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dirigé par
le Pr T. Moreau
La fatigue : un problème important chez les patients
traités pour un gliome de bas grade
La fatigue est un symptôme récurrent en cancérologie. En effet, même guéris de leur
tumeur, les patients peuvent parfois présenter une fatigue persistante très intense et très
invalidante qui retentit sur leur qualité de vie. Les patients présentant un gliome de bas
grade ont un pronostic favorable avec une survie prolongée. L’asthénie ressentie par ces
patients n’est pas très bien connue.
Dans cette étude, K. Struik et al. (1) ont analysé en détail les caractéristiques de la fatigue
de patients traités pour un gliome de bas grade en utilisant comme outil la Checklist
Individual Strength (CIS), qui intègre plusieurs dimensions de la fatigue sur 20 items.
Ils ont envoyé cette échelle, avec d’autres documents, à 58 patients pris en charge aux
Pays-Bas pour un gliome de bas grade n’ayant pas récidivé depuis plus de 8 ans. L’analyse
des 44 questionnaires retournés à l’équipe a permis de révéler que 39 % des patients
présentaient une fatigue sévère selon la CIS (score ≥ 35). Ces patients étaient majoritairement des sujets âgés (p = 0,01) et/ou sous traitement anticomitial (p = 0,004). Le
sexe des patients, la durée d’évolution de la maladie, le phénotype (oligodendrocytaire
versus astrocytaire) et la localisation de la tumeur ainsi que les modalités thérapeutiques
(biopsie versus résection chirurgicale, radiothérapie encéphalique versus absence de
radiothérapie encéphalique) n’étaient pas associés de manière statistiquement significative à la fatigue.
A. Idbaïh,
hôpital de La Pitié-Salpêtrière, Paris
Commentaire
Cette étude insiste sur le problème important que
constitue la fatigue chez les patients traités pour
un gliome de bas grade. Cette fatigue retentit
incontestablement sur la qualité de vie et poten­
tiellement sur la “quantité” de vie (2). Une prise en
charge médicamenteuse et non médicamenteuse
de cette fatigue doit être envisagée de manière
plus systématique dans la pratique quotidienne.
Parallèlement, la recherche sur la fatigue des
patients souffrant de pathologie tumorale, notam­
ment cérébrale, doit être encouragée.
Références bibliographiques
1. Struik K, Klein M, Heimans JJ et al. Fatigue in low-grade
glioma. J Neurooncol 2009;92(1):73-8.
2. Mainio A, Tuunanen S, Hakko H et al. Decreased quality
of life and depression as predictors for shorter survival
among patients with low-grade gliomas: a follow-up
from 1990 to 2003. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci
2006;256(8):516-21.
Le comportement ex vivo des glioblastomes
pourrait prédire leur évolution in vivo
Depuis leur identification, les cellules souches tumorales (CST) de glioblastomes suscitent
beaucoup de travaux (1). Ces CST expriment à leur surface la glycoprotéine CD133, sont
capables de reconstituer une phénocopie de la tumeur à partir de laquelle elles ont été isolées
et sont plus radiorésistantes et plus chimiorésistantes que les cellules CD133 négatives (non
souches). Compte tenu de ces caractéristiques, les CST CD133 positives sont actuellement
reconnues comme les principales cellules responsables de l’apparition, de la résistance aux
traitements et de la pérennité des glioblastomes.
Dans cette étude, menée à l’institut de neuro-chirurgie de Rome, R. Pallini et al. (2) ont
exploré les informations cliniques pertinentes qu’ils pouvaient obtenir grâce à l’analyse
ex vivo des CST isolées à partir des glioblastomes de patients récemment opérés.
Entre 2003 et 2005, 44 patients présentant un glioblastome ont été inclus dans cette
étude. Une résection tumorale, au moins partielle, permettant le diagnostic histologique et
l’étude biologique a été effectuée chez tous les patients. Des CST répondant à des critères
biologiques fonctionnels très stricts ont été isolées dans environ un tiers des échantillons.
