R E V U E D E P R E S S E Analyses de la littérature La glucosamine : une vitamine pour le cartilage ? La glucosamine est un constituant naturel des protéoglycanes du cartilage, au même titre que la chondroïtine sulfate, largement utilisée en France dans le traitement de l’arthrose. Ces médicaments ont un effet symptomatique retardé et rémanent bien documenté, mais leur effet structural sur le cartilage, autrefois appelé chondroprotecteur, reste discuté. L’étude réalisée a testé la glucosamine 1 500 mg/j versus placebo. Il s’agissait d’une étude randomisée, ayant inclus 212 patients, suivis 3 ans, atteints d’une gonarthrose fémoro-tibiale interne. Les clichés radiologiques ont été effectués dans des conditions standardisées pour assurer la meilleure reproductibilité possible (obtenue à 1,82 %) : debout, genou en extension, rayon centré et parallèle à l’interligne, vérifié en scopie, position des pieds repérée par calque utilisé successivement pour éviter les variations de mesure liées à la rotation du squelette jambier, lecture par observateur “aveugle”... pour le traitement ! Deux types de mesure ont été utilisés : d’une part mesure par analyseur automatique d’images de clichés numérisés, calcul de l’épaisseur moyenne de l’interligne articulaire, d’autre part mesure de l’interligne articulaire au point le plus pincé avec une loupe. Les résultats sont en faveur de la glucosamine, puisque l’épaisseur moyenne a augmenté de + 0,07 mm et l’épaisseur du pincement interligne maximal de + 0,11 mm, alors que ces deux mesures ont diminué dans le groupe placebo, respectivement de – 0,31 et de – 0,40 mm. La différence est statistiquement significative, tant chez les personnes qui ont complété l’essai pendant trois ans qu’en analyse en intention de traiter. En définissant la progression radiologique par une accentuation du pincement de 0,5 mm, on observe 15 % d’aggravation dans le groupe glucosamine contre 30 % dans le groupe placebo. Un certain nombre de remarques peuvent être faites : on est surpris que les obèses (IBM > 30) aient été éliminés de l’étude ; un tiers des patients n’ont pas terminé l’essai, mais la fréquence est comparable dans les deux groupes et les causes d’arrêt, y compris les effets secondaires, sont identiques. On est également surpris par l’augmentation de l’interligne dans le groupe traité, mais cela est à mettre en rapport avec la variabilité des techniques de mesure. Reste enfin à préciser la signification clinique de cette variation radiologique. L’indice Womac, pour la douleur et pour la fonction, est amélioré de façon significative dans le groupe glucosamine par rapport au placebo, sans toutefois être spectaculaire (20 à 25 % d’amélioration). On note également l’absence de corrélation évidente entre les symptômes cliniques et l’évolution radiologique au niveau individuel. Il reste aussi à préciser si, à long terme, l’amélioration ou la stabilisation de l’état algofonctionnel est suffisante pour éviter, par exemple, le recours à la mise en place d’une prothèse de genou. J.L. Kuntz, Strasbourg Long-term effects of glucosamine sulphate osteoarthritis progression : a randomised, placebo-controlled clinical trial. Reginster JY, Deroisy R, Rovati L et al. ● Lancet 2001 ; 357 : 251-6. Si la polyarthrite rhumatoïde m’était comptée... L’arrivée des nouvelles thérapies par anti-TNF augmente l’intérêt d’une analyse économique de la PR : le coût élevé de ces traitements freine leur utilisation, qui pourrait cependant être élargie si l’on arrivait à montrer aux autorités de tutelle qu’ils font malgré tout faire des économies. On sait maintenant que, dans la PR, les coûts indirects représentent entre 50 et 85 % du coût total, l’essentiel étant dû à l’invalidité puis aux indemnités journalières (IJ) pour arrêt de travail. La présente étude prospective, multicentrique, réalisée en Allemagne, étudie les coûts indirects de la PR dans ses trois premières années d’évolution. La Lettre du Rhumatologue - n° 273 - juin 2001 Les auteurs ont retenu les patients exerçant une activité professionnelle à l’inclusion, soit 133 parmi un total de 317 : 63 % de femmes, âge moyen 47 ± 0,8 ans, 7 ± 3 mois de durée de la PR