L`inhibition de la voie JAK/STAT inhibe la différenciation et la

L’inhibition de la voie JAK/STAT inhibe la différenciation et la fonction des lymphocytes T folliculaires auxiliaires Introduction ‐ Les lymphocytes T folliculaires auxiliaires (Tfh) sont une sous population de lymphocytes T (LT) CD4+ ayant une action sur la différenciation des lymphocytes B (LB) en LB mémoires et en plasmocytes produisant des anticorps spécifiques de leur antigène. Les données de la littérature suggèrent que la voie de signalisation intracellulaire JAK/STAT participe à la différenciation de ces Tfh et à leur rôle d’aide aux LB. Cette fonction passe par la production d’une cytokine cruciale : l’IL‐21. Les patients suivis pour une polyarthrite rhumatoïde (PR) présentent des taux de Tfh circulants et d’IL‐21 augmentés dans le sang périphérique et ces taux semblent corrélés à l’activité de la maladie. Le tofacitinib est un inhibiteur de JAK déjà autorisé dans certains pays pour le traitement de la PR. Son mode d’action décrit jusqu’à présent repose sur l’inhibition de la signalisation induite par les cytokines pro‐inflammatoires importantes dans l’inflammation chronique de la PR. Cependant son rôle sur la population lymphocytaire de Tfh n’a pas encore été étudié. Ainsi, les objectifs de cette étude ont été d’évaluer si l’inhibition de la voie JAK/STAT avec le tofacitinib pouvait résulter en une inhibition de la différenciation et de la fonction des Tfh. Résultats – Dans un premier temps, les expériences ont été menées sur des prélèvements sanguins de donneurs sains. Le tofacitinib a d’abord été ajouté à des LT CD4+ naïfs obtenus à partir de ses prélèvements dans les conditions de culture nécessaires à leur différenciation en Tfh. Dans ces conditions, le tofacitinib a permis une inhibition de la différenciation des LT CD4+ naïfs en Tfh de façon dose‐dépendante et statistiquement significative. Par ailleurs, l’addition de tofacitinib après différenciation des Tfh in vitro, a entrainé une diminution de la production d’IL‐21 par ces Tfh en 24 à 48 heures. Dans un second temps, nous avons évalué l’effet du tofacitinib sur les Tfh circulants obtenus à partir des prélèvements de deux patients souffrant de PR non traités et d’un témoin sain. Le tofacitinib a permis une inhibition de la production d’IL‐21 par ces Tfh circulants chez le témoin sain et le patient en rémission (DAS28 < 2.6) mais n’a pas eu d’effet chez le patient ayant une PR très active (DAS28 = 6.4). Ces résultats suggèrent une sensibilité différente au tofacitinib des Tfh selon la présence de la maladie et son degré d’activité. Conclusion – L’inhibition de la voie JAK/STAT chez les donneurs sains est responsable d’une inhibition de la différenciation des Tfh in vitro et de leur production d’IL‐21. Elle semble également entrainer une inhibition de la production d’IL‐21 par les Tfh circulants de patients ayant une PR. Ces résultats démontrent un nouveau mécanisme d’action des inhibiteurs de la voie JAK/STAT dans la PR.