En utilisant des techniques immunologiques, les auteurs ont montré que la moitié environ
des tumeurs avaient un contingent de cellules CD133 positives supérieur ou égal à 2 %
et que, environ un quart des tumeurs présentaient entre 0,5 et 3 % de cellules CD133
positives exprimant Ki67 (un marqueur de prolifération cellulaire).
Des corrélations clinico-biologiques ont permis à R. Pallini et al. de montrer que dans les
glioblastomes, l’isolement ex vivo de CST, un taux de cellules CD133 positives supérieur
ou égal à 2 % et la présence de cellules coexprimant CD133 et Ki67 étaient associés à un
mauvais pronostic en analyse univariée et multivariée.
A.I.
154 | La Lettre du Neurologue • Vol. XIII - n° 5 - mai 2009 Commentaire
Cette étude est intéressante sur le plan biologique.
Elle conforte les CST CD133 positives dans leur
rôle, bien que de plus en plus discuté, de chef
d’orchestre de la tumorigenèse des glioblastomes.
D’un point de vue clinique, les marqueurs pronosti­
ques pertinents proposés par R. Pallini et al. seront
délicats à transférer rapidement en pratique. En
effet, l’isolement et la caractérisation des CST
sont encore très longs, et les marquages immuno­
histochimiques CD133 ne sont pas encore au point
dans tous les laboratoires.
Références bibliographiques
1. Singh SK, Hawkins C, Clarke ID et al. Identification of human brain tumour initiating cells. Nature
2004;432(7015):396-401.
2. Pallini R, Ricci-Vitiani L, Banna GL et al. Cancer stem cell
analysis and clinical outcome in patients with glioblastoma
multiforme. Clin Cancer Res 2008;14(24):8205-12.
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Chimiothérapie alkylante prolongée en neurooncologie et risque d’hémopathie chimio-induite
Commentaire
Les nitroso-urées (en particulier la lomustine et la carmustine), d’une part, et le témozolomide,
d’autre part sont les agents cytotoxiques alkylants les plus utilisés dans le traitement des
gliomes diffus de l’adulte. La prescription des nitroso-urées est limitée dans le temps du fait
de leur toxicité hématologique cumulée parfois sévère et précoce. Le témozolomide, dont
la prise est orale et la tolérance clinique à court et à moyen terme relativement bonne, est
en revanche prescrit de manière parfois très prolongée (sur plusieurs années) chez certains
patients présentant un gliome.
M.C. Chamberlain et al. rapportent dans cet article une série rétrospective de 7 patients
pris en charge pour un gliome de grade II ou III. Aucun patient ne présentait d’antécédents oncologiques notables personnels ou familiaux. Tous ont été traités, entre 1
et 3 ans, par des chimiothérapies alkylantes et tous ont développé secondairement,
entre 3 et 31 mois après la fin du traitement, un syndrome myélodysplasique. Trois
d’entre eux ont également développé, dans un second temps, une leucémie aiguë
myéloïde. Au terme de l’étude, 5 patients étaient décédés. Pour 3 d’entre eux, le
décès était lié, directement ou indirectement, à la complication hématologique du
traitement alkylant.
A.I.
Cette petite série de cas attire notre attention sur
le risque de toxicité retardée des agents alkylants,
et plus particulièrement du témozolomide, malgré
sa bonne tolérance immédiate. Cette myélotoxicité
différée est à prendre en compte chez les patients
atteints d’un gliome de bas grade dont la survie
globale est prolongée. Ce type de complication
semble relativement rare (± 0,4 %, très approxi­
mativement) selon cette étude rétrospective. Des
études complémentaires sont nécessaires pour
véritablement apprécier l’incidence des hémo­
pathies chimio-induites, et plus particulièrement
de celles liées au témozolomide, en neuro-onco­
logie et les facteurs de risque de développer ces
complications.
Référence bibliographique
Chamberlain MC, Raizer J. Extended exposure to alkylator
chemotherapy: delayed appearance of myelodysplasia.
J Neurooncol 2008 (Epub ahead of print).