à l’inclusion, 66 % exerçant une activité d’employé de bureau. Pour apprécier les coûts, les auteurs ont calculé un revenu national moyen en Allemagne de 93 dollars/j pour la période 1994-1996. À l’issue des 2,5 ± 0,2 années du suivi, divisé en deux périodes d’un an chacune, 59 % des patients sont encore au travail, 17 % sont en invalidité, 9 % ont perdu leur poste en raison de la PR, mais sans pension d’invalidité, et 15 % ont abandonné leur tra11 R E V U E D E P R E S S E vail pour des raisons autres que la PR. Au total, les IJ auront représenté la somme de 7 640 ± 740 dollars par patient-année, les pensions d’invalidité 2 520 ± 550 dollars, et les pertes de travail autres liées à la PR 1 590 ± 480 dollars, soit un coût indirect total de 11 750 ± 1 120 dollars par patient-année. Durant la première période de suivi, les arrêts de travail représentaient 84 % du coût indirect total, contre 25 % durant la deuxième période. Cette baisse d’un facteur 4,2 du coût lié aux IJ dépassait nettement l’augmentation d’un facteur 3,6 du coût lié aux pertes d’emploi (invalidité et autres causes), ce qui expliquait une baisse de 21 % des coûts indirects de la PR entre la première et la deuxième période de suivi. L’analyse en régression logistique ne retenait comme seuls facteurs prédictifs de cette réduction que l’absence de difficultés à la réalisation de travaux rapides, à l’extérieur ou debout (odds-ratio de 4,1, 3,1 et 7,1 respectivement). Aucun critère clinique ou thérapeutique (traitement de fond ou pas, type du traitement de fond, corticothérapie ou pas...) n’était significatif. Cette étude suggère donc que : – la PR coûte cher dès les trois premières années d’évolution ; – ces coûts indirects diminuent cependant, car les dépenses d’IJ diminuent plus que les dépenses de pension d’invalidité n’augmentent ; – plus étonnante est la constatation, par comparaison à la littérature, d’un coût indirect quasi équivalent entre les PR débutantes et celles plus anciennes et évoluées ; – finalement, l’évolution de ces coûts est uniquement influencée, du moins dans cette étude, par la capacité du patient à effectuer des travaux rapides et/ou debout et/ou à l’extérieur ; les auteurs en concluent qu’il est nécessaire de développer des méthodes de réadaptation professionnelle intensive, méthodes qui, de leur propre aveu, devraient être elles-mêmes évaluées sous l’angle de leur rentabilité économique! C. Bologna, Mende Indirect medical costs in early rheumatoid arthritis. Merkesdal S, Ruof J, Schöffski O, Bernitt K, Zeidler H, Mau W. ● Arthritis Rheum 2001 ; 44 : 528-34. Diabète et fractures ostéoporotiques : une facture salée ! Le diabète n’est généralement pas considéré comme un facteur de risque d’ostéoporose. Malgré tout, les données de la littérature restent contradictoires. Dans cette étude, les auteurs ont utilisé les données de la cohorte de SOF (Study of Osteoporotic Fracture), comportant des femmes âgées de plus de 65 ans, recrutées entre 1986 et 1988 en Amérique du Nord. Cette cohorte comportait 9 704 femmes de race blanche, suivies tous les deux ans. À la visite initiale, les femmes étaient questionnées sur l’existence d’un diabète et l’utilisation d’insuline. Pour limiter l’analyse au diabète de type 2, celles dont la maladie avait débuté avant 40 ans étaient exclues de l’analyse. Ainsi, 9 654 femmes ont été étudiées. Tous les quatre mois, un questionnaire s’enquérant de la survenue d’éventuelles fractures était envoyé ; dès qu’un événement était repéré, les femmes étaient interrogées plus en détail. La durée moyenne du suivi a été de 9,4 ± 2,4 ans. Un diabète révélé à plus de 40 ans a été mis en évidence chez 657 femmes (6,8 %). Le diabète évoluait depuis 9,2 ± 7,9 ans ; 106 de ces femmes (16,1 %) étaient traitées par insuline. Par rapport aux femmes non diabétiques, elles avaient de plus mauvais scores évaluant la force, l’équilibre, la vision ou l’état général, et plus de neuropathies sensitives détectées cliniquement. La densité minérale osseuse (DMO) était significativement plus élevée chez les femmes diabétiques, y compris après correction par l’âge et l’index de masse corporelle : + 5,2 % au radius distal, + 5,1 % au calcanéum, + 2,9 % au col fémoral ; par contre, elles présentaient davantage de fractures : 30,1 % vs 27 %, et ce malgré leur DMO plus élevée ! Le risque relatif de 12 fracture non vertébrale chez les femmes diabétiques était un peu plus élevé par rapport aux autres femmes : 1,22 (1,06-1,41) ; celles n’utilisant pas d’insuline avaient un risque accru de fracture humérale et de la hanche, alors que celles qui en prenaient avaient un risque accru de fracture humérale, de cheville et du pied par rapport aux femmes non diabétiques. En revanche, il n’y avait pas de différence concernant les fractures vertébrales et de l’avant-bras. Hormis pour les fractures humérales, un long délai diagnostique du diabète constituait un facteur péjoratif pour la survenue de fractures. Alors que d’autres études ont retrouvé une diminution du risque de fractures non vertébrales au cours du diabète, dans cette cohorte au contraire, malgré une DMO plus élevée, chez les femmes diabétiques, ce risque était accru (hors rachis et avant-bras). Ces différences peuvent s’expliquer en partie par des différences dans les populations étudiées, concernant notamment l’âge, et donc le type de fracture susceptible de survenir. Une autre explication possible pourrait être l’augmentation de cofacteurs de risque fracturaire chez les patientes diabétiques ; cependant, l’étude du nombre de chutes, de la vision, de la pratique d’exercice physique, de l’utilisation de benzodiazépine ou de l’existence d’une neuropathie périphérique ne permet pas d’expliquer le surcroît de fractures. Ce manque de corrélation aux facteurs de risque classiques de fracture est peut-être dû au fait que beaucoup de ces données n’ont été recueillies qu’à l’inclusion dans l’étude, alors que la durée moyenne de suivi des fractures non vertébrales a été de neuf ans ; certains facteurs potentiellement importants, comme l’existence La Lettre du Rhumatologue - n° 273 - juin 2001 R d’une rétinopathie, n’étaient pas disponibles dans cette étude. On peut en outre émettre l’hypothèse que la microarchitecture osseuse puisse jouer un rôle dans cette discordance entre une DMO plus élevée et un nombre de fractures plus important. Conclusion. Cette étude suggère que le diabète pourrait être un facteur de risque de fracture ostéoporotique chez les femmes blanches de plus de 65 ans, en dépit d’une DMO plus élevée que chez les femmes du même âge non diabétiques. Même si ces résultats ne peuvent être étendus à d’autres populations, il semble E V U E D E P R E S S E important de mener d’autres études, afin de préciser les facteurs de risque conduisant à ces fractures et de pouvoir détecter et conseiller les femmes à risque. P. Guggenbuhl, Rennes Older women with diabetes have an increased risk of fracture : a prospective study. Schwartz AV, Sellmeyer DE, Ensrud KE, Cauley JA, Tabor HK, Schreiner PJ et al. ● J Clin Endocrinol Metab 2001 ; 86 : 32-8. Quels lupiques font des ostéonécroses ? Les ostéonécroses sont des complications bien établies du lupus systémique, mais les facteurs responsables de cette association morbide sont encore très discutés dans la littérature. La corticothérapie est néanmoins le facteur prédisposant le plus régulièrement retenu dans les différentes études disponibles, alors que d’autres éléments n’ont été signalés que dans certaines études, comme la coexistence d’un syndrome de Raynaud, d’un livedo, ou d’anticorps anticardiolipine (aCL)... Ces incertitudes persistent, d’après nos auteurs, essentiellement du fait des limites méthodologiques des études préalables, en particulier en termes de taille des effectifs, et de l’absence ou de la non-pertinence d’un groupe contrôle. L’objectif de cette étude a donc été d’identifier, par une analyse multivariée, les facteurs prédictifs d’ostéonécrose aseptique (ONA), au sein de la large cohorte de patients lupiques de l’hôpital de Toronto. Parmi les 744 patients lupiques suivis entre 1970 et 1995, 95 ONA symptomatiques ont été identifiées (prévalence : 12,8 %). Vingtcinq de ces patients, pour lesquels l’ONA était présente dès l’entrée dans la cohorte, ont été écartés de l’étude, puisqu’il n’était pas possible de recueillir chez eux