Nicolas Danchin, HEGP, Paris France

Nicolas Danchin, HEGP,
Paris France
Conflits d'intérêts
Research grants: Daïchi-Sankyo, Eli-Lilly,
MSD-Schering, Pfizer, sanofi-aventis, Servier,
The MedCo
Fees for giving lectures and/or consulting:
Astra-Zeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, GSK,
Lilly, Menarini, MSD-Schering, Novartis, Novo,
Pfizer, Pierre Fabre, sanofi-aventis, Servier, The
MedCo
L'étendue du problème clinique
En France :
90,000 à 100,000 hospitalisations chaque
année pour un SCA
Prévalence de l'insuffisance cardiaque :
2,2 % de la population générale
10,3 % de la population de plus de 60 ans
Saudubray et al. Rev Med Int 2005
Des pathologies graves
Mortalité à 4 ans après un infarctus : > 25 %
FAST-MI
2005
Mortalité à 5 ans de l'IC : 50 %
OFICA
D. Logeart et al.
Fréquence cardiaque et mortalité chez des
sujets sains : la cohorte IPC
Overall mortality
Cardiovascular mortality
1
0.95
Survival probability
Survival probability
1
0.9
0.85
0.8
p (Cox) = 0.0001
0.95
0.9
p (Cox) = 0.01
0.85
0.75
0.8
0.7
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
1 2
3 4
5 6
60 < HR < 80
19,386 people 40-69 years of age
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Follow-up (Years)
Follow-up (Years)
HR < 60
7
80 < HR < 100
HR > 100
Benetos et al. Hypertension 1999
Mortalité CV des coronariens stables :
CASS registry
24,913 patients from the CASS registry
Follow-up: 14.7 years
Diaz et al. Eur Heart J 2005
Impact de la fréquence cardiaque sous
traitement sur le devenir de coronariens
hypertendus : INVEST trial
Kolloch et al. Eur Heart J 2008
Heart rate predicts CV death
5438 CAD patients with LV dysfunction in the placebo group
% CV mortality
15
Hazard ratio = 1,34 (1,10 – 1,63)
P = 0,0041
HR ≥ 70 bpm
10
5
HR < 70 bpm
0
0
0,5
1
1,5
2
Follow-up (years)
Fox K et al. Lancet, 2008; 372:817-821
Heart rate correlates with AMI
% hospitalisation for AMI
8
Hazard ratio = 1,46 (1,11 – 1,91)
P = 0.0066
HR ≥ 70 bpm
4
HR < 70 bpm
0
0
0,5
1
1,5
2
Follow-up (years)
Fox K et al. Lancet, 2008; 372:817-821
Heart rate correlates with
myocardial revascularisation
% myocardial revascularisation
6
Hazard ratio = 1.38 (1.02 – 1.86)
P = 0.037
HR ≥ 70 bpm
4
2
HR < 70 bpm
0
0
0,5
1
1,5
2
Follow-up (years)
Fox K et al. Lancet, 2008; 372:817-821
Heart rate correlates with
development of CHF
% hospitalisation for heart failure
15
Hazard ratio = 1,53 (1,25 – 1,88)
P < 0,0001
HR ≥ 70 bpm
10
5
HR < 70 bpm
0
0
0,5
Fox K et al. Lancet, 2008; 372:817-821
1
1,5
2
Follow-up (years)
9 580 coronariens stables suivis
pendant 5 ans
13
Ho et al. Am J Cardiol 2010
Les enseignements de BEAUTIFUL
Les événements liés à la maladie coronaire augmentent à partir de 70 bpm au repos.
Les événements liés à l’insuffisance cardiaque augmentent à partir de 70 bpm au repos
et de façon importante au delà de 80 bpm au repos.
Insuffisance cardiaque
80 bpm
70 bpm
IDM
14
CRUSADE: prognostic impact of
admission heart rate in NSTE-ACS
135,164 patients
Bangalore et al. EHJ 2010
Rôle pronostique de la FC dans
l'insuffisance cardiaque
Boehm et al. Lancet 2010
Effets bénéfiques du ralentissement de
la fréquence cardiaque : maladie
coronaire
La fréquence cardiaque agit à
la fois sur les apports et les
besoins en oxygène du
myocarde.
maximal coronary flow
Une fréquence cardiaque élevée peut
précipiter les ruptures de plaques.