Apprentissage moteur et sommeil paradoxal
Le sommeil paradoxal constitue environ 20 % du temps de sommeil chez l’adulte et il est
classiquement considéré comme jouant un rôle dans la consolidation des apprentissages
procéduraux. À l’inverse, certaines études montrent que le sommeil lent interviendrait
dans la stabilisation de la mémoire déclarative. Les résultats de B. Rasch et al. publiés dans
Nature Neuroscience vont cependant à l’encontre de cette thèse. S’appuyant sur le fait
que le sommeil paradoxal se caractérise par une diminution des niveaux de sérotonine et
de noradrénaline, les auteurs se sont proposé d’évaluer l’effet d’une suppression pharmacologique de cette phase de sommeil sur un apprentissage moteur. Des sujets ont donc
été soumis à un apprentissage moteur puis, avant une nuit de sommeil, ont reçu soit un
placebo, soit des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (SSRI) ou de la noradrénaline
(SNRI). Comme cela avait déjà été observé, ces substances réduisent significativement la
durée de sommeil paradoxal. Cependant, ces sujets ne semblent nullement perturbés
dans la restitution de l’apprentissage moteur. Au contraire, ils sont plus précis et tendent
à être plus rapides que les sujets contrôles. Les auteurs remarquent que cette amélioration
des performances est positivement corrélée à la quantité de spindles (12 à 16 Hz) qui se
produisent durant les périodes de sommeil lent.
S. Valerio,
Dartmouth College, États-Unis
Commentaire
Cette étude résulte de la constatation que les
patients dépressifs traités pendant de longues
périodes par SSRI ou SNRI, qui les privent de
sommeil paradoxal, ne manifestent aucun déficit
d’apprentissage moteur. Elle invite donc à recon­
sidérer les couples “sommeil lent/consolidation
déclaratives” et “sommeil paradoxal/consolidation
motrice” pour une théorie plus complexe des rela­
tions entre sommeil et mémoire.
Référence bibliographique
Rasch B, Pommer J, Diekelmann S, Born J. Pharmacological REM sleep suppression paradoxically improves
rather than impairs skill memory. Nat Neuroscience
2009;12(4):396-7.
Parkinson : effets bénéfiques des stimulations
de la moelle épinière
Il existe actuellement deux types de traitement pour les patients souffrant de la maladie de
Parkinson. Le premier est la pharmacothérapie (L-dopa), qui consiste à tenter de rétablir un
niveau de dopamine normal. Cette stratégie présente cependant des effets délétères à long
terme. Le second traitement a récemment consisté à stimuler le noyau sous-thalamique.
La Lettre du Neurologue • Vol. XIII - n° 5 - mai 2009 | 155
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Il s’est avéré avoir un effet spectaculaire sur les symptômes moteurs et a également permis
de réduire le dosage de L-dopa. Toutefois, ce dernier traitement est hautement invasif et
requiert une grande précision afin d’atteindre les sites dont la stimulation sera efficace. Par
ailleurs, la difficulté de cette intervention en fait un traitement très coûteux. Dans un article
récent, R. Fuentes et al. ont testé une stratégie alternative : la stimulation électrique des
faisceaux dorsaux de la moelle épinière. Leur expérience réalisée sur deux modèles murins
de la maladie de Parkinson (souris DAT-KO et rats ayant subi une lésion des noyaux dopaminergiques) montre que les stimulations électriques améliorent très significativement les
symptômes moteurs induits par l’altération du système dopaminergique (les déplacements
des souris traitées sont multipliés par 26). Les auteurs indiquent par ailleurs que ces stimulations restaurent l’activité neuronale du cortex moteur et du striatum, de même qu’elles
augmentent l’efficacité de la L-dopa sur la motricité (3 mg produisent une amélioration de
la motricité, au lieu de 15 mg chez les animaux non stimulés).
S.V.
Commentaire
Ces résultats encourageants nécessitent bien
évidemment d’être confirmés chez le primate.
L’explication proposée par les auteurs quant à
l’efficacité de ce traitement rend cependant opti­
miste : ils suggèrent en effet que ces stimulations
de la moelle épinière améliorent la motricité des
animaux en produisant une désynchronisation
des circuits moteurs ; autrement dit, par un méca­
nisme similaire à celui de la stimulation cérébrale
profonde.