des facteurs réellement prédictifs. Un groupe contrôle a été constitué au sein de la cohorte par appariement pour chaque cas en fonction de l’âge, du sexe et de l’année d’entrée dans la cohorte. Les deux groupes de 70 patients se sont avérés comparables en termes de durée de la maladie, d’origine ethnique, et d’activité de la maladie à l’entrée dans la cohorte et au moment de l’étude. Parmi les facteurs cliniques potentiellement prédictifs testés, l’analyse statistique a écarté l’existence d’un livedo, de manifestations lupiques neuropsychiatriques, d’un Raynaud, d’une atteinte rénale, de thrombose veineuse, de vascularite. Les facteurs biologiques testés ont tous été écartés, à savoir l’existence d’aCL, d’une élévation du temps de thromboplastine, des taux de cholestérol ou de triglycérides, de la positivité du test de Coombs. Finalement, les facLa Lettre du Rhumatologue - n° 273 - juin 2001 teurs retenus par l’analyse multivariée sont au nombre de quatre (tableau I) ; en ce qui concerne la corticothérapie, dont le poids semble particulièrement important, seuls 2 patients avec ONA n’avaient pas eu de corticoïdes, contre 20 chez les contrôles ; les doses maximales et cumulatives de corticoïdes étaient significativement plus élevées chez les ONA, ainsi que la durée de la corticothérapie. Tableau I. Facteurs prédictifs d’ONA (analyse multivariée). Variable OR (IC95) p 18,5 (3,2-359,6) 0,0002 Arthrites 4,2 (1,6-13,7) 0,002 Agents cytotoxiques 2,7 (1,02-8,8) 0,046 Antimalariques 2,2 (0,988-8,1) 0,051 Corticothérapie Ainsi, on retiendra de cette importante étude que l’ostéonécrose symptomatique est bien une complication fréquente du lupus et que la corticothérapie et l’existence d’arthrites sont les deux facteurs qui augmentent le plus ce risque, avec, à un moindre degré, l’utilisation d’agents cytotoxiques ou d’antimalariques. P. Claudepierre, Créteil Predictive factors for symptomatic osteonecrosis in patients with systemic lupus erythematosus. Gladman D, Urowitz MB, Chaudry-Ahluwalia V, Hallet DC, Cook RJ. ● J Rheumatol 2001 ; 28 : 761-5. 13 R E V U E D E P R E S S E L’alendronate dans l’ostéoporose de l’hyperparathyroïdie primitive : une alternative à la chirurgie ? Faut-il faire opérer les malades porteurs d’une hyperparathyroïdie primitive (HPTP) asymptomatique ? La conférence de consensus de 1991 précise qu’un âge inférieur à 50 ans et une densité minérale osseuse basse (DMO) sont des arguments importants en faveur de cette décision. Qu’en est-il des patients plus âgés porteurs de multiples pathologies ou récusés par la chirurgie ? Une équipe italienne a étudié l’effet de l’alendronate (Aln) dans une population de femmes âgées de 68 à 71 ans présentant à la fois une ostéoporose (T < – 2,5 DS au rachis lombaire ou au col fémoral) et une HPTP modérée. Vingt-six femmes ayant des contre-indications ou ayant refusé la chirurgie ont été incluses dans cette étude. Étaient exclues les patientes ayant d’autres maladies systémiques, une pathologie thyroïdienne, une insuffisance rénale ou hépatique ou d’autres affections susceptibles d’influencer la masse osseuse. Aucune patiente n’avait préalablement reçu de traitement par estrogènes, bisphosphonates ou d’autres drogues influençant la masse osseuse dans les 18 mois précédents. Les malades ont été randomisées en deux groupes : 13 femmes ont reçu de l’Aln à 10 mg un jour sur 2 et 13 autres n’ont pas reçu de traitement. Les apports alimentaires de calcium étaient maintenus entre 800 et 1 200 mg/j. Les patientes ont été suivies pendant 2 ans et évaluées à 3, 6, 12 et 24 mois. Un troisième groupe de 13 patientes opérées d’une HPTP pendant la même période a pu être analysé. Les deux groupes traités médicalement étaient comparables à l’inclusion. Les taux de calcium, de phosphore et la calciurie sont restés stables dans le temps dans le groupe contrôle ; dans le groupe Aln, on constatait une décroissance de la calcémie, avec parallèlement une augmentation de la PTH pendant la première année de traitement, puis un retour aux valeurs de base. Cette augmentation de la PTH ne semble pas avoir eu de traduction clinique ; elle indique en revanche que, malgré l’HPTP, il persistait