Cancers digestifs DOSSIeR THÉmATIQue Gastrointestinal cancers Cancers du pancréas

dossier thématique
Rétrospective 2008
Cancers digestifs
Gastrointestinal cancers
Pauline Afchain*, Astrid Lièvre**, Christophe Tournigand*
Cancers du pancréas
Cancers pancréatiques non résécables
* Service d’oncologie médicale,
­hôpital Saint-Antoine, Paris.
** Service d’hépato-gastroenté­ro­
logie, hôpital européen GeorgesPompidou, Paris.
Il n’y a pas eu d’avancées majeures en 2008 dans la
prise en charge des adénocarcinomes pancréatiques
non résécables. La gemcitabine reste la molécule
phare. Le bénéfice des associations en termes de
survie globale (SG) n’est statistiquement significatif
que dans deux études : celle de R. Herrmann portant
sur la capécitabine (1) et celle de M.J. Moore portant
sur l’erlotinib (2).
Une étude complémentaire s’est intéressée au
bénéfice clinique et à l’amélioration de la qualité
de vie obtenus avec l’association gemcitabine-capécitabine par rapport à la gemcitabine seule. Cette
étude randomisée concernait les 319 patients de
l’étude de R. Herrmann, 19 % d’entre eux étant
traités dans le bras gemcitabine-capécitabine et
20 % dans le bras gemcitabine. La durée de la
survie a été respectivement de 9,5 et 6,5 mois
(p < 0,02). Le bénéfice clinique prédominait dans le
bras gemcitabine-capécitabine : 46 % versus 40 %,
mais s’annulait environ 2 mois avant l’échec du
traitement (3).
Soulignons les résultats négatifs d’autres thérapies ciblées dans les cancers du pancréas non
­résécables.
➤➤ Une étude de phase II ouverte, randomisée 2
pour 1, a évalué l’association gemcitabine-axitinib
(inhibiteur sélectif des VEGF récepteurs 1, 2 et 3), en
comparant l’effet de 1 000 mg/­m2 de gemcitabine
associés ou non à 2 prises orales quotidiennes de
5 mg d’axitinib (4). L’objectif primaire était la SG.
L’analyse était faite en intention de traiter (ITT). La
SG était de 6,9 mois (IC95 : 5,3-10,1) avec l’association et de 5,6 mois (IC95 : 3,9-8,8) avec la gemcitabine seule (différence non significative). Ces résultats
ne sont que préliminaires, et un essai de phase III
est en cours.
52 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009
➤➤ À l’ASCO, les résultats négatifs de la combinaison
bévacizumab-erlotinib, évaluée dans une étude de
phase III (étude AVITA) randomisant 707 patients
entre gemcitabine-erlotinib-bévacizumab et gemcitabine-erlotinib-placebo, ont été présentés. Les
­chiffres de survie sont décevants (médiane de SG
de 7,1 mois versus 6 mois ; p = NS), avec des survies
sans progression (SSP) de 4,6 mois et 3,6 mois
(p = 0,0002) [5].
En dehors des thérapies ciblées, soulignons les
résultats prometteurs du S1, un dérivé oral de
fluoro­pyrimidine inhibant la dihydropyrimidine
deshydrogénase. Deux petites études de phase II
rapportent ces résultats, l’une avec le cisplatine
et l’autre avec l’irinotécan. La première porte sur
30 patients atteints d’une tumeur du pancréas
métastatique : la survie médiane est de 9 mois
(IC95 : 6,0-14,5), et le taux de survie à 1 an de 35,7 %
(IC95 : 19-55) [6]. La toxicité de grade 3 est hématologique (13 % de cas de leucopénie, 7 % de cas
de neutropénie, 3 % de cas d’anémie et 3 % de cas
de thrombopénie) ; les autres toxicités sont l’anorexie (13 %) et les nausées-vomissements (7 %). La
seconde étude (100 mg/m2 d’irinotécan à J1 et J14,
par cycles de 28 jours, associés à 80 mg/m2/j de S1
de J1 à J14) [7] porte sur 16 patients traités pour une
tumeur métastatique du pancréas. Certains avaient
reçu une première ligne de traitement par gemcitabine. Le nombre moyen de cycles de traitement
était de 4, et le taux de réponse de 43,7 % (IC95 :
19,5-68,1). Le temps médian jusqu’à progression
(TMP) était de 4,9 mois, et la médiane de survie de
11,3 mois. Les principales toxicités étaient la neutropénie de grade 3-4 (5 des 16 patients) et la diarrhée
de grade 3 (1 patient).
En ce qui concerne la stratégie de traitement, deux
études importantes ont été présentées à l’ASCO. La
première, française (8), comparait deux séquences
thérapeutiques inverses : gemcitabine avant ou après
LV5FU2-cisplatine, avec changement de schéma
Points forts
»» Publication finale de l’étude SHARP, présentée à l’ASCO l’année précédente, qui confirme le bénéfice en termes
de survie du sorafénib chez les patients ayant un carcinome hépatocellulaire.
»» Indication d’une chimiothérapie par FOLFOX pré- et postmétastasectomie chez les patients atteints d’un cancer
colorectal avec des métastases hépatiques résécables d’emblée.
»» Entrée en pratique courante de la détection du statut K-ras des tumeurs colorectales avant la prescription d’un
anticorps anti-EGFR (cétuximab et panitumumab), la présence d’une mutation du gène K-ras étant un facteur de
résistance à ces anticorps.
»» Démonstration de l’efficacité de FOLFOX ou XELOX associé au bévacizumab en première ligne de traitement
chez les patients ayant un cancer colorectal métastatique.
thérapeutique en cas de progression ou de toxicité.
Aucune différence significative en termes de survie
n’était retrouvée, mais la gemcitabine entraînait
plus de toxicité hématologique en deuxième ligne.
Enfin, l’oxaliplatine confirme sa place en deuxième
ligne, avec les résultats de l’étude allemande
CONKO 003, qui randomisait, après échec de la
gemcitabine, 160 patients entre un schéma LV5FU2
et un schéma LV5FU2-oxaliplatine. La médiane de SG
passait de 13 à 26 semaines dans le bras oxaliplatine
(p = 0,014), et la médiane de SSP de 9 à 13 semaines
(p = 0,012) [9].
Cancers localement avancés
Il n’y a pas eu de publication nouvelle cette année,
la stratégie thérapeutique optimale restant celle,
définie dans les publications 2007, d’une chimiothérapie première suivie, en l’absence de progression
métastatique et en cas de bon contrôle tumoral,
d’une association de radio-chimiothérapie.
Cancers réséqués :
quel traitement adjuvant ?
La rechute locorégionale ou métastatique survient
dans plus de 75 % des cas après résection à visée
curative, avec une survie sans récidive (SSR) à 5 ans
de 23,4 % selon les données de la National Cancer
Database (10). La question de l’intérêt d’un traitement
adjuvant dans ce contexte avait été soulevée par
l’essai de ­l’ESPAC, qui avait démontré qu’une chimiothérapie à base de 5-FU pendant 6 mois apportait un
avantage en survie, alors qu’une radio-chimiothérapie
adjuvante semblait, au contraire, délétère. Cependant, l’intérêt du 5-FU n’ayant jamais été démontré
en situation métastatique, à la différence de celui de
la gemcitabine, aucun consensus n’avait été retenu.