Référence bibliographique
Fuentes R, Petersson P, Siesser WB, Caron MG et al. Spinal
cord stimulation restores locomotion in animal models of
Parkinson’s disease. Science 2009;323:1578-82.
Neuropsychologie de l’expertise
On observe souvent, chez des individus qui développent des aptitudes spécifiques (musiciens,
mathématiciens, etc.), une augmentation du volume de la matière grise dans certaines
régions cérébrales. L’utilisation d’une carte spatiale mentale riche et complexe chez les
chauffeurs de taxi londoniens s’accompagne d’une augmentation significative du volume
de leur hippocampe postérieur. Cette augmentation du volume confère-t-elle un avantage
cognitif étendu, ou bien cette expertise a-t-elle au contraire un coût ? Se développe-t-elle
aux dépens d’autres activités cognitives ? K. Woollett et E.A. Maguire ont étudié le profil
cognitif de ces chauffeurs pour évaluer les effets de l’expertise sur d’autres capacités
mnésiques. En combinant des analyses en neuro-imagerie et une très large batterie de
tests neuropsychologiques, ils ont révélé que les chauffeurs de taxi sont moins performants que des sujets contrôles pour la formation et la rétention d’associations visuelles et
verbales, et que leur hippocampe antérieur a un volume significativement inférieur. Cette
diminution du volume est corrélée à l’ancienneté des chauffeurs, mais pas à leur déficit de
performances dans la réalisation de tâches de mémoire associative, pourtant dépendantes
de l’hippocampe.
E. Lesburguères,
CNIC (université Bordeaux 1, CNRS, UMR 5228)
Encéphalite associée aux anticorps antirécepteurs
NMDA
Après avoir décrit en 2007 un nouveau syndrome neuropsychiatrique – l’encéphalite associée
aux anticorps antirécepteurs NMDA (1) – J. Dalmau et al. en précisent les caractéristiques
avec une série de 100 cas (2).
Dans cette étude, les patients étaient en majorité des femmes (91 %), jeunes (âge moyen :
23 ans). Une phase prodomique était souvent constatée avec hyperthermie et céphalées
dans les deux semaines précédant l’hospitalisation. Le tableau assez stéréotypé comportait
des symptômes initiaux toujours psychiatriques (anxiété, agitation, délire, hallucinations)
et parfois des troubles mnésiques. Il s’enrichissait ensuite de convulsions, de troubles de la
conscience, d’une dysautonomie ou d’une hypoventilation nécessitant une prise en charge
en réanimation. Des dyskinésies orofaciales et des mouvements oculaires anarchiques étaient
fréquents et caractéristiques.
156 | La Lettre du Neurologue • Vol. XIII - n° 5 - mai 2009 Commentaire
Quel est le lien entre le volume de l’hippocampe
et les capacités facilitées ou réduites de ces chauf­
feurs de taxi ? Les auteurs suggèrent que l’intense
expérience spatiale a eu pour effet de produire
des variations de volume de l’hippocampe, pous­
sant ainsi le système vers ses limites, et altérant
les capacités de traitement de nouvelles informa­
tions de l’hippocampe. Selon cette interprétation,
l’expertise agirait comme le vieillissement normal,
et favoriserait des connexions et des aptitudes
anciennes au détriment de nouvelles.
Référence bibliographique
Woollett K, Maguire EA. Navigational expertise may
compromise anterograde associative memory. Neuropsychologia 2009;47(4):1088-95.
Commentaire
De manière analogique au syndrome de LambertEaton (LE), l’encéphalite associée aux anticorps
antirécepteurs NMDA (NMDA-R-Ab) peut survenir
avec ou sans tumeur et donc être ou non para­
néoplasique. Mais, si la présence d’un cancer
pulmonaire dans le LE est de mauvais pronostic,
celle d’un tératome ovarien dans l’encéphalite à
NMDA-R-Ab est de bon pronostic, car il s’agit d’une
tumeur curable.