un rétrocontrôle des taux de PTH par la calcémie. Les marqueurs de résorption osseuse (déoxypyridinolines urinaires) étaient diminués dès le premier mois alors que les marqueurs de formation (phosphatase alcaline osseuse et ostéocalcine) ne l’étaient qu’à partir du troisième mois dans le groupe Aln ; ces valeurs n’ont pas varié dans le groupe non traité. Une augmentation significa- tive de la DMO a été observée à tous les sites, à deux ans, dans le groupe Aln par rapport aux valeurs initiales et par rapport au groupe non traité. Il y avait une corrélation positive entre les gains de masse osseuse mesurés au corps entier et les taux initiaux d’ostéocalcine et de phosphatases alcalines osseuses dans le groupe Aln ; à l’inverse, on notait une corrélation négative avec les seuls taux initiaux de phosphatases alcalines osseuses dans le groupe non traité. Il est intéressant de noter que les gains de masse osseuse à un an, au niveau lombaire, étaient de 7 % dans le groupe Aln, comparables à ceux observés chez les patientes opérées (6,7 %). Aucune fracture n’est survenue durant cette période. Cette étude montre donc que l’alendronate en prise alternée à 10 mg tous les deux jours permet d’augmenter la masse osseuse à tous les sites et de freiner le remodelage osseux chez des patientes âgées atteintes d’HPTP modérée. Les gains observés sont comparables à ceux procurés par la chirurgie parathyroïdienne ou par les traitements par estrogènes dans cette indication. L’étude des marqueurs de remodelage osseux indique qu’il existe une diminution rapide de la résorption osseuse dès le premier mois, mais pas sur les marqueurs de formation osseuse avant le troisième mois, favorisant un bilan positif du calcium durant les trois premiers mois ; ces résultats viennent confirmer ceux retrouvés avec le clodronate dans la même situation. Conclusion. Cette étude pilote semble indiquer que l’alendronate pourrait avoir un intérêt dans le traitement de l’HPTP non compliquée chez des patients inopérables ou refusant l’intervention chirurgicale. Reste à confirmer l’intérêt de ce traitement, d’une part, sur le plan antifracturaire et, d’autre part, sur l’évolution globale de la maladie. P. Guggenbuhl, Rennes Effects of oral alendronate in elderly patients with osteoporosis and mild primary hyperparathyroidism. Rossini M, Gatti D, Isaia G, Sartori L, Braga V, Adami S. ● J Bone Miner Res 2001 ; 16 : 113-9. Les articles publiés dans “La Lettre du Rhumatologue” le sont sous la seule responsabilité de leurs auteurs. Tous droits de reproduction, d'adaptation et de traduction par tous procédés réservés pour tous pays. © mai1983 - EDIMARK S.A· Imprimé en France - Differdange S.A. - 95110 Sannois Dépôt légal 2e trimestre 2001 14 La Lettre du Rhumatologue - n° 273 - juin 2001 R E V U E D E P R E S S E Les autres articles à ne pas manquer Arthrose The role of hyaluronic acid in protecting surface-active phospholipids from lysis by exogenous phospholipase A2. Nitzan DW, Nitzan U, Dan P et al. Rheumatology 2001 ; 40 : 336-40. Nouvel argument pour le rôle de l’acide hyaluronique dans le processus de “lubrification” articulaire. Polyarthrite rhumatoïde The role of osteoprotegerin and receptor activator of nuclear factor κB ligand in the pathogenesis and treatment of rheumatoid arthritis. Hofbauer LC, Heufelder AE. Arthritis Rheum 2001 ; 44 : 253-9. Le système RANK, RANK Ligand, ostéoprotégérine, système de régulation majeur de l’ostéolyse, en particulier dans la PR. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. Choy E, Panayi G. N Engl J Med 2001 ; 344 : 907-16. Mise au point claire et synthétique sur le rôle des cytokines dans l’inflammation de la PR. Divers Tolerance and autoimmunity. Kamradt T, Mitchison NA. N Engl J Med 2001 ; 344 : 655-64. Mise au point sur le rôle de la tolérance dans les mécanismes de l’auto-immunité. The cost effectiveness of vaccination against Lyme disease. Shadick NA, Liankm H, Phillips CB et al. Arch Intern Med 2001 ; 161 : 554-61. La vaccination est économiquement attractive pour les personnes ayant une probabilité saisonnière d’infection par Borrelia burgdorferi. La Lettre du Rhumatologue - n° 273 - juin 2001 15