L’étude allemande CONKO 001, publiée en 2007
dans The Journal of the American Association (11),
apportait une solution rationnelle et manifestement
utile en situation adjuvante après résection à visée
curative. Cet essai de phase III randomisé incluant
368 patients ayant eu une intervention à visée curative avait montré un bénéfice significatif en termes
de SSP dans tous les sous-groupes : R0, R1, T1, T2-3,
N0 et N+. La SG médiane était significativement
augmentée dans le bras gemcitabine : 24,2 versus
20,5 mois (p = 0,02). Cette étude sans biais apparent
confère à la gemcitabine le statut de traitement adjuvant standard après résection R0 ou R1 d’un adénocarcinome pancréatique, et ce quel que soit le statut
ganglionnaire (N0 et N+). Les résultats actualisés à
l’ASCO confirment ce bénéfice, avec une SSP à 3 et
à 5 ans de 23,5 % versus 8, 5 % et de 16 % versus
6,5 %, respectivement. En termes de SG, les résultats
sont toujours en faveur du bras gemcitabine, avec une
médiane de 22,8 mois versus 20,2 mois (p = 0,005),
soit des taux de survie à 3 et 5 ans doublés : 36 %
versus 19,5 % et 21,5 % versus 9 %. L’étude de phase II
randomisée publiée dans le Journal of Clinical Oncology par S. Heinrich replace l’association cisplatinegemcitabine au cœur de l’actualité. Les résultats
étaient prometteurs, mais cette étude ne portait
que sur 28 patients, dont 26 étaient réséqués et plus
de 80 % avec une résection R0 (12). En ITT, la SSP
et la SG étaient respectivement de 9,2 mois (IC95 :
5,6-12,9) et de 26,5 mois (IC95 : 11,4-41,5) pour les
duodéno-pancréatectomies céphaliques, et de 9 mois
(IC95 : 6,99-10,1) et 19,1 mois (IC95 : 15-23,1) pour les
spléno-pancréatectomies caudales. La gemcitabine
semble, en outre, améliorer le statut nutritionnel et
la qualité de vie des patients dont le pronostic est le
plus favorable et la SSP la plus prolongée.
Néanmoins, la place d’une irradiation en situation
périopératoire reste toujours controversée. Eu égard
aux conclusions de l’ESPAC1, l’étude américaine de
phase II visait à obtenir 65 % de survie à 18 mois
après duodéno-pancréatectomie R0-1. Des résultats
satisfaisants sont affichés, avec une SG de 27,1 mois
(14 mois de SSP) mais au prix d’une lourde morbidité
ayant entraîné l’arrêt prématuré de l’essai, et d’une
toxicité de grade supérieur ou égal à 3 pour 96 % des
patients. Le traitement était lourd, puisqu’il associait
une radiothérapie de 50,4 Gy sur 38 jours à une
chimiothérapie avec 5-FU, CDDP et IFNα.
On attend les résultats de l’étude de phase II intergroupe française évaluant, chez les patients R0, la
gemcitabine avec et sans radiothérapie.
Enfin, notons l’étude portant sur le nombre de
ganglions étudiés comme facteur pronostique
lorsque ceux-ci se révèlent tous négatifs : l’analyse
Mots-clés
Carcinome
hépatocellulaire
Cancer colorectal
Cétuximab
Panitumumab
Bévacizumab
K-ras
Chimiothérapie
Highlights
» Final publication of the
SHARP study, presented at
ASCO last year, confirming the
survival benefit of sorafenib in
patients with hepatocellular
carcinoma.
» Indication of FOLFOX chemotherapy before and after metastasectomy in patients with
colorectal cancer with operable
liver metastases.
»The entry into practice of the
detection of the K-ras status
of colorectal tumors before
prescribing of anti-EGFR (cetuximab and panitumumab): the
presence of a mutation of K-ras
gene is a factor of resistance to
these antibodies.
» Demonstration of the effectiveness of XELOX or FOLFOX
associated with bevacizumab
in the first line in patients with
metastatic colorectal cancer.
Keywords
Hepatocellular carcinoma
Colorectal cancer
Cetuximab
Panitumumab
Bevacizumab
K-ras
Chemotherapy
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009 | 53
dossier thématique
Rétrospective 2008
Cancers digestifs
d’au moins 11 ganglions est nécessaire. La médiane
de survie est ainsi réduite de 5 mois entre le groupe
de patients dont aucun ganglion n’était tumoral
sur au moins 11 ganglions analysés (20 mois) et le
groupe sans atteinte ganglionnaire sur moins de
10 analysés (15 mois) [13].
Cancers œsogastriques
Cancers gastriques résécables
Le bénéfice de la chimiothérapie périopératoire des
adénocarcinomes œsogastriques est validé depuis la
publication, en 2006, dans le New England Journal of
Medicine, des résultats de l’étude contrôlée et randomisée de phase III menée par l’équipe de D. Cunningham, avec 3 cycles d’épirubicine-cisplatine-5-FU
(ECF) avant puis après chirurgie œsogastrique (14).
Les taux de SG (objectif principal de l’étude) à 5 ans
étaient de 36 % dans le groupe chimiothérapie péri­
opératoire versus 23 % dans le groupe contrôle. En
termes de SSP, le hazard-ratio (HR) était en faveur de
la chimiothérapie (0,66 ; IC95 : 0,53-0,81 ; p < 0,001).
Sa toxicité ne fait pas perdre de bénéfice au patient,
et elle conduit à une régression de la taille tumorale
pouvant faciliter et optimiser le geste chirurgical.
Cette étude n’intègre pas la problématique de la
radiothérapie dans la prise en charge adjuvante des
adénocarcinomes gastriques, mais a le mérite de
répondre à la question de l’intérêt de la chimiothérapie, dont le bénéfice est dorénavant démontré.
Aujourd’hui, une autre question pratique est posée,
inhérente à la démarche actuelle de traitement
pré­opératoire. Elle concerne les critères prédictifs de
réponse à la chimiothérapie, dont on sait qu’elle est
associée à une meilleure survie : l’étude MUNICON
(Metabolic Response Evaluation for Individualisation
of Neoadjuvant Chemotherapy in Oesophageal and
Oesophagogastric Adenocarcinoma) a permis de
confirmer la valeur prédictive de la réponse métabolique précoce, ouvrant la perspective d’un algorithme
thérapeutique reposant sur les résultats de la TEP au
FDG (15). Une étude prospective de la réponse métabolique dans les cancers gastriques révèle néanmoins
des difficultés, puisque environ 30 % des cancers
gastriques ne sont pas suffisamment contrastés.