L’encéphalite à NMDA-R-Ab fait partie du groupe
des encéphalites limbiques à anticorps dirigés
contre un antigène membranaire (comme les anti­
corps anticanaux potassiques voltage-dépendants
et les antineuropiles) dont la réponse au traitement
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Sur le plan paraclinique, l’IRM n’était anormale que dans la moitié des cas, alors que le
liquide céphalo-rachidien (LCR) l’était presque constamment (pléiocytose lymphocytaire et
hyperprotéinorachie).
Sur le plan étiologique, on retrouvait une tumeur dans 59 % des cas, le plus souvent un
tératome ovarien. Les patients ayant reçu un traitement précoce de la tumeur (associé à
une immunothérapie) ont eu un devenir plus favorable. L’évolution a été défavorable dans
25 % des cas avec un déficit séquellaire sévère ou un décès.
C. Dalliere-Carra,
CHU Caremeau, Nîmes
immunomodulateur est favorable. Il s’agit d’une
nouvelle catégorie de trouble dysimmun, souvent
paranéoplasique, probablement sous-diagnosti­
quée et traitable.
Références bibliographiques
1. Dalmau J, Tuzun E, Wu HY et al. Paraneoplastic anti-Nmethyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with
ovarian teratoma. Ann Neurol 2007;61:25–36.
2. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG et al. Anti-NMDAreceptor encephalitis: case series and analysis of the effects
of antibodies. Lancet Neurol 2008;7:1091-8.
Sclérose en plaques et virus d’Epstein-Barr
Cette étude australienne avait pour objectif d’étudier les lymphocytes T (LT) spécifiques et
les anticorps anti-Epstein-Barr virus (EBV) dans les SEP, en réponse aux lymphocytes B (LB)
infectés par l’EBV. Les IgG anti-EBV nuclear antigen 1 (EBNA1) et antiviral capsid antigen
(VCA) ont été mesurés grâce à la technique ELISA, et les LT par mesure de la quantité des
cellules mononucléées du sang périphérique produisant de l’interféron γ (IFNγ) en réponse
à une lignée cellulaire lymphoblastique (LCL) de LB infectés par l’EBV. Ces dosages ont
été réalisés chez 34 sujets sains et 34 sujets porteurs de SEP non traités par immunomodulateurs depuis au moins 3 mois, tous séropositifs pour l’EBV. Les sujets atteints de SEP
avaient une augmentation des IgG anti-EBNA1 mais une diminution de la réponse des
cellules T à la présence de cellules B infectées par l’EBV, et par conséquent une capacité
diminuée à détruire les cellules B infectées LT spécifiques de la LCL par rapport aux sujets
sains. L’utilisation de populations de LT CD4+ et CD8+ purifiées permettait de montrer que
la réponse LCL-spécifique est majoritairement de type CD8+ chez les sujets EBV-positifs.
La diminution de la réponse des LT CD8+ au LCL dans la SEP n’est pas secondaire à la
diminution d’expression de l’HLA classe I par les LCL, et les LCL des patients SEP peuvent
être détruits normalement par des clones de LT CD8+ cytotoxiques contre l’EBV issus d’individus sains dont les systèmes HLA sont différents. La diminution de l’immunité cellulaire
CD8+ contre l’EBV n’est pas liée à un déficit primaire de fonction des LT CD8+, puisque les
LT CD8+ cytotoxiques dirigés contre l’EBV peuvent être isolés des cellules mononucléées
périphériques de patients atteints de SEP.
A. Fromont,
hôpital général, CHU de Dijon
Commentaire
Ce déficit quantitatif en LT CD8+ contre l’EBV pour­
rait prédisposer au développement de la SEP en
permettant l’accumulation de cellules B autoréac­
tives infectées par l’EBV dans le système nerveux
central. Dans ce cas, la stimulation des LT CD8+
dirigés contre l’EBV par vaccination ou transfert de
LT CD8+ cytotoxiques dirigés contre l’EBV pourrait
prévenir la survenue de la SEP.
Référence bibliographique
Pender MP, Csurhes PA, Lenarczyk A, Pfluger CMM,
Burrws SR. Decreased T cell reactivity to Epstein Barr virus
infected lymphoblastoid cell lines in multiple sclerosis.
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:498-505.
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