Factors limiting coronary blood
flow
Dog
Diastolic pressure-time integral (DPTI)
Heart rate and coronary artery
vasomotion
Atrial pacing in 3 groups of patients:
normal coronary arteries; plaques < 30% ; stenoses > 70 %
Change in luminal area (%) :
Normal
arteries
90 bpm
110 bpm
130 bpm
150 bpm
+ 15
+ 22
+ 28
+ 31
Mild
plaques
-6
-8
- 12
- 11
Severe
stenoses
- 34
- 50
- 59
- 73
Nabel et al. Circulation 1990 ; 81: 850
Antianginal efficacy of ivabradine in stable CAD:
Changes in time to limiting angina
at 2 weeks vs baseline
SECONDS (∆
∆)
60
p = 0.016
*
50
27.2
30
20
40.8
*
40
22.5
12.7
10
0
placebo
2.5 mg BID
5 mg BID
10 mg BID
Borer et al. Circulation 2003; 107: 817
Effets bénéfiques du ralentissement de
la fréquence cardiaque : maladie
coronaire
La fréquence cardiaque agit à
la fois sur les apports et les
besoins en oxygène du
myocarde.
maximal coronary flow
Une fréquence cardiaque élevée peut
précipiter les ruptures de plaques.
Tremblement de terre californien
Northridge 17 janvier 1994
Leor et al. NEJM 1996
Coupe du monde FIFA 2006
Wilbert-Lampen et al. NEJM 2008
Heart rate as a predictor of
coronary plaque rupture
53 patients with rupture of
an initially smooth plaque
vs
53 age & sex matched
patients w/o plaque rupture
Heidland and Strauer. Circulation 2001; 104: 1477
Effets bénéfiques du ralentissement de
la fréquence cardiaque : insuffisance
cardiaque
L'élévation de la fréquence cardiaque fait partie des
mécanismes d'adaptation aux premiers stades de
l'insuffisance cardiaque ; elle permet de maintenir le
débit cardiaque quand l'inotropisme diminue.
Mais une fréquence cardiaque trop élevée peut avoir
un effet délétère en aggravant la défaillance
ventriculaire.
Une tachycardie chronique contribue à "épuiser" le
myocarde.
Loi de Frank Starling
La tachycardie diminue
le retour veineux et a
pour conséquence une
diminution de la force
contractile du myocarde,
dont la contraction
débute à partir d'un
volume ventriculaire
plus réduit.
= volume d'éjection systolique
Le concept de cardiomyopathie rythmique
De nombreuses expérimentations animales ont permis
de générer une cardiomyopathie avec dysfonction et
dilatation VG en entretenant une tachycardie
permanente.
La CMD induite par la tachycardie s'accompagne d'une
élévation de l'ANP, des concentrations en adrénaline
et noradrénaline, d'une augmentation de l'activité
rénine plasmatique et des taux d'aldostérone
plasmatique, et d'anomalies du transport de Ca.
La CMD est habituellement réversible par le traitement
de la tachycardie.
Umana et al. Am J Med 2003
Long term heart rate reduction by
ivabradine in a rat model of CHF
CHF induced by coronary ligation.
Ivabradine from Day 7 to 3 months
Results:
baseline
3 months
HR
LVEDP LVEDD LVESD
385 16.8
10.5
9.4
299* 11.5
10.9 * 8.9 *
decreased LV collagen density on ivabradine
increased myocardial capillary density
Mulder P. et al. ESC 2002
SV
0.41
0.49*
Beta-blockers after AMI: influence of intrinsic
sympathomimetic activity
Meta-analysis of 24 974 patients included in long-term
trials of beta-blockers after acute myocardial infarction:
positive effect of beta-blockers:
RR 0.77
(95 % CI: 0.69-0.85)
Meta-regression analysis shows a strong trend to
decreased efficacy with beta-blockers with intrinsic
sympathomimetic activity:
RR 1.19
Freemantle et al. BMJ 1999; 318: 1730
(95 % CI: 0.96-1.47)
Méta-analyse bêta-bloquants, fréquence
cardiaque et mortalité dans l'insuffisance
cardiaque
La réduction de la fréquence cardiaque sous bêta-bloquants est
Réduction de risque relatif
de décès toutes causes
statistiquement associée à une meilleure survie
∆ FC médiane de repos :
(FC initiale – FC en fin de période de titration) groupe bêtabloquant - (FC initiale – FC en fin de période de titration) groupe placebo
McAlister et al. Ann Intern Med. 2009;150:784- 794.
Impact of change in HR on LV function
Flannery et al. Am J Cardiol 2008
Dans Lhycorne
50 % des coronariens avec FC ≥ 70 bpm
font encore des crises d’angor
HR < 70 bpm
(n=4039)
HR ≥ 70 bpm
(n=4883)
P value
Symptoms of
angina
39
50
<0.001
On beta-blockers
73
52
<0.001
No or occasional
physical activity
45
57
<0.001
Lorgis et al. ACVD 2009, 194 1-7
Ivabradine versus aténolol
Une efficacité anti-ischémique importante même en fin de dose
INITIATIVE
Durée totale de l’exercice, en fin de dose
Ivabradine
Aténolol
n
®
Procoralan 2 x 5 mg
vs 1 x aténolol 50 mg
à M1
595
286
6.7 [-7.4; 20.8]
p<0.0001
Procoralan 2 x 7.5 mg
vs 1 x aténolol 100 mg
à M4
300
286
10.3 [-8.3; 28.8]
p<0.0001
Procoralan 2 x 10 mg
vs 1 x aténolol 100 mg
à M4
298
286
15.7 [-2.9; 34.3]
p<0.0001
p de non infériorité
0
- 35 sec
+ 35 sec
Limites d’équivalence
La dose de 2 fois 10 mg a été étudiée mais cette posologie n'a pas été validée par l'AMM et ne doit, par conséquent, pas être prescrite.
Tardif JC., Ford I., Tendera M., et al. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina.
Eur Heart J. 2005;26:2529-2536.
iatio
ssoc
En a
B
B
Aux
89
8
=
N
n
En association avec les bêta-bloquants
Sché
tude
Schéma de l’é
l’étude
Sélection
En simple aveugle
Période de traitement 1
En double aveugle
Période de traitement 2
En double aveugle
placebo 2/j
placebo 2/j
+ até
aténolol 50 mg 1/j
+ até
aténolol 50 mg 1/j
Procoralan 5 mg 2/j
Procoralan 7.5 mg 2/j
+ até
aténolol 50 mg 1/j
+ até
aténolol 50 mg 1/j
placebo 2/j
+ até
aténolol 50 mg od
2 -4 S
2S
EE
2S
EE
2M
EE
Tardif JC et al. Eur. Heart J. 2008, 29 (Abstract Supp.), 386-387
2M
EE
EE
EE = Epreuve d’Effort
Changement des paramètres
de l’épreuve d’effort (s)
n
iatio
ssoc
En a ux BB
A
89
N=8
En association avec les bêta-bloquants
Amélioration de tous les paramètres de l’épreuve
d’effort après 4 mois de traitement par ivabradine
P<0.001
60
P<0.001
Procoralan + aténolol
Placebo + aténolol
50
40
P<0.001
P<0.001
30
20
10
0
Durée totale
de l’effort
Délai d’apparition
Délai
d’un angor
d’apparition de
limitant
l’angor
Délai d’apparition
d’un sous-décalage
d’1-mm de ST
Tardif JC et al. Eur. Heart J. 2008, 29 (Abstract Supp.), 386-387
65
L'ivabradine (7,5 mg x 2) améliore les paramètres d’épreuve d’effort
en association aux bêtabloquants, quelle que soit la FC de départ
Différence à 4 mois
de la DTE (sec)
p=0.02
p<0.001
aténolol 50 mg +
Ivabradine 7,5 mg
30
aténolol 50 mg +
placebo
20
10
0
FC de départ < 65 bpm
FC de départ > 65 bpm
DTE : Durée Totale de l’Exercice, réalisée au creux de l’activité, selon le protocole de Bruce Standard
65
135
FC au pic
de l’exercice (bpm)
131.8
130
125.6
- 12.8
- 10.2
125
120
115
75
Groupe FC de repos ≤ 65 bpm
119
115.4
Groupe FC de repos > 65 bpm
72.3
70
- 12.2
FC de repos (bpm)
65
62.1
60.1
- 5.4
60
56.7
55
Baseline
M4
Dans le groupe FC de repos ≤ 65 bpm, même pour une réduction plus faible
de la FC de repos, la réduction de la FC à l’effort est importante
Tardif JC et al. Eur Heart J. 2009 ;30:540-548.
gin
le an
Stab 25
4
N=2
Consistant anti-anginal efficacy of
ivabradine
a
↓ HR
bpm
% ↓ weekly angina
attacks
% ↓ weekly nitrates
consumption
Adapted from Tendera et al. Cardiology 2009;114:116–125
La tolérance
L'ivabradine se fixe de manière sélective et spécifique sur le canal If
(sans agir sur les récepteurs adrénergiques ou muscariniques, ni sur les canaux calciques)
β-récepteur
Récepteur
muscarinique
adénylcyclase
Canal calcique
Canal If
Courant If
Na+ (et K+)
ATP
AMPc
Ivabradine

Bucchi A, Baruscotti M, Di Francesco D. Current-dependent block of rabbit sino-atrial node If channels by ivabradine. J Gen Physiol 2002; 120 : 1-13.
Bois P, Bescond J, Renaudon B, Lenfant J. Mode of action of bradycardic agent, S 16257, on ionic currents of rabbit sinoatrial node cells. Br J Pharmacol
1996; 118:1051-1057.
Incidence of sinus bradycardia
Baseline heart rate (bpm)
+5
60-64
65-74
75-84
>85
Change in heart rate (bpm)
0
-5
-10
-15
-20
Ivabradine 7.5 mg bid
-25
heart rate reduction depends on the baseline level
Tardif JC., Camm J. Eur Heart J 2007;Vol.28 (Abstract Suppl):321
MorBidity-mortality EvAlUation of
The I f inhibitor ivabradine in patients
with coronary disease and
left ventricULar dysfunction
Critères d’inclusion
Maladie coronaire documentée
Dysfonction ventriculaire gauche documentée
(FEVG < 40%)
Patients en rythme sinusal avec une fréquence
cardiaque de repos ≥ 60 bpm
K. Fox et al, Am Heart J, 2006;152:860-866
Descriptif des patients
1212
138
138
sélectionnés
screened
10
10 917
917 randomisés
randomised
5479 Procoralan
5438 placebo
55479
479 analysed
analysés*
5438
5 438analysés
analysed
* 1 perdu de vu
K. Fox et al, The Lancet, 2008; 372:807-816
Données démographiques
à l’inclusion
Placebo
Procoralan
Ivabradine
Tous
All
5438
5 438
55479
479
10
10 917
917
Age, years
anné
années
65,0
65,0(8,4)
(8,4)
65,3 (8,5)
65,2
65,2 (8,5)
(8,5)
Hommes,
Male, % %
83
83
83
83
83
PA
systolique,
Systolic
BP, mmmm
Hg Hg
127,9
127,9(15,5)
(15,5)
128,1 (15,7)
128,0
128,0 (15,6)
(15,6)
PA
diastolique,
Diastolic
BP, mmmm
Hg Hg
77,5
77,5(9,2)
(9,2)
77,4
77,4 (9,3)
(9,3)
77,5
77,5 (9,3)
(9,3)
FC
de repos,
bpm bpm
Resting
heart rate,
71,6
71,6(9,9)
(9,9)
71,5 (9,8)
71,6
71,6 (9,9)
(9,9)
Fraction
éjection
LV ejection
fraction,(VG),
% %
32,3
32,3(5,5)
(5,5)
32,4 (5,5)
32,4
32,4 (5,5)
(5,5)
Nombre
Number
(Écart type)
K. Fox et al, The Lancet, 2008; 372:807-816
Traitements CV concomitants
à l’inclusion
Placebo
Procoralan
Population
globale
Antithrombotiques, %
94
94
94
Statines, %
74
74
74
BêtaBêta-bloquants, %
87
87
87
Inhibiteurs du SRAA, %
90
90
90
K. Fox et al, The Lancet, 2008; 372:807-816
INDYCE : distribution de la fréquence cardiaque de
repos chez 3119 coronariens suivis en cardiologie de
ville
Population totale : 64.5 ± 10.4 bpm
FEVG < 40 % : 66.1 ± 11.5 bpm
%
30 % des patients ont une FC ≥ 70 bpm :
- 25.4 % des patients sous ß- 43.7 % des malades sans ß-
Distribution de la fréquence cardiaque de repos chez les
coronariens stables hypertendus (n = 9056), en ville
Fréquence Cardiaque (FC) de repos à l'inclusion chez les
coronariens stables hypertendus
38
40
38
35
Distribution (%)
30
25
20
14
15
10
7
5
2
0
<60
60-69
70-79
80-89
>ou= 90
FC de repos (bpm)
•
•
54% des patients ont une FC de repos ≥ 70bpm
46% des coronariens traités par bêta-bloquant ont
une FC de repos ≥ 70bpm
Lorgis et al. ACVD 2009, 194 1-7
Réduction moyenne de la fréquence
cardiaque
(Patients avec FC ≥ 70 bpm à l’inclusion)
Dose moyenne de Procoralan 6,64 mg 2/j
FC (bpm)
80
79
Placebo
75
73
70
66
65
Procoralan
60
50
0
15
30
90
180
Suivi (jours)
360
540
720
K. Fox et al, The Lancet, 2008; 372:807-816
Effet de l'ivabradine sur l’infarctus
fatal ou non (Patients avec FC ≥ 70 bpm )
% de cas d’hospitalisation pour IDM fatal ou non
8
Hazard ratio = 0,64 (0,49 – 0,84)
Placebo
P = 0,001
RRR 36%
4
ivabradine
0
0
0,5
1
1,5
2
Temps (années)
RRR = Réduction du Risque Relatif
K. Fox et al, The Lancet, 2008; 372:807-816
Effet de l'ivabradine sur la
revascularisation coronaire
(Patients avec FC ≥ 70 bpm )
% de cas de revascularisation coronaire
8
Hazard ratio = 0,70 (0,52 – 0,93)
P = 0,016
Placebo
RRR 30%
4
Ivabradine
0
0
0,5
1
1,5
2
Temps (années)
RRR = Réduction du Risque Relatif
K. Fox et al, The Lancet, 2008; 372:807-816
Critère primaire chez les
patients angineux
Les angoreux avec en plus une FC >70 bpm
30
Critère primaire combiné
HR (95% CI), 0.76 (0.58–1.00), P=0.05
25
- 24%
20
Placebo
15
10
Ivabradine
5
0
0
0.5
1
1.5
2
Proportion d’événements liés au critère primaire (%)
Proportion d’événements liés au critère primaire (%)
Tous les patients angoreux de Beautiful
30
Critère primaire combiné
HR (95% CI), 0.69 (0.47–1.01), P=0.06
25
- 31%
20
Placebo
15
10
Ivabradine
5
0
0
0.5
Années
1
1.5
2
Années
773
712
644
385
179
Placebo:
363
331
302
193
75
Procoralan: 734
686
636
402
178
Procoralan: 349
322
298
192
84
Placebo:
58
K. Fox et al. Eur Heart J 2009;30(5):540-8
Risque d'infarctus fatal ou non chez les
patients angineux
Les angineux avec en plus une FC >70 bpm
Tous les patients angineux de Beautiful
15
Hospitalisation pour infarctus du myocarde fatal ou non
HR (95% CI), 0.58 (0.37–0.92), P=0.021
- 42%
10
Placebo
5
Ivabradine
Proportion d’hospitalisation
pour infarctus du myocarde (%)
Proportion d’hospitalisation
pour infarctus du myocarde (%)
15
Hospitalisation pour infarctus de myocarde fatal ou non
HR (95% CI), 0.27 (0.11–0.66), P=0.002
10
- 73%
Placebo
5
Ivabradine
0
0
0
0.5
1
1.5
2
0
0.5
1
Années
Placebo:
Procoralan:
1.5
2
Années
773
723
660
398
182
Placebo:
734
692
644
406
181
Procoralan:
363
336
310
199
75
349
328
305
194
85
59
K. Fox et al. Eur Heart J 2009;30(5):540-8
Bon profil de tolé
tolérance de
Procoralan
Groupe ivabradine
Groupe placebo
Valeur de p
(N=5477)
(N=5430)
(8893 patient-années)
(8 829 patient-années)
N (%)
N (%)
1233 (22,5%)
1239 (22,8%)
0,70
Troubles cardiaques
331 (6,0%)
324 (6,0%)
0,87
Infections et infestations
228 (4,2%)
218 (4,0%)
0,70
205 (3,7%)
221 (4,1%)
0,38
120 (2,2%)
135 (2,5%)
0,31
Troubles vasculaires
115 (2,1%)
113 (2,1%)
0,95
Troubles gastrointestinaux
123 (2,2%)
109 (2,0%)
0,39
73 (1,3%)
103 (1,9%)
0,02
Ensemble des Evènements
Indésirables Graves
Troubles du système
nerveux
Néoplasmes bégnins, malins,
et non spécifiés
Troubles respiratoires,
thoraciques, et mediastinaux
N(%)=Nombre de patients ayant eu un Evènement Indésirable Grave
K. Fox et al, The Lancet, 2008; 372:807-816
SHIFT : une étude randomisée,
internationale, multicentrique
6505 patients, 37 pays, 677 centres dont 21 en France
Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.
Objectif de l’étude SHIFT
Évaluer l’efficacité de l’ivabradine pour réduire les
événements cardiovasculaires liés à l’insuffisance
cardiaque chez des patients :
- atteints d’insuffisance cardiaque modérée à sévère,
- ayant une fraction d’éjection basse,
- en rythme sinusal,
- avec une fréquence cardiaque ≥ 70 bpm,
- recevant déjà les traitements recommandés.
Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.
La fréquence cardiaque
des insuffisants cardiaques :
Plus de la moitié des insuffisants cardiaques ont
une FC de repos ≥ 70 bpm et 1 sur 5 a une FC de repos > 80 bpm
IMPACT RECO III*
1407 patients
54,6
ESC PILOT HF ***
2450 patients
55,6
53.4
31
Patients (%)
HF OUTCOME **
3480 patients
33,7
29,7
22,5
20,7
17,2
FC ≥ 70 bpm
FC > 75 bpm
* Communication orale ESC **Courtesy of Prof Tavazzi
FC > 80 bpm
64
*** Courtesy of Prof Maggioni
Critères d’inclusion de SHIFT
– Classe NYHA II, III ou IV (stable depuis ≥ 4 semaines)
– En rythme sinusal
– FC ≥ 70 bpm au repos
– Traitement optimal de l’insuffisance cardiaque
– Aucune modification du traitement pour l’insuffisance
cardiaque depuis au moins 4 semaines
– Hospitalisation pour aggravation d’insuffisance
cardiaque dans les 12 mois qui précèdent l’inclusion
– Dysfonction ventriculaire gauche, FEVG ≤ 35 %
Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.
Plan de l’étude SHIFT
Ivabradine 5 mg
2x/j
Ivabradine 7,5 mg 2x/j
n = 3241
Pré-inclusion
7 à 30 jours
Placebo 2x/j
J0
J14
n = 3264
J28
M4
Tous les 4 mois
Durée médiane : 22,9 mois
(12 à 48 mois)
Traitement par ivabradine
• Dose d’initiation de 5 mg x 2/j
• Après 14 jours : passage à 7,5 mg x 2/j sauf si la FC de repos est ≤ 60 bpm
• Si FC < 50 bpm ou symptômes de bradycardie 2,5 mg x 2/j (puis arrêt si
persistance)
(les adaptations posologiques sont autorisées à n’importe quel temps de l’étude)
Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 2010
Critère primaire de SHIFT
• Mortalité cardiovasculaire ou hospitalisation
pour aggravation d’insuffisance cardiaque
Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 2010
Critères secondaires
• Critère primaire combiné chez les patients recevant
au moins 50 % de la dose cible de bêtabloquant
• Mortalité toute cause, mortalité cardiovasculaire
• Hospitalisation pour aggravation de l'IC
• Hospitalisation pour problème cardiovasculaire
• Mortalité liée à l’insuffisance cardiaque
• Mortalité CV, hospitalisation pour aggravation
de l’insuffisance cardiaque ou pour IDM non fatal
• Évolution de la capacité fonctionnelle
• Évolution des symptômes d’insuffisance cardiaque selon
des questionnaires d’évaluation patients et médecins
Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 2010
Patients et suivi
7411 sélectionnés
6558 randomisés
Ivabradine
3268 patients
Placebo
3290 patients
26 patients exclus
27 patients exclus
3241 patients analysés
3264 patients analysés
2 patients perdus de vue
1 patient perdu de vue
Durée de suivi médiane : 22,9 mois
Durée de suivi maximale : 41,7 mois
Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 2010
Caractéristiques initiales
Age moyen, ans
Hommes, %
Origine isché
ischémique, %
NYHA II, %
NYHA III/IV, %
Anté
Antécédents d’
d’IDM, %
Diabè
Diabète, %
Hypertension, %
FC moyenne de repos, bpm
(recrutement FC > 70 bpm)
FEVG moyenne, %
PAS moyenne, mm Hg
PAD moyenne, mm Hg
Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 2010
Ivabradine
3241
Placebo
3264
60,7
76
68
49
51
56
30
67
80
60,1
77
67
49
51
56
31
66
80
29
122
76
29
121
76
Des patients recevant déjà
tous les traitements
recommandés
Patients (%)
100
90
89
90
91
91
84
83
Ivabradine
80
Placebo
70
61
59
60
50
40
30
22
22
20
10
3
4
0
Bêta-bloquants IEC et/ou AA2
Diurétiques Antagonistes de Digitaliques Resync/Défib
l’aldostérone
Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 2010
Traitements par β-bloquant
Patients (%)
100
90
89
89
Parmi ceux sous β-bloquant
Ivabradine
Placebo
80
70
60
56
56
50
40
30
26
26
20
10
0
Bêta-bloquant
à l’inclusion
Au moins 50% de
la dose cible
Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 2010
A la dose cible
Traitements par β-bloquant
Patients (%)
Ivabradine *
100
90
89
89
80
Parmi ceux sous β-bloquant
Placebo *
Impact reco II **
70
70
60
56
50
56
54
40
30
26
26
23
20
10
0
Bêta-bloquant
à l’inclusion
Au moins 50% de
la dose cible
A la dose cible
* Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 2010
** Impact reco II ! Improvement in the management of chronic heart failure since the publication of the updated guidelines of the European Society of Cardiology
Réduction moyenne de la FC de repos
Dose moyenne d’
d’ivabradine : 6,4 mg 2x/j à 1 mois, 6,5 mg 2x/j à 1 an
au moins 70% sous Procoralan 7,5 mg 2x/j aprè
après un an
Fré
Fréquence cardiaque (bpm)
90
Ivabradine
Placebo
80
80
75
75
70
67
64
60
50
0 2 semaines 1
4
8
12
16
Mois
20
24
28
32
Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 2010
Critère primaire
Ivabradine : 793 événements (24%) Placebo : 937 événements (29%)
RR* = 0,82 p<0,0001
40
d’é
’év
vénements (%)
Taux d
Ivabradine
Placebo
- 18 %
30
NNT** = 26
20
10
0
0
6
12
3ème mois
Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 2010
18
Mois
24
30
*RR : Risque relatif
**NNT : Number Needed to Treat
Hospitalisation pour aggravation
de l’insuffisance cardiaque
Ivabradine : 514 événements (16%) Placebo : 672 événements (21%)
RR* = 0,74 p<0,0001
30
d’é
’év
vénements (%)
Taux d
Ivabradine
Placebo
- 26 %
20
NNT** = 27
10
0
0
6
12
18
24
Mois
30
*RR : Risque relatif
**NNT : Number Needed to Treat
Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 2010
Mortalité cardiovasculaire
Ivabradine : 449 décès (14%) Placebo : 491 décès (15%)
RR = 0,91 p=0,128
30
d’é
’év
vénements (%)
Taux d
Ivabradine
Placebo
-9%
(- 42 décès)
20
10
0
0
6
12
18
Mois
Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 2010
24
30
Mortalité pour insuffisance cardiaque
Ivabradine : 113 décès (3%) Placebo : 151 décès (5%)
RR = 0,74 p=0,014
10
d’é
’év
vénements (%)
Taux d
Ivabradine
Placebo
- 26%
(- 38 décès)
5
0
0
6
12
18
24
30
Mois
Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 2010
Effet de l’ivabradine sur les différents
critères
Critè
Critères
∆ RR*
RR *
95% CI
p
Critère primaire
- 18%
0,82
[0,75;0,90]
p<0,0001
Mortalité CV
- 9%
0,91
[0,80;1,03]
p=0,128
Hospitalisation
pour aggravation
de l’IC
- 26%
0,74
[0,66;0.83]
p<0,0001
Mortalité pour IC
- 26%
0,74
[0,58;0,94]
p=0,014
- 10%
0,90
[0,80;1,02]
p=0,092
- 11%
0,89
[0,82;0,96]
p=0,003
- 15%
0,85
[0,78;0,92]
p=0,0002
Mortalité toutes
causes
Hospitalisation
toutes causes
Hospitalisation pour
des raisons CV
Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 2010
*RR : Risque Relatif
Effet de l’ivabradine sur le critère primaire
dans les sous-groupes pré-spécifiés
Test d’interaction
Age
<65 ans
≥65 anss
NS
Sexe
NS
Homme
Femme
Bêta-bloquants
NS
Non
Oui
Etiologie de l’insuffisance cardiaque
NS
Non-ischémique
Ischémique
Classe NYHA
NS
Classe NYHA II
Classes NYHA III ou IV
Diabète
Non
Oui
NS
Hypertension
NS
Non
Oui
Fréquence cardiaque de repos à l’inclusion
<77 bpm
≥77 bpm
p=0,029
0.5
1.0
1.5
Risque relatif
En faveur de l’ivabradine
En faveur du placebo
Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 2010
Changements de classes NYHA
Patients (%)
70 %
68 %
70
p=0,0003
60
Ivabradine
50
p = 0,001
Placebo
40
30
28 %
(n=887)
24 %
(n=776)
20
10
5%
6%
0
Amélioration
Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 2010
Stable
Aggravation
Effets indésirables
Ivabradine
n=3232, n (%)
Placebo
n=3260, n (%)
Événements
Nombre de
patients
concernés
Événements
3388
1450 (45%)
3847
Tous les
effets
indésirable
s sérieux
p
Nombre de
patients
concernés
1553 (48%) 0,025
Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 2010
Sorties d’étude pour effets indésirables
Patients ayant eu un effet indésirable
Ivabradine
n=3232, n (%)
Placebo
n=3260, n (%)
p
467 (14%)
416 (13%)
0,051
Insuffisance cardiaque
70 (2%)
82 (3%)
0,367
Bradycardie symptomatique
20 (1%)
5 (<1%)
0,002
Bradycardie asymptomatique
28 (1%)
5 (<1%)
<0,0001
Fibrillation auriculaire
135 (4%)
113 (3%)
0,137
Phosphènes
7 (<1%)
3 (<1%)
0,224
Vision trouble
1 (<1%)
1 (<1%)
1,000
Tous événements
confondus
Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 2010
En résumé
Le traitement par ivabradine chez des
patients ayant été hospitalisés pour un
épisode d'insuffisance cardiaque dans les
mois précédents (FEVG ≤ 35 %) et gardant
une fréquence cardiaque ≥ 70 bpm permet
de réduire la morbi-mortalité :
Réduction de la mortalité par insuffisance
cardiaque
Réduction des hospitalisations, en particulier des
hospitalisations pour insuffisance cardiaque
Addition of ivabradine to bisoprolol improves
exercise capacity more than up-titration of
bisoprolol
29 patients with stable angina and moderate LV systolic dysfunction, 2-month treatment
Workload at treadmill testing
Walking (6-min walk test, meters)
р=0,004
МЕT
Distance, meters
р=0,001
Biso 5 mg
Biso 5 mg +
Procoralan
Biso 5 mg
Biso 5 mg +
Biso 5 mg
Biso 5 mg
Data on File, E.N. Amosova, 2008
EMPHASIS
•
•
•
•
2737 pts ≥ 55 years of age
CHF NYHA class II
LVEF ≤ 30% (or ≤35% if QRS > 130 ms)
CV hospitalisation in last 6 months
• Mean heart rate: 72 bpm
Dans SHIFT :
60 % des patients avaient
un antialdostérone
Zannad et al. NEJM 2010
Biso 5 mg +
Procoralan
Biso 5 mg
Biso 5 mg+
Biso 5 mg
Conclusion
Une fréquence cardiaque élevée est un
facteur pronostique péjoratif, dans la maladie
coronaire comme dans l'insuffisance
cardiaque.
L'ivabradine est un antiangineux puissant,
tant en monothérapie qu'en combinaison
avec les bêta-bloquants.
La tolérance est particulièrement bonne.
Chez les patients insuffisants cardiaques,
avec une fréquence cardiaque ≥ 70 bpm,
l'ivabradine réduit la morbi-mortalité.
L'ivabradine représente un traitement de
choix chez les patients coronariens en
rythme sinusal, qu'ils soient angineux ou
qu'ils aient une dysfonction VG avec une
fréquence cardiaque élevée.
Arrêts de traitement
(Ensemble des patients, n=10 917)
Arrêts
Procoralan
1528 (27,8%)
Placebo
856 (15,7%)
12,9%
1,4%
2,7%
0,6%
Symptômes visuels
0,5%
0,2%
Autres causes
14,5%
14,1%
Bradycardies*
Symptomatiques
* Sortie d’étude prévue au protocole en cas de FC < 50 bpm persistante
malgrè réduction préalable de la posologie