excitateurs Les médiateurs excitateurs sur lesquels peuvent agir les antiémétiques (antagonistes sur les récepteurs) sont : La dopamine via des récepteurs D2. Les antagonistes antagonistes sont : D’action périphérique pure (dompéridone), D'action périphérique prédominante (métoclopramide, altizapride, métopimazine) D'action surtout centrale (chlorpromazine, halopéridol) L'histamine (H1), acétylcholine (récepteurs muscariniques) La sérotonine (5HT3) via les sétrons La substance P (NK1) via les aprépitants Ainsi les médicaments utilisés comme anti nauséeux et anti émétiques sont divisés en Médicaments dont c’est l’indication principale AntiD2 périphériques Antihistaminiques Anticholinergiques Antagonistes 5HT3 Antagonistes NK1 Médicaments réservés à des situations particulières Corticoïdes au cours de chimiothérapies (augmentent l’effet des anti-5HT3) ou en cas d’hypertension intracrânienne AntiD2 centraux dans des nausées neurologiques ou des hoquets rebelles II. Antihistaminiques et antimuscariniques A. Mode d'action Ce sont des médicaments antiH1 et contre le mal du transport : - Diménhydrate : Mercalm® - Nausicalm® Diphénydramine : Nautamine® Méclozine : Agyrax® Ce sont des médicaments d’automédication. Ils ont : Des effets H1 au niveau vestibulaire (CTZ et cortex) Des effets antimuscariniques (récepteurs périphériques en particulier tractus digestif, nerf vague, vestibule) Des effets centraux (CTZ et centre du vomissement) Noémie VAUCHER Kevin CHEVALIER 2 La scopolamine (antimuscarinique en patch cutané) a la même indication. Le médicament est le scopoderm TTS B. Effets indésirables On a des effets indésirables anticholinergiques (sécheresse de bouche, constipation, rétention urinaire). On a un trouble de l’accommodation (Contre-indication si glaucome à angle fermé et rétention urinaire) Ils ont aussi un effet sédatif, attention à la conduite. III. Antagonistes dopaminergiques périphériques A. Mode d'action La métoclopramide (primpéran), l'alizapride (Plitican) et la métopimazine (vogalène) sont des médicaments utilisés en voie per os pour le traitement symptomatique des nausées et vomissements sauf grossesse. Ils sont utilisés en intraveineuse pour le traitement des nausées et vomissements liés à la chimiothérapie. Le primpéran peut être utilisé par voir intramusculaire ou rectale. Ces médicaments peuvent passer la barrière hémato-encéphaliques. Ils ont donc de possibles effets extrapyramidaux surtout pour anti D2 à effet central marqué (halopéridol et chlorpromazine) mais aussi les autres (moins pour la dompéridone). Ils ont aussi des effets endocriniens, entraînant des galactorrhées, des gynécomasties, des aménorrhées. Il ne faut pas les associer aux neuroleptiques antipsychotiques car on aura une potentialisation ou à l’opposé à la dopamine ou aux agonistes dopaminergiques (antagonisme) Le dompéridone (motilium peridys) en voie per os est le seul anti D2 utilisable en cas de maladie de Parkinson car il ne passe pas la BHE. Attention : Il présente des interactions car il passe par le métabolisme 3A4. On a un possible allongement du QT (risques si QT long congénital, si hypokaliémie, ou si association à des médicaments potentiellement torsadogènes) Noémie VAUCHER Kevin CHEVALIER 3 Ces médicaments ont une action antiémétisante par blocage de récepteurs stimulant la CTZ et le centre du vomissement. B. Effets indésirables Ils ont un effet sur le tractus digestif (facilite la vidange gastrique) et des effets indésirables neurologiques et endocriniens. On a des trouble de l’accommodation (sauf le dompéridone). On a donc une contre-indication en cas de glaucome à angle fermé) Ils ont aussi un effet sédatif, attention à la conduite. IV. Antagonistes 5HT3 A. Mode d'action Les spécialités disponibles sont : Granisétron (Kytril) Ondansétron (zophren) le plus important Tropisétron (navoban) Dolasétron (anzemet)) Ils ont un effet anti émétique très puissant. Ils sont indiqués dans la prévention et le traitement de nausées et vomissements induits par les chimiothérapies cytotoxiques (les anticancéreux comme le cisplatine entraînent une libération de sérotonine (5HT) au niveau de la muqueuse digestive). Leur efficacité est importante, on a une absence de vomissements dans 75% des cas sous cisplatine contre 90% de vomissements en l’absence de sétron. Leur effet renforcé par les corticoïdes (dexaméthasone) : 90% de prévention. Ils sont aussi prescrits dans le traitement des nausées et vomissements post opératoires. Ils sont utilisés en intraveineuse et en per os. B. Effets indésirables Leurs principaux effets indésirables sont : Des céphalées sensibles au paracétamol, moins fréquentes si corticoïdes associés Des sensations vertigineuses Une constipation Des réactions d’hypersensibilité. Noémie VAUCHER Kevin CHEVALIER 4 V. Antagonistes NK1 et de la substance P A. Mode d'action L'aprépitant (Emend) utilisé en voie per os (gélules 80 et 125 mg) consiste dans les traitements des vomissements pendant la chiomiothérapie à une prise de 125 mg J1 avant la chimio puis 80 mg à J2 et J3. Ils sont indiqués dans la prévention des nausées et vomissements aigues et retardés de la chimio anticancéreuse hautement émétisante (dont cisplatine) + chimio moyennement émétisante. On a un autre médicament : le fosaprépitant (ivemend) précurseur de l’aprépitant utilisable par voie IV Ils sont utilisés en association avec un anti 5HT3. Leur métabolisme se fait via le cytochrome CYP 3A4 entraînant de nombreuses interactions avec inducteurs et inhibiteurs enzymatiques. B. Effets indésirables Les effets indésirables fréquents sont : Le hoquet Les céphalées Les troubles digestifs, La constipation ou les diarrhées VI. Agents émétisants Il existe 3 classes pharmacologiques en fonction de leur mécanisme d’action : Les émétisants centraux qui stimulent la CTZ. En pratique on utilise une seule molécule, l’apomorphine, agoniste dopaminergique dérivé de la morphine mais avec des propriétés analgésiques (apokinon sc). Cette molécule à 2 indications : Traitement d’appoint des fluctuations sévères d’activité de la lévodopa au cours de la maladie de Parkinson (phénomènes on off) Induction de vomissements en cas d’intoxication (indication en fait non recommandée dans le RCP) Les émétisants périphériques, toxiques ne sont plus utilisés en thérapeutique (sulfate de cuivre) Les émétisants mixtes type ipéca utilisation limitée aux centres de toxicologie Noémie VAUCHER Kevin CHEVALIER 5