Le manque de sensibilité technique est probablement lié au caractère diffus de ces tumeurs, avec
des cellules en bague à chaton, et à leur caractère
mucineux. Les tumeurs initialement FDG positives
peuvent être évaluées pour leur réponse. Les tumeurs
initialement négatives seraient de pronostic équiva-
54 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009
lent à celui des tumeurs des patients secondairement
étiquetés comme non répondeurs. Enfin, l’utilisation
d’autres traceurs devrait permettre d’augmenter la
sensibilité de ces techniques.
Cancers gastriques et œsophagiens
avancés
D. Cunningham a rapporté, dans le New England
Journal of Medicine (REAL 2), l’efficacité et l’innocuité de l’association capécitabine-oxaliplatine dans les cancers œsogastriques avancés, en
première ligne. Cette association était comparée
à du 5-FU-cisplatine selon un schéma 2:2 avec
une randomisation en 4 bras de trithérapie : ECF
versus épirubicine-cisplatine-capécitabine (ECX), et
épirubicine-oxaliplatine-5-FU (EOF) versus épirubicine-oxaliplatine-capécitabine (EOX) [16]. L’objectif
principal était la non-infériorité en termes de SG
d’un traitement comprenant de la capécitabine
comparativement au 5-FU, et d’une trithérapie avec
de l’oxaliplatine comparativement au cisplatine.
Le HR est de 0,86 pour la comparaison capécitabine-5-FU (IC95 : 0,80-0,99), et de 0,92 pour celle
entre oxaliplatine et cisplatine (IC95 : 0,80-1,1). La
SG est meilleure avec EOX qu’avec ECF (HR = 0,80
dans le groupe EOX ; p = 0,02). Les toxicités des bras
5-FU-capécitabine sont similaires, mais il y a moins
de neutropénie, d’alopécie, de toxicité rénale et de
complication thromboembolique de grade 3-4 avec
l’oxaliplatine qu’avec le cisplatine. À l’inverse, il y a
plus de neuropathie et de diarrhée avec l’oxaliplatine
(tableau I).
Tableau I. Étude REAL 2 : médiane de survie et survie à 1 an
dans les 4 bras de traitement.
Médiane de survie
(mois)
Survie à 1 an (%)
ECF
9,9
37,7
ECX
9,9
40,8
EOF
9,3
40,4
EOX
11,2
46,8
En 2007, le S1, prodrogue orale du 5-FU associée
à un inhibiteur de sa principale enzyme catabolique, disponible en Asie, a confirmé sa place dans
le cancer de l’estomac, notamment avec la mise en
évidence de son efficacité en adjuvant des cancers
de l’estomac de stades II et III dans une population
japonaise (17). En 2008, des études en situation
dossier thématique
Carcinomes endocrines
Deux articles ont porté sur les carcinomes endocrines
(CE). D’abord, l’efficacité du sunitinib, inhibiteur de
tyrosine kinase oral, est rapportée dans le Journal of
Clinical Oncology par l’équipe de Boston (21). Une
telle efficacité pouvait être suggérée par la surexpression du VEGF et de son récepteur par les tumeurs
endocrines. Il s’agissait d’évaluer le sunitinib dans
une étude de phase II portant sur une double cohorte
de patients atteints de tumeurs de l’intestin grêle et
de tumeurs du pancréas d’histologie endocrine. Cent
sept patients sur 109 ont reçu 50 mg/j de sunitinib
4 semaines sur 6. Les résultats sont présentés dans
le tableau II. La tolérance, bonne, est similaire dans
les 2 groupes, sans différence de qualité de vie ou
de fatigue. Cette étude reste critiquable puisqu’elle
n’est pas randomisée, mais confirme la nécessité
de mettre en place une vraie étude de phase III
randomisée.
S1
Irinotécan-S1
p
Réponses objectives (%)
26,9
41,5
0,035
Survie sans progression (mois)
3,6
4,5
0,8
Survie globale (mois)
10,5
12,8
0,2
Survie
10
S1
Irinotécan + S1
8
Taux de survie
métastatique sont aussi séduisantes, toujours dans
des populations asiatiques. Une étude chinoise (18)
a inclus 230 patients atteints de tumeur gastrique
non résécable (localisée ou métastatique), en
première ligne. Il s’agissait d’une randomisation
en 3 bras : bras A, 80 mg/m 2/j de S1 p.o. J1-J28
toutes les 6 semaines ; bras B, 80 mg/m2/j de S1
p.o. J1-J28 toutes les 6 semaines avec 60 mg/m2
de cisplatine à J8, et bras C, avec 600 mg/m2/j de
5-FU et 20 mg/m2 de cisplatine J1-J5 toutes les
4 semaines. Les résultats sont nettement en faveur
de l’association S1-cisplatine, avec 37,8 % de réponse
objective (RO), un temps jusqu’à progression de
159 jours, versus 126 pour le bras A et 85 pour le
bras C, et une SG de 433 jours versus 207 pour le
bras A et 309 pour le bras C. Une seconde étude,
de phase II, coréenne, justifie l’association avec le
docétaxel (19) dans la même population. Dans les
2 bras de cette étude (bras docétaxel-S1, docétaxel
à 35 mg/m2 à J1 J8 et S1 à 70 mg/m2 de J1 à J14, et
bras docétaxel-cisplatine, docétaxel 35 mg/m2 à J1
J8 et cisplatine 35 mg/m2 à J1 et J8), le traitement
était administré toutes les 3 semaines. Les résultats
sont en faveur du bras docétaxel-S1, avec une SG
de 21,1 mois et un taux de réponse de 46 %. Une
troisième étude (en abstract à l’ASCO GI) associe
l’irinotécan au S1, avec un bénéfice non significatif
sur la survie (figure 1) [20].
Enfin, plusieurs études de phase II ont été présentées
à l’ASCO, évaluant les thérapies ciblées, sans que
cela puisse justifier leur utilisation actuelle.
p (log-rank) = 0,2327
HR : 0,856 (IC95 : 0,663-1,106)
6
4
2
0
0
6
12
18
Mois
24
30
36
Figure 1. Étude IRIS : irinotécan versus irinotécan-S1.
Tableau II. Étude de phase II : sunitinib dans les tumeurs endocrines (21).
Taux
de réponse
objective (%)
Taux
de stabilisation
de la maladie (%)
Temps
jusqu’à progression
(mois)
Survie
à 1 an
(%)
Pancréas
16,7
68
7,7
81,1
Intestin grêle
2,4
83
10,2
83,4
La seconde étude rapporte les résultats précoces
d’une radio-embolisation intrahépatique, par embolisation artérielle avec des microsphères radioactives
chargées en yttrium 90, sur 148 patients traités dans
10 centres participants. Cent quatre-vingt-cinq
procédures ont pu être effectuées pour des localisations secondaires intrahépatiques (22). La médiane
d’activité mesurée était de 1,14 GBq (0,33-3,30 GBq),
avec une médiane de 99 % du taux qu’il était initialement prévu de délivrer (38,1 à 147,4 %). Environ 67 %
des patients avaient une toxicité de grade 3 avec,
le plus souvent, une fatigue. L’évaluation morphologique montrait une stabilité dans 6,7 % des cas,
une réponse partielle (RP) dans 60,5 % des cas, une
réponse complète (RC) dans 2,7 % des cas et une
progression de la maladie dans 4,9 % des cas. Il n’y
a eu aucune défaillance hépatique par irradiation.
