Dr B. Bader-Meunier - rhumatologie
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Lupus systémique monogénique B.Bader-Meunier LES systémique pédiatrique • Rare:15-20% LES • Sexe ratio: 1/5 à 1/8 • Plus sévère que chez l’adulte :atteintes rénales, neurologiques LES systémique pédiatrique • Génétique et lupus: – Jumeaux: risque LES x 10 homozygote/dