LES NOUVELLES DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES ment adapté aux stades T3.

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Cancer de la prostate : gestion du risque carcinologique
après traitement à visée curative
Carcinologic prostate cancer risk: management after curative treatment
● M. Soulié*
LES NOUVELLES DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES
Le cancer de la prostate est devenu la première cause de cancer
chez l’homme de plus de 50 ans (plus de 40 000 nouveaux cas
en 2000) et la deuxième cause de décès par cancer. Il représente
25 % des nouveaux cas de cancers masculins (1, 2).
Le dosage régulier du prostate-specific antigen (PSA) en pratique
courante a modifié considérablement le “profil” des patients
atteints d’un cancer de la prostate. Ainsi, l’âge médian au diagnostic
tend à diminuer puisqu’il est de moins de 70 ans (1), et il n’est pas
rare de diagnostiquer ce cancer chez des hommes âgés de moins
de 55 ans (3).
Parallèlement, le nombre de tumeurs révélées à un stade métastatique devient faible, surtout dans les études évaluant le dépistage par le PSA (moins de 1 % de patients M+ dans l’étude européenne ERSPC en cours). Déjà, dans les données issues de
l’enquête CCAFU-FRANCIM incluant 798 patients diagnostiqués en 1995, la répartition entre les stades était la suivante :
stades T1-T2 : 60,1 % ; stades T3-T4 : 15 % ; N+ et M+ : 17 %
(4). Le taux de progression de l’incidence du cancer de la prostate est de + 4,8 % par an (+ 8 % entre 1995 et 2000) (1).
Dès 2003, et devant ces données épidémiologiques, l’Association Française d’Urologie (AFU) a recommandé la réalisation du
dépistage du cancer de la prostate par dosage annuel du PSA total
et pratique du toucher rectal pour les hommes entre 50 et 75 ans,
si leur espérance de vie est estimée supérieure à dix ans (1). De
plus, les traitements à visée curative prennent de plus en plus
d’importance dans la pratique uro-oncologique.
LES TRAITEMENTS RADICAUX
Place de la prostatectomie totale seule aux stades localisé
et localement avancé
Pour un stade localisé T1-T2, la prostatectomie totale est le traitement de référence chez l’homme de moins de 70-75 ans, avec
une probabilité de survie supérieure à dix ans. De plus, la chirurgie assure le contrôle local de la maladie dans la majorité
des cas (1).
* Service d’urologie et d’andrologie, centre hospitalier universitaire Rangueil,
Toulouse.
60
En revanche, la prostatectomie totale isolée n’est pas un traitement adapté aux stades T3.
Cependant, elle peut être proposée devant :
– Une tumeur T3a “limitée” et de bas grade, avec un PSA inférieur à 10 ng/ml, lorsque l’espérance de vie est supérieure à
dix ans. De plus, 10 à 15 % des cancers localement avancés
correspondent en réalité, à l’examen histologique, à une tumeur
intracapsulaire reclassée pT2.
– Devant l’atteinte unique et microscopique des ganglions lors
de l’examen extemporané du curage ganglionnaire pour une
tumeur localisée à “haut risque” (1).
Place de la radiothérapie (hors curiethérapie)
aux stades localisé et localement avancé
Au stade localisé, la radiothérapie est proposée en alternative à
la chirurgie pour les patients de plus de 70 ans, avec une morbidité compétitive importante, s’il existe une contre-indication à la
chirurgie ou si le patient en exprime le souhait (1).
La radiothérapie conformationnelle doit être utilisée préférentiellement à la radiothérapie conventionnelle (1).
Au stade localement avancé, la radiothérapie est associée à l’hormonothérapie dite concomitante : cette association constitue le traitement de référence des tumeurs localement avancées (T3) pour
les patients dont l’espérance de vie est supérieure à dix ans (1).
LES TRAITEMENTS ADJUVANTS
Rationnel
Les traitements radicaux seuls (prostatectomie totale ou radiothérapie) peuvent s’accompagner d’un taux de rechute non négligeable chez des patients à haut risque : la probabilité de rechute
biochimique à cinq ans après prostatectomie totale est de 36 %
pour un patient T2c-T3 avec PSA inférieur à 20 ng/ml et un score
de Gleason égal à 8-10 (5). Après radiothérapie, cette probabilité est de 49 % pour un patient T1b-T2 avec un PSA initial
compris entre 20 et 30 ng/ml (6).
D’autre part, la remontée du taux de PSA après traitement curatif, associé à un temps de doublement court (inférieur à dix mois),
est un facteur prédictif du risque de survenue de métastases (7) ;
l’ascension rapide du PSA est un des marqueurs fiables d’une
maladie métastatique infraclinique (8).
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 2 - mars-avril 2005
L’ensemble de ces arguments plaide, dans des populations bien
définies et sélectionnées, pour la recherche d’une stratégie d’association couplant geste curatif et traitement adjuvant.
Le traitement adjuvant se définit comme l’administration d’agents
antitumoraux après exérèse de la tumeur d’origine lorsqu’il
n’existe aucune preuve de l’existence d’une maladie résiduelle (9).
Son objectif est la destruction de la population cellulaire tumorale alors qu’il persiste, après traitement curatif, un résidu tumoral local microscopique ou une maladie micrométastatique – cette
maladie étant, par définition, indétectable (9-11).
Le principe du traitement adjuvant repose sur une attitude probabiliste liée au risque de progression. Le traitement est instauré
au décours ou dans les suites du traitement à visée curative. Il
vise à prévenir la récidive.
Chez les patients à haut risque de progression, le bénéfice d’un
traitement adjuvant immédiat par rapport à un traitement différé
a été prouvé.
Populations concernées
Les populations concernées par le traitement adjuvant sont celles
à haut risque de progression, c’est-à-dire (1) :
– les patients T1-T2 avec PSA supérieur à 20 ng/ml et/ou score
de Gleason égal à 7 (4+3) ou plus (8-10) ;
– les patients cT3 et pT3 (15 à 35 % des tumeurs initialement
considérées T1c ou T2).
Chez ces patients, le risque de progression est accru en cas de
marges positives (12 à 30 % des prostatectomies totales) ou
d’atteinte des vésicules séminales (rémission complète dans seulement 25 % des cas) (1).
Études cliniques
aLH-RH : les études RTOG et EORTC
Quatre études de phase III comparant les effets de la radiothérapie seule versus radiothérapie + goséréline 3,6 mg[1], analogue
de la LH-RH, chez des patients atteints d’un cancer de la
prostate localement avancé ont fait l’objet de plusieurs publications (12-15).
Trois de ces études randomisées ont été rapportées par le Radiation Therapy Oncology Group [RTOG] (13-15), et la quatrième
par l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer
[EORTC] (12).
Les résultats de ces études sont présentés dans le tableau I.
Tableau I. Radiothérapie (CRT) et hormonothérapie (HT) adjuvante par aLH-RH.
[1]
Nombre
de patients
Type
de traitement
Protocole et durée
d’administration
Survie
globale
Survie
sans
progression
Métastases
à distance
EORTC
22863
(12)
415
(suivi médian :
66 mois)
Goséréline
en adjuvant
Goséréline
dès le 1er jour de RT,
pendant 3 ans
78 %
(RT + HT) versus 62 %
(RT seule)
p = 0,0002
74 %
(RT + HT)
versus 40 %
(RT seule)
p = 0,0001
9,8 %
(RT + HT)
versus 29,2 %
(RT seule)
p < 0,0001
RTOG
85-31
(14)
945
(suivi médian :
7,3 ans)
Goséréline
en adjuvant
Goséréline dès la dernière
semaine de RT
jusqu’à progression
ou dès la rechute
53 %
(RT + HT)
versus
38 %
(RT seule)
p < 0,0043
Biologique
30 %
versus
9%
p < 0,0001
25 %
(RT + HT)
versus
39 %
(RT seule)
p < 0,0001
RTOG
86-10
(13)
456
(suivi médian :
8,6 ans)
Goséréline
en néo-adjuvant
Goséréline
1 mois avant
et 2 mois
pendant
la RT
53 %
(RT + HT)
versus 44 % (RT seule)
p > 0,05
Score de Gleason
2-6 : 70 %
(RT + HT) versus
52 % (RT seule)
p = 0,015
33 %
(RT + HT)
versus
21 %
(RT seule)
p = 0,004
34 %
(RT + HT)
versus
45 %
(RT seule)
p = 0,04
RTOG
92-02
(15)
1 524
(suivi médian :
5,8 ans)
Goséréline
en adjuvant
Goséréline longue durée
(2 mois avant
et pendant la RT
puis pendant 2 ans)
versus
goséréline
courte durée
(2 mois avant
et pendant la RT)
80 %
(RT + HT longue)
versus 78,5 %
(RT + HT courte)
p > 0,05
Score de Gleason
8-10 :
81 %
(RT + HT longue)
versus 70,7 %
(RT+ HT courte)
p = 0,044
46,4 %
(RT + HT longue)
versus
28,1 %
(RT + HT courte)
p < 0,0001
11,5 %
(RT + HT longue)
versus 17 %
(RT + HT courte)
p = 0,0035
Ce schéma d’administration est devenu obsolète depuis la mise sur le marché de la goséréline 10,8 mg administrée par voie sous-cutanée une fois tous les trois mois.
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Les études RTOG et l’étude EORTC démontrent l’intérêt d’un
traitement adjuvant par la goséréline associée à la radiothérapie
dans le cancer de la prostate localement avancé.
Chez les patients à haut risque de progression, une hormonothérapie adjuvante longue par la goséréline associée à la radiothérapie permet notamment d’améliorer significativement la survie
sans progression, la survie globale et la survie spécifique.
ANTIANDROGÈNE NON STÉROÏDIEN : LE PROGRAMME EPC
(EARLY PROSTATE CANCER)
Le programme EPC est un programme d’études de phase III, multicentriques, prospectives, randomisées, en double aveugle évaluant l’efficacité et la tolérance versus placebo d’un traitement
adjuvant par antiandrogène (bicalutamide à la dose de 150 mg)
après prise en charge (prostatectomie totale, radiothérapie, abstention/surveillance) d’un cancer de la prostate localisé ou localement avancé (16-19).
Après traitement initial laissé à l’initiative de l’investigateur,
8 113 patients ont été randomisés en deux groupes : un groupe
bicalutamide 150 mg (n = 4 052) dans lequel le traitement est
instauré dans les deux semaines après la randomisation, et un
groupe placebo (n = 4 061). La durée de traitement prévue était
de cinq ans maximum ou jusqu’à progression (16, 17).
Les critères principaux de l’étude étaient la progression clinique
objective, documentée soit par l’imagerie, soit par des preuves
histologiques de dissémination à distance, et la survie globale.
Les durées minimale et médiane de suivi sont respectivement de
4,5 et 5,4 ans.
Les caractéristiques de la population étaient équilibrées dans les
deux groupes :
– Un tiers des patients était porteur d’une tumeur localement
avancée (T3-T4). Le statut ganglionnaire était majoritairement
N0 (environ 60 % des cas) ou Nx (environ 40 % des cas).
– Un tiers des patients était porteur d’une tumeur peu différenciée
(score de Gleason 7-10). Plus de 70 % des patients étaient traités de façon curative (prostatectomie totale ou radiothérapie) (17).
Enfin, chez les patients traités par prostatectomie totale, les
patients T3 inclus dans la randomisation étaient tous des patients
ayant fait l’objet d’un reclassement après analyse histologique
de la pièce opératoire [pT3] (20).
Programme EPC : résultats tous stades confondus,
quelle que soit l’attitude thérapeutique initiale (n = 8 113)
La supériorité du groupe bicalutamide 150 mg sur le groupe placebo est démontrée, avec une réduction du risque de progression
clinique de 27 % (taux de patients qui progressent : 19,7 % versus 23,6 % ; hazard-ratio [HR] = 0,73 ; p < 0,0001) (16).
En ce qui concerne la survie globale, on note, à ce stade de l’étude,
une absence de différence significative entre les deux groupes.
En effet, avec cinq ans de suivi médian le recul est insuffisant et
ne permet pas de tirer une conclusion.
Les résultats du programme EPC montrent que le bénéfice d’un
traitement adjuvant par bicalutamide 150 mg est d’autant plus
important que les patients présentent des facteurs de mauvais pronostic, en particulier au stade localement avancé.
64
Programme EPC : résultats au stade localement avancé
en adjuvant à la prostatectomie totale ou à la radiothérapie
(n = 2 024)
Ce sous-groupe comprend 2 024 patients répartis comme suit :
1 719 patients dans le groupe prostatectomie totale et 305 patients
dans le groupe radiothérapie (16).
La supériorité du groupe association thérapeutique (prostatectomie totale ou radiothérapie + bicalutamide 150 mg) sur le groupe
prostatectomie totale ou radiothérapie seules est démontrée avec
(tableau II) :
– une réduction du risque de progression clinique de 33 % (taux
de patients qui progressent : 18,4 % versus 24,2 % ; HR = 0,67 ;
p = 0,00005) (16) ;
– une réduction du risque de progression biologique de 53 %
mesurée par le doublement du PSA, la limite inférieure de détection étant de 1 ng/ml [taux de patients qui progressent : 33,8 %
versus 53 % ; HR = 0,47 ; p < 0,001] (21) ;
– une réduction du risque d’apparition de métastases de 27 %
[taux de patients avec métastases osseuses objectivées par scintigraphie osseuse : 6,0 % versus 10,2 % ; HR = 0,73 ; p < 0,05]
(21).
Tableau II. Résultats du programme Early Prostate Cancer (EPC) au
stade localement avancé, en adjuvant à la prostatectomie radicale ou à la
radiothérapie.
Groupe
Groupe
Patients (%) bicalutamide placebo
150 mg
Progression
clinique
p
HR*
(IC95)
0,67
(0,56-0,82)
18,4 %
24,2 %
0,00005
Progression
biologique
33,8 %
53 %
< 0,001
0,47
(0,408-0,538)
Métastases
6,0 %
10,2 %
< 0,05
0,73
(0,59-0,91)
* Hazard-ratio.
La réduction du risque de progression clinique est confirmée quelle
que soit l’attitude thérapeutique initiale.
Elle est de 29 % dans le groupe prostatectomie totale + bicalutamide 150 mg par rapport au groupe prostatectomie totale seule
(taux de patients qui progressent : 15,6 % versus 20,0 % ;
p = 0,0034) et de 42 % dans le groupe radiothérapie + bicalutamide
150 mg par rapport au groupe radiothérapie seule [taux de patients
qui progressent : 33,5 % versus 48,6 % ; p = 0,00348] (16).
L’analyse de la tolérance retrouve des effets indésirables en rapport avec les propriétés pharmacologiques du bicalutamide. Les
taux de gynécomasties et de mastodynies sont respectivement de
68,3 % et de 73,6 % dans le groupe bicalutamide, tous patients
confondus. Ces mastodynies sont d’intensité légère à modérée
dans 90 % des cas (16).
Les résultats du programme EPC ont permis au bicalutamide dosé
à 150 mg d’obtenir cette année une AMM (autorisation de mise
sur le marché) dans l’indication suivante : “cancer de la prostate
non métastasé au stade localement avancé, en traitement adjuvant à la prostatectomie radicale ou à la radiothérapie”. La durée
de traitement recommandée est de cinq ans.
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 2 - mars-avril 2005
Radiothérapie adjuvante : étude EORTC 22911 (22)
L’étude EORTC 22911, étude de phase III, multicentrique,
randomisée, a comparé la prostatectomie totale seule ou associée à la radiothérapie.
Ont été inclus 1 500 patients T0-3N0M0 en préopératoire,
présentant au moins une des caractéristiques suivantes en
postopératoire : un dépassement capsulaire (pT3), des marges
chirurgicales positives, une invasion des vésicules séminales.
Ces patients ont été randomisés en deux groupes : un groupe
prostatectomie totale seule (n = 502) et un groupe prostatectomie totale + radiothérapie (n = 503).
Les patients du groupe prostatectomie totale + radiothérapie
adjuvante ont reçu une dose totale de 60 Gy sur six semaines.
La radiothérapie était débutée en postopératoire.
La durée médiane de suivi a été de cinq ans.
Les résultats à cinq ans (tableau III) montrent que l’association prostatectomie totale + radiothérapie améliore de
façon significative :
– la survie sans progression clinique : 74,8 % versus 83,3 %
(réduction du risque : 32 % ; p = 0,004) ;
– la survie sans progression biochimique (doublement du PSA
par rapport au nadir ou première rechute clinique ou décès) :
51,8 % versus 72,2 % (réduction du risque : 48 % ;
p < 0,0001) ;
– le contrôle locorégional (p < 0,0001).
Un suivi plus important est nécessaire pour évaluer l’impact
sur le taux de métastases et sur la survie globale.
En termes de tolérance, ces premiers résultats montrent qu’il
existe un accroissement des effets indésirables immédiats et
tardifs de grades 1 et 2 liés à la radiothérapie. Les effets indésirables de grade 3 sont restés inférieurs à 5 %.
GESTION DU RISQUE CARCINOLOGIQUE
APRÈS TRAITEMENT CURATIF :
LES RECOMMANDATIONS DU CCAFU 2004 [figure 1] (1)
Au regard des données disponibles pour l’élaboration de recommandations concernant le cancer de la prostate, le CCAFU a élaboré l’algorithme de décision décrit en figure 1.
Tableau III. Résultats de l’étude EORTC 22911 (22).
Patients
(%)
Groupe
Groupe
prostatectomie prostatectomie
totale seule
p
HR
(IC95)
Survie sans
progression
clinique
74,8 %
83,3 %
0,004
0,68
(0,52-0,89)
Survie sans
progression
biologique
51,8 %
72,2 %
< 0,0001
0,52
(0,42-0,64)
Chimiothérapie : études en cours
Le docétaxel a récemment démontré son efficacité, en association à la prednisone ou à la prednisolone, dans le traitement
du cancer de la prostate métastatique hormono-résistant
(se reporter au résumé des caractéristiques du produit du
docétaxel).
Le docétaxel est actuellement évalué en adjuvant dans le
cadre d’une étude clinique incluant des patients porteurs d’un
cancer de la prostate localement avancé ou à haut risque de
progression.
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 2 - mars-avril 2005
Figure 1. Patients T3 : recommandations de prise en charge (1).
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CONCLUSION
L’identification de patients à haut risque de progression a conduit
à l’élaboration de stratégies thérapeutiques spécifiques.
Dans ce contexte, différentes alternatives thérapeutiques ont
prouvé leur efficacité en traitement adjuvant.
L’urologue et le radiothérapeute possèdent désormais pour ces
patients des moyens de diminuer significativement le risque de
progression clinique après traitement à visée curative. L’effet
bénéfique de la chimiothérapie dans cette situation reste encore
à démontrer.
Le choix thérapeutique est déterminé par le profil du patient,
l’objectif thérapeutique et les données issues de la littérature. Il
sera au mieux discuté au cours de réunions multidisciplinaires
qui permettront l’élaboration d’un programme de soin personnalisé et adapté au patient. Ce programme devra ensuite être dis■
cuté avec le patient et son entourage familial et médical.
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É F É R E N C E S
B I B L I O G R A P H I Q U E S
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Les articles publiés dans La Lettre du Cancérologue le sont sous la seule responsabilité de leurs auteurs.
Tous droits de reproduction, d’adaptation et de traduction par tous procédés réservés pour tous pays. Edimark SAS © mai 1992
Imprimé en France - Point 44 - 94500 Champigny-sur-Marne - Dépôt légal à parution
Un encart NOVARTIS PHARMA de 6 pages est joint à ce numéro.
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La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 2 - mars-avril 2005