La médiane de survie est évaluée à 70 mois.
Ces résultats utilisant une technique innovante
méritent d’être confirmés, notamment dans une
étude de phase III randomisée.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009 | 55
dossier thématique
Rétrospective 2008
Cancers digestifs
Tumeurs stromales digestives
Une étude de phase III a été publiée dans le Journal
of Clinical Oncology. Il s’agit d’un essai intergroupe
(muticentrique) randomisant des patients atteints de
GIST métastatiques ou non résécables entre une dose
classique de 400 mg/j d’imatinib et une double dose
(800 mg/j) [23]. L’objectif principal de cette étude
incluant 746 patients de 148 centres (États-Unis et
Canada) pendant 9 mois était de démontrer une
différence en termes de SG ou de SSP. Les patients
dont la maladie progressait sous la dose standard de
400 mg passaient dans le bras 800 mg/j (33 % des
patients). Après un suivi de 4,5 ans, la SSP médiane
était respectivement de 18 mois et de 20 mois pour
les patients des bras dose standard et double dose, et
la SG médiane de 55 et 51 mois. Il n’y avait de différence significative pour aucun de ces 2 critères, ni
pour le taux de réponse tumorale. La conclusion est
donc qu’il n’y a pas d’intérêt à doubler la dose chez
les patients dont la maladie progresse sous imatinib.
Cet essai reste cependant critiquable rétrospectivement. En effet, les avancées des connaissances sur
les mutations de c-kit ou de PDGFR-A ont à ce jour
révélé une sensibilité variable au traitement selon le
type de mutation tumorale, rendant probablement
caduques ces conclusions, au moins pour les mutations de l’exon 9 (10-18 % des différentes mutations
connues), dont on sait qu’elles peuvent bénéficier
d’une dose initiale d’imatinib de 600 mg au lieu de
400 mg/j (taux de réponse à l’imatinib : 45 %). À l’inverse, la mutation de l’exon 11, la plus fréquemment
retrouvée (60 à 80 % des cas), a un taux de réponse
à l’imatinib de 80 % à la dose de 400 mg.
À l’ASCO 2008, A. Adenis a complété les résultats
de l’étude BFR14 sur la poursuite du traitement par
imatinib versus son arrêt en situation de contrôle
tumoral. Il a évalué l’utilité de poursuivre au-delà
de 3 ans le traitement par imatinib pour les patients
stables ou répondeurs, et a montré que la SSP à 1 an
des patients ayant poursuivi l’imatinib était de 88 %,
versus 25 % en cas d’arrêt (p < 0,001). Ces résultats
sont confirmés à 3 ans (92 % versus 29,7 %) pour les
50 patients dont la maladie ne progressait pas au
moment de la randomisation (24). Le temps médian
jusqu’à nouvelle progression dans le bras arrêt était
de 7 mois. Mais le contrôle tumoral a été de nouveau
obtenu chez les 19 patients ayant repris l’imatinib
après cette nouvelle progression (100 %). La SG à
1 an est identique dans les 2 bras. Des résultats intéressants sont également rapportés pour les patients
de l’étude BFR14 traités en continu par imatinib et
qui étaient mis en rémission complète (25) ainsi que
56 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009
pour ces mêmes patients répondeurs mais en réponse
partielle ou stabilisation tumorale et bénéficiant
ou non d’une chirurgie seconde (26). La rémission
complète est encore de meilleur pronostic, avec une
SSP à 2 ans de 84,4 % (versus 63,3 pour le groupe
réponse partielle et 27,9 mois pour le groupe stabilité
tumorale ; p < 0,0001) et une SG à 3 ans de 85,7 mois
(versus 80,7 versus 48,6 ; p = 0,0054). Enfin, en situation de contrôle tumoral, le taux de survie à 1 an
est plus important chez les patients opérés (R0,
R1) : 94 %, versus 70 % en l’absence d’intervention
complémentaire ; la SSP est, à 2 ans, de 93 %.
En deuxième ligne de traitement, la place du sunitinib
est confirmée, en termes de SG. Une autre méthode
statistique permettait d’annuler l’impact initial du
crossover sur le calcul de la survie, et parvient à
démontrer la significativité du bénéfice en survie
apporté par le sunitinib après progression sous
imatinib (doublement de la médiane de SG).
Carcinomes hépatocellulaires
Traitements systémiques
Après des années mornes, le carcinome hépatocellulaire (CHC) s’est vu mis à l’honneur, grâce aux
résultats de l’étude SHARP (Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol), présentés à l’ASCO 2007
et publiés dans le New England Journal of Medicine (27). Cette étude multicentrique internationale
de phase III a évalué un traitement par sorafénib,
petite molécule inhibitrice de tyrosine kinase ciblant,
entre autres, les récepteurs VEGF 1 et 3, à la dose de
400 mg x 2/j, versus placebo, dans le traitement des
CHC avancés chez des patients en bon état général
(ECOG 0-2) avec cirrhose non décompensée (score
Child-Pugh A). Plus de 600 patients ont été inclus.
Le traitement était administré jusqu’à progression
clinique ou radiologique. L’essai a été interrompu
prématurément en raison de l’efficacité démontrée
du sorafénib en termes de SG. Une augmentation
significative de la SG (10,7 mois versus 7,9 mois ;
HR = 0,69 ; p = 0,00058) a été observée dans le
groupe recevant le sorafénib (figure 2).
Cette amélioration de la survie n’était pas liée à
l’amélioration du taux de réponse (2,3 % versus
0,4 %) mais à un meilleur contrôle évolutif, le délai
jusqu’à progression passant de 12,3 semaines dans
le bras placebo à 24 semaines dans le bras sorafénib
(p < 0,001). La tolérance du traitement était satisfaisante ; les effets indésirables les plus fréquents sous
sorafénib étaient la diarrhée de grade 3 (8 %), l’amai-
dossier thématique
Sorafénib (n = 299)
Médiane : 46,3 sem. (10,7 mois)
(IC95 : 40,9-57,9)
100
Placebo (n = 303)
Médiane : 34,4 sem. (7,9 mois)
(IC95 : 29,4-39,4)
Taux de survie
75
44 %
50
33 %
25
Hazard-ratio (sorafénib versus placebo) : 0,69
IC95 : 0,55-0,88
p = 0,00058
0
Patients à risque
Sorafénib
Placebo
1 an
Semaine
0
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
299
303
274
276
241
224
205
179
161
126
108
78
67
47
38
25
12
7
0
2
0
0
Figure 2. SHARP : survie en intention de traiter.
Sorafénib (n = 150)
Médiane : 6,5 mois
(IC95 : 5,6-7,6)
100
Placebo (n = 76)
Médiane : 4,2 mois
(IC95 : 3,7-5,5)
75
Taux de survie
grissement (2 %) et les réactions cutanées palmoplantaires (8 %). Cet article souligne les nouvelles
difficultés d’évaluation associées à l’utilisation de
ces agents antitumoraux. Les critères RECIST ne
sont certainement pas adaptés, car l’effet antiapoptotique de ces nouveaux traitements et leur action
sur l’angiogenèse induisent une nécrose tumorale
sans que la taille de la lésion ne soit modifiée sur
les examens standard. C’est la différence de densité,
variable associée au degré de nécrose tumorale,
qui doit permettre d’évaluer de façon plus fiable
l’effet de ces thérapies ciblées, et donc de choisir
les mesures à privilégier.
À l’ASCO, une étude asiatique, similaire à l’étude
SHARP, avec une randomisation 2:1, a été
présentée (28). Deux cent soixante-six patients y
étaient inclus, dont le CHC était lié dans la majorité des cas à l’hépatite B (en général, tumeurs de
plus mauvais pronostic, à score Child-Pugh égal,
que dans l’étude SHARP). L’efficacité du sorafénib
est confirmée dans cette population, mais avec des
résultats définitifs moins bons (figure 3). Le profil
de toxicité de grade 3/4 est équivalent : syndrome
mains-pieds (10,1 % versus 0 %), diarrhée (6,0 %
versus 2,7 %) et la fatigue (3,4 % versus 1,3 %).
À la suite de ces 2 études, et au vu de la place
mondiale tenue par le sorafénib dans le traitement
du CHC, outre les divers traitements locaux interventionnels et chirurgicaux, la question du traitement
des CHC sur cirrhose de score Child-Pugh B se pose.
Une étude de phase II, présentée par G.K. AbouAlfa (29), a porté sur 137 patients atteints de CHC
Child-Pugh A, mais aussi sur 99 patients atteints de
CHC Child-Pugh B. Les résultats sont comparables
dans les 2 populations en termes de toxicité (selon
une étude de pharmacocinétique comparative). Mais
il a été rapporté plus de cas d’hyperbilirubinémie,
d’encéphalopathie et d’ascite chez les patients
Child-Pugh B, ainsi qu’une durée de traitement
plus courte (13 semaines, versus 21 semaines pour
les patients Child-Pugh A). Les résultats bruts sont
également moins favorables en termes de SSP et de
SG (13 versus 21 semaines et 14 versus 41 semaines,
respectivement). La Fédération française de cancérologie digestive (FFCD) voudrait évaluer dans cette
indication le sorafénib ± simvastatine versus soins
palliatifs.
Pour améliorer ces résultats, l’association doxorubicine-sorafénib a été comparée par l’équipe
de G.K. Abou-Alfa (30) à la doxorubicine seule.
Présentée à l’ASCO GI, cette étude de phase II randomisée, en double aveugle, a inclus 96 patients d’un
âge médian de 65 ans, dont 76 % d’hommes, atteints
Hazard-ratio (sorafénib versus placebo) : 0,68
IC95 : 0,50-0,93
p = 0,014
50
25
0
Patients à risque
Sorafénib
Placebo
Mois
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
150
76
134
62
103
41
78
26
53
23
32
15
21
9
15
5
13
4
4
1
1
0
0
0
Figure 3. Essai Asie Pacifique : survie globale (28).
de CHC avancés. Le score Child-Pugh à l’inclusion
devait être A, et les patients étaient dans 91 % des
cas en bon état général (IP 0 ou 1). La doxorubicine
intraveineuse était administrée à la dose de 60 mg/
m2 tous les 21 jours. Quarante-sept patients recevaient en traitement oral une dose de 400 mg x 2/j
de sorafénib, et les 49 autres patients recevaient le
placebo 2 fois par jour. La durée du traitement était
de 18 semaines, avec 6 cycles de doxorubicine. Après
cette première phase, les patients poursuivaient
le placebo ou le sorafénib jusqu’à progression. La
médiane du temps jusqu’à progression (TTP) était
respectivement de 8,6 mois dans le bras sorafénib
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009 | 57
dossier thématique
Rétrospective 2008
Cancers digestifs
Tableau III. ASCO GI, d’après Abou-Alfa GK et al., abstract 128 actualisé (30).
Sorafénib + doxorubicine
(n = 47)
Placebo + doxorubicine
(n = 49)
4
2
SSP (mois)
6,9
2,8
SG (mois)
13,7
6,5
TTP (mois)
8,6
4,8
R0 (%)
et de 4,8 mois dans le bras placebo ; la SG médiane
était de 13,7 mois et 6,5 mois (tableau III). Seul
1 patient a eu une toxicité cardiaque de grade 3-4
(insuffisance cardiaque). L’asthénie et la neutropénie
étaient les toxicités les plus fréquentes, de façon
équivalente dans les 2 groupes.
En ce qui concerne la chimiothérapie plus classique, une étude française publiée dans Cancer
en janvier 2008 a associé le GEMOX avec le
cétuximab (31). Il s’agissait d’une étude de phase II
portant sur des patients atteints de CHC évolutif.
Quarante-cinq patients, naïfs de tout traitement
antitumoral, ont été inclus. Le traitement associait
du cétuximab à raison de 400 mg/m2 en dose de
charge puis de 250 mg/m2 hebdomadaires avec
1 000 mg/m 2 de gemcitabine à J1 et 100 mg/m 2
d’oxaliplatine à J2 toutes les 2 semaines. Les principales toxicités de grades 3 et 4 étaient la thrombopénie et la neutropénie, la neuropathie et la toxicité
cutanée. Il n’y a eu aucun décès toxique. Le taux de
réponse était de 20 % et le taux de stabilisation de
40 %. Le TTP et la SG étaient respectivement de 4,7
et 9,5 mois. Le taux de survie à 1 an était de 40 %.
Ces résultats intéressants méritent d’être confirmés
dans une étude de phase III randomisée, avec le sorafénib comme traitement de référence.
Enfin, signalons l’innocuité de l’imatinib à raison
de 500 mg/j en traitement du CHC non résécable,
démontrée par une étude de phase II portant sur
15 patients et publiée dans l’American Journal of
Clinical Oncology (32).
Traitements locaux
Une étude chinoise, intéressante bien que monocentrique, comparait de façon randomisée la radiofréquence, la chimio-embolisation et l’association
de ces 2 techniques dans le traitement de CHC de
plus de 3 cm (33). L’objectif principal était la SG,
et l’objectif secondaire, le taux de réponse. Sur une
durée médiane de 28,5 mois, la survie médiane
58 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009
était de 24 mois dans le groupe chimio-embolisation (3,4 séances), de 22 mois dans le groupe
radiofréquence (3,6 séances) et de 37 mois dans
le groupe association (4,4 séances). La meilleure
SG était obtenue avec l’association. Le HR par
rapport au groupe chimio-embolisation seule était
de 1,87 (IC95 : 1,33-2,63 ; p < 0,001) ; par rapport au
groupe radiofréquence seule, de 1,88 (IC95 : 1,342,65 ; p < 0,001). En analyse de sous-groupes, la
survie était meilleure avec l’association qu’avec la
radiofréquence seule, en cas de CHC monofocal
(HR = 2,50 ; IC95 : 1,42-4,42 ; p = 0,001), et qu’avec
la chimio-embolisation seule en situation multifocale (HR = 1,99 ; IC95 : 1,31-3,00 ; p < 0,001). Le
taux de RO à 6 mois était aussi en faveur de l’asso­
ciation : 54 %, versus 35 % pour la chimio-embolisation et 36 % pour la radiofréquence. Donc, même
en situation unifocale, il y a intérêt à associer la
chimio-embolisation, ce qui corrobore les données
récentes sur le risque du tissu péritumoral d’origine
cirrhotique.
Une équipe coréenne a rapporté dans Cancer l’intérêt d’une irradiation associée à une chimio-embolisation intra-artérielle chez des patients ayant
un CHC localement avancé avec une thrombose
portale (34). Quarante patients ont été inclus entre
janvier 1998 et décembre 2003. Une fois mis en
place un cathéter artériel local, ils recevaient une
irradiation de 45 Gy sur 5 semaines, avec une
chimiothérapie intra-artérielle la première et la
cinquième semaines ; puis de nouvelles injections
intra-artérielles étaient effectuées à 1 mois de cette
association avec du 5-FU et du cisplatine toutes
les 4 semaines. À 1 mois de la fin du traitement
local, une RO était observée en ITT chez 18 patients
sur 40 (45 %). Le taux actuariel de SG à 3 ans était
de 24,1 %, et la médiane de SSP de 13,1 mois. La
réponse à 1 mois était un facteur de bon pronostic
en termes de survie. Ces résultats certes intéressants mais lourds techniquement nécessitent d’être
validés par une étude de phase II-III. Cette étude a
cependant le mérite de poser de nouveau la question de la place de l’irradiation hépatique, question
d’actualité : en effet, un article du World Journal of
Gastroenterology rapporte une expérience d’irradiation hépatique sur 65 patients atteints de CHC
au-delà des autres techniques de radiofréquence
ou de chimio-embolisation (35). L’évaluation
thérapeutique était faite à 4 mois du début de la
radiothérapie hépatique, mais une réponse à 1 mois
était aussi mesurée. La RO était de 56,9 %, avec
un taux de survie à 1 an de 34,7 %. Les facteurs
prédictifs de survie étaient le score Child-Pugh, le
dossier thématique
taux d’α-fœtoprotéine et la réponse thérapeutique.
Une RO était plus souvent obtenue lorsqu’il avait
été relevé une réponse à 1 mois au moins égale à
20 % (p < 0,001).
L’équipe menée par O. Seror a publié dans Radiology les résultats de la radiofréquence de tumeurs
hépatiques volumineuses (≥ 5 cm), intéressants,
bien que portant sur un petit nombre de patients
(n = 26). Une sonde de radiofréquence multipolaire a
été utilisée (36). Une à deux procédures par patient
suffisaient, avec peu de cas de syndrome de lyse
tumorale, à l’exception d’un hématome sous-capsulaire et d’un infarctus segmentaire. Après un suivi
moyen de 14 mois, les taux de progression locale,
de progression à distance et de survie étaient de
14 %, 24 % et 65 %, respectivement. Les probabilités de survie à 1 et 2 ans étaient, respectivement,
de 68 % et 51 %.
Cancer colorectal métastatique
Inhibition de l’EGFR
◆◆ Valeur prédictive des mutations du gène KRAS sur
la réponse aux anticorps anti-EGFR chez les patients
résistants à l’irinotécan
Plusieurs petites séries rétrospectives avaient,
l’année passée, montré que la présence d’une mutation du gène KRAS au niveau de la tumeur était
associée à l’absence de réponse au cétuximab et/
ou au panitumumab et à une moins bonne survie
des patients traités par ces anticorps anti-EGFR en
deuxième ligne ou plus, après progression sous une
chimiothérapie à base d’irinotécan (37-43). Cela a
été confirmé par l’analyse d’une série indépendante
multicentrique française (44) plus importante, de
89 patients, dans laquelle la présence d’une mutation
de KRAS était un facteur de résistance au cétuximab
(réponse : 0 % avec la mutation versus 40 % sans)
et de moins bonne survie (SSP médiane : 10,1 versus
31,4 semaines ; p = 0,0001 ; SG médiane : 10,1 versus
14,3 mois ; p = 0,026). Dans cette étude, les mutations de KRAS étaient un facteur pronostique indépendant en analyse multivariée après ajustement
sur l’âge, le sexe et la toxicité cutanée, considérée
comme un facteur pronostique et prédictif de bonne
réponse au cétuximab. D’autres études rétrospectives
allant dans le même sens ont été ensuite publiées
durant l’année 2008 (45, 46).
Après ces résultats convergents émanant d’études
rétrospectives, on attendait des données provenant d’études randomisées afin d’affirmer scien-
tifiquement l’effet des mutations de KRAS sur la
réponse aux anticorps anti-EGFR. L’année 2008
a permis cette confirmation grâce à la publication des analyses selon le statut de KRAS de deux
études de phase III randomisées, l’une avec le
panitumumab (47), l’autre avec le cétuximab (48),
comparés tous deux en monothérapie à des soins de
confort. Dans le premier cas, 427 des 463 patients
inclus dans l’essai initial ont été analysés (49). Les
mutations de KRAS étaient associées à l’absence
de réponse au panitumumab (0 % versus 17 %) et
à une SSP sous ce traitement moins longue (7,4
versus 12,3 semaines ; p < 0,0001), identique à
celle des patients ne recevant que des soins de
support (7,3 semaines). C’est au vu de ces résultats
que le panitumumab a obtenu son enregistrement
en Europe pour les patients atteints d’un cancer
colorectal (CCR) métastatique chimiorésistant,
non porteurs de la mutation du gène KRAS. Dans
le second cas, la présence ou l’absence d’une mutation de KRAS a pu être déterminée chez 394 des
572 patients inclus dans l’étude initiale, qui a
comparé le cétuximab aux soins de support (50).
La SSP et la SG étaient toutes deux significativement améliorées par le cétuximab en l’absence de
mutation de KRAS (médianes de 3,7 mois versus
1,9 mois [p < 0,001] et de 9,5 mois versus 4,8 mois
[p < 0,001], respectivement), ce qui n’était pas
le cas en présence de la mutation. Dans le bras
contrôle non traité par cétuximab, les mutations
du gène KRAS n’étaient pas associées à une moins
bonne survie, ce qui traduit l’absence de valeur
pronostique mais aussi la valeur prédictive de ces
mutations par rapport à la réponse aux anticorps
anti-EGFR.
Une méta-analyse de ces différentes études (étude
de C.S. Karapetis et al. [51] exclue) a évalué la sensibilité et la spécificité des mutations de KRAS pour
la prédiction de la non-réponse aux anticorps antiEGFR à 47 % et 93 %, respectivement (52), ce qui en
fait un facteur moléculaire hautement prédictif.
◆◆ Valeur prédictive des mutations du gène KRAS sur
la réponse au cétuximab dans le cancer colorectal
métastatique : résultats en première ligne
L’intérêt des mutations de KRAS n’avait, jusqu’à
présent, pas été démontré en première ligne métastatique. C’est désormais chose faite avec les résultats
de l’analyse de KRAS des études CRYSTAL et OPUS,
présentés en 2008 au congrès de l’ASCO.
L’étude CRYSTAL est un essai randomisé international de phase III comparant en première ligne
métastatique l’association FOLFIRI-cétuximab
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009 | 59
dossier thématique
Rétrospective 2008
Cancers digestifs
(n = 599) au FOLFIRI seul (n = 599). Les résultats
globaux montraient un taux de réponse et une
SSP significativement meilleurs avec le traitement
combiné. Une analyse du statut mutationnel
de KRAS a été réalisée chez 577 patients, dont
540 évaluables (53). Parmi ces derniers, 192 (35,6 %)
avaient une mutation intratumorale de KRAS. Les
résultats montrent chez les patients non porteurs de
la mutation un taux de réponse (59 % versus 43 % ;
p = 0,0025) et une SSP médiane (9,9 mois versus
8,7 mois ; p = 0,017) significativement améliorés
par l’ajout du cétuximab, ce qui n’était pas le cas
pour les patients présentant une mutation de KRAS
(taux de réponse : 36 % versus 40 %, p = 0,46 ; SSP
médiane : 7,6 mois versus 8,1 mois, p = 0,47). Dans
l’étude OPUS, essai randomisé de phase II, l’efficacité d’une chimiothérapie de type FOLFOX avec
cétuximab est comparée à celle de cette même
chimiothérapie sans cétixumab en première ligne
métastatique. Les résultats globaux présentés au
congrès 2007 de l’ASCO montraient l’absence de
bénéfice en termes de SSP et de taux de réponse
chez les patients traités par FOLFOX + cétuximab
par rapport à ceux traités par FOLFOX seul. Le statut
de KRAS a été analysé chez 233 des 337 patients
inclus dans cette étude (54). Chez les patients dont
la tumeur ne présentait pas de mutation de KRAS et
qui recevaient du cétuximab, un bénéfice en termes
de taux de réponse (61 % versus 37 % ; p = 0,01) et
de SSP médiane (7,7 mois versus 7,2 mois ; p = 0,16)
était observé, comparativement aux patients traités
par FOLFOX seul. En revanche, chez les patients
avec une mutation intratumorale de KRAS, l’ajout
du cétuximab n’apportait aucun bénéfice par rapport
à la chimiothérapie seule et pouvait même avoir
un effet délétère, puisque la SSP médiane était de
5,5 mois avec la combinaison FOLFOX + cétuximab
alors qu’elle était de 8,6 mois avec le FOLFOX seul
(p = 0,0192). Le taux de réponse était également
inférieur dans le bras recevant le traitement combiné
(33 % versus 49 % ; p = 0,11).
Ces deux analyses montrent l’intérêt, en termes de
RO et de SSP, de l’ajout de cétuximab à une chimiothérapie de type FOLFIRI ou FOLFOX en première
ligne de traitement du CCR métastatique chez les
patients n’ayant pas de mutation du gène KRAS,
mais également, à l’inverse, l’absence de bénéfice
de cette thérapie ciblée en cas de mutation de KRAS.
Depuis la présentation de ces résultats, le cétuximab
a obtenu l’AMM en Europe en première ligne, en
association avec une chimiothérapie à base d’irinotécan ou d’oxaliplatine, mais uniquement pour
les patients sans mutation de KRAS.
60 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009
Chirurgie des métastases
Les résultats de l’étude de l’EORTC sur la chimiothérapie pré- et postopératoire chez les patients
présentant des métastases hépatiques résécables
ont été publiés, quelques mois après leur présentation, au congrès de l’ASCO (55). Les patients inclus
pouvaient avoir entre 1 et 4 métastases hépatiques,
sans maladie extrahépatique. Les patients ayant
déjà reçu de l’oxaliplatine n’étaient pas éligibles.
L’objectif principal de l’étude était la SSP. Au total,
364 patients ont été randomisés entre 6 cycles de
FOLFOX-4 suivis d’une chirurgie des métastases et
de 6 cycles de FOLFOX-4 en postopératoire, et la
chirurgie d’emblée, sans chimiothérapie postopératoire. Soixante-dix-neuf pour cent des patients
ont reçu les 6 cycles préopératoires. La tolérance
est satisfaisante (8,2 % de diarrhée de grade 3, 2 %
de neuropathie de grade 3, 18 % de neutropénie
de grade 3-4). Le taux de réponse observé est de
43 % (une progression était observée chez 7 % des
patients).
Une résection hépatique a été pratiquée chez
151 des 159 patients du bras chimiothérapie préopératoire, et chez 152 des 182 patients du bras
chirurgie seule. Il y a eu significativement plus de
complications postopératoires chez les patients
ayant reçu du FOLFOX-4 en néo-adjuvant (25 %
versus 16 %). En postopératoire, 115 patients (63 %)
ont reçu une chimiothérapie (70 % d’entre eux ont
reçu les 6 cycles prévus). Avec un suivi médian de
3,9 ans, la SSP à 3 ans chez les patients éligibles est
significativement supérieure dans le bras chimiothérapie (36,2 % versus 28,1 % ; HR = 0,77 ; IC95 : 0,6-1 ;
p = 0,041). La différence est également significative si l’on ne considère que les patients ayant eu
effectivement une résection (42,4 % versus 33,2 % ;
HR = 0,73 ; p = 0,025).
Ces résultats valident l’intérêt de la chimiothérapie
pré- et postopératoire chez les patients présentant
des métastases hépatiques résécables.
L’essai de l’EORTC s’intéressait au rôle d’une stratégie
complète de chimiothérapie, pré- et postopératoire.
Or, l’intérêt de l’administration d’une chimiothérapie
adjuvante à un patient ayant eu une résection de
métastases n’est pas encore établi. Afin de tenter
de répondre à cette question, une analyse poolée
de deux grands essais randomisés (essai FFCD et
essai EORTC) a été effectuée (56). Ces deux études
comparaient la chirurgie seule à une chimiothérapie
adjuvante par 5-FU-acide folinique. Prise séparément,
aucune des deux études n’avait pu mettre en évidence
de différence significative en termes de survie sans
dossier thématique
maladie, et chacune avait dû fermer prématurément
en raison du faible nombre d’inclusions. L’analyse
poolée de ces deux études montre un bénéfice à la
limite de la significativité en faveur des bras avec
chimiothérapie postopératoire : la médiane de SSP
avec la chimiothérapie est de 27,9 mois, versus
18,8 mois dans les bras chirurgie seule (HR = 1,32 ;
p = 0,058). Les survies globales respectives sont de
62,2 mois et de 47,3 mois (HR = 1,32 ; p = 0,95). En
analyse multivariée, la chimiothérapie adjuvante
est un facteur indépendant associé à la SSP et à la
SG. Quoique le seuil de la significativité ne soit pas
atteint, ­l’intérêt clinique de ce travail est important, compte tenu de la différence observée entre
les médianes de survie, même avec une chimiothérapie ne comportant ni oxaliplatine, ni irinotécan, ni
thérapies ciblées. L’échec des inclusions dans ces deux
études, entre un traitement adjuvant et la chirurgie
seule chez des patients non prétraités, montre bien
la difficulté, voire l’impossibilité, à l’heure actuelle,
de mener ce type d’étude.
Inhibition du VEGF
Les résultats définitifs de l’étude de phase III comparant en première ligne FOLFOX ou XELOX sans ou
avec bévacizumab ont été publiés (57). L’objectif
était d’évaluer le bénéfice en termes de SSP de
l’ajout de bévacizumab à une bithérapie par XELOX
ou FOLFOX, et de confirmer la non-infériorité du
XELOX par rapport au FOLFOX-4. L’objectif principal
de l’étude a été atteint, avec une augmentation significative de la SSP avec XELOX/FOLFOX-bévacizumab
par rapport à XELOX/FOLFOX-placebo : de 8 mois
dans le groupe placebo, elle passe à 9,4 mois dans
le groupe bévacizumab (HR = 0,83 ; IC95 : 0,72-0,95 ;
p = 0,0023). Avec une définition plus large de la SSP,
qui prend en compte les patients ayant reçu l’un des
traitements de l’étude dans les 28 jours précédant la
progression ou le décès, la différence globale XELOXFOLFOX sans ou avec bévacizumab est encore plus
importante : 10,4 mois, versus 7,9 mois. Les variations observées en fonction de la définition de la
SSP s’expliquent sans doute par le fait que certains
investigateurs de l’étude ont interrompu toute
chimiothérapie (pour toxicité ou fatigue) malgré
l’absence de progression, ce qui n’était pas le cas
dans l’essai pivot évaluant l’association irinotécan +
5-FU bolus + acide folinique (IFL) avec ou sans bévacizumab. Cela suggère que la poursuite du bévacizumab
jusqu’à progression est un élément important pour
maximiser l’augmentation de la SSP. Les données
de SG montrent une différence non significative en
faveur de l’association chimiothérapie + bévacizumab
(survie médiane de 21,3 mois) par rapport au bras
chimiothérapie seule (survie médiane de 19,9 mois ;
HR = 0,89 ; IC95 : 0,76-1,03 ; p = 0,077).
L’étude TREE (58), déjà présentée à plusieurs reprises
en congrès, s’est effectuée en deux temps : tout
d’abord, comparaison en première ligne de 3 différents schémas d’administration de fluoropyrimidines et d’oxaliplatine (FOLFOX-6 modifié, 5-FU
bolus-acide folinique-oxaliplatine [bFOL] et capécitabine-oxaliplatine [CapeOx]) [étude TREE-1], puis,
avec l’arrivée du bévacizumab, comparaison des
même schémas de chimiothérapie avec du bévacizumab dans chacun des bras (étude TREE-2). Cent
cinquante patients ont été randomisés dans TREE-1
et 223 patients dans TREE-2.
Les principaux résultats à retenir sont les
suivants :
➤➤ L’association FOLFOX-6 modifié donne les plus
forts taux de réponse, que ce soit dans TREE-1 ou
TREE-2 (41 % et 52 %), et le plus long TTP dans la
cohorte TREE-1 (8,7 mois).
➤➤ La SG médiane de l’ensemble des patients de
TREE-1 (sans bévacizumab) est inférieure à celle des
patients de TREE-2 (avec bévacizumab) : respectivement, 18,2 mois et 23,7 mois. Cet allongement de
la survie sous bévacizumab se retrouve dans chacun
des bras avec bévacizumab.
➤➤ Dans TREE-1, la proportion de patients ayant eu
une toxicité de grade 3 ou 4 était plus importante
avec le FOLFOX-6 modifié qu’avec bFOL, mais plus
faible que dans le bras capécitabine (FOLFOX : 59 %,
bFOL : 36 %, CapeOx : 67 %). Avec le bévacizumab,
la proportion est assez similaire : respectivement,
65 %, 60 % et 58 %. Le fait de réduire les doses de
capécitabine entre TREE-1 et TREE-2 a permis de
réduire l’incidence des diarrhées.
En deuxième ligne, une étude portant sur
447 patients ayant préalablement reçu un traitement par fluoropyrimidine a comparé l’irinotécan
seul à l’association irinotécan-oxaliplatine (59). La
SG a été significativement supérieure dans le bras
irinotécan-oxaliplatine (13,4 mois versus 11,1 mois ;
p = 0,0072). Le taux de réponse a été de 22 % versus
7 % (p < 0,0001) en faveur du bras irinotécan-oxaliplatine. Davantage de neutropénies et de diarrhées
ont été rapportées dans le bras bithérapie.
Les résultats définitifs de l’étude QUASAR ont été
publiés dans le Lancet (60). Il s’agit de l’une des
plus vastes études portant sur la chimiothérapie
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009 | 61
dossier thématique
Rétrospective 2008
Cancers digestifs
adjuvante chez les patients ayant un CCR de stade II.
Entre 1994 et 2003, 3 239 patients ont été randomisés entre une chimiothérapie adjuvante (5-FU et
acide folinique selon plusieurs schémas possibles,
avec fortes ou faibles doses d’acide folinique, parfois
avec lévamisole, jusqu’en 1997 ; puis, après 1997,
5-FU et acide folinique seulement) et l’observation
seule. La difficulté d’interprétation de cette étude
tient au fait que des traitements différents ont
pu être utilisés, et que les patients inclus étaient
hétérogènes, pouvant avoir eu un cancer du côlon
ou du rectum, avec ou sans atteinte ganglionnaire
(29 % de cancers du rectum dans chaque groupe,
8 % de stade III dans chaque groupe). Globalement,
en prenant en compte l’ensemble des patients, le
temps de suivi médian étant de 5,5 ans, une réduction significative du risque de récidive a été observée
en faveur du bras chimiothérapie, avec une réduction
du risque de rechute de 22 % (HR = 0,78 ; IC95 : 0,670,91 ; p = 0,001). Il y a également une différence en
termes de SG, avec un HR de 0,82 (p = 0,008). Si
l’on s’intéresse uniquement aux cancers du côlon
de stade II, le bénéfice n’est pas statistiquement
significatif. Comme le soulignent les auteurs, si l’on
considère que la mortalité à 5 ans des patients ayant
un CCR de stade II est de 20 %, l’avantage absolu en
survie n’est que de 3,6 %. Malheureusement, compte
tenu du faible nombre de pièces opératoires disponibles, une analyse de la sous-population des patients
à haut risque n’a pas été possible. ■
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Retrouvez l’intégralité
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Rétrospective 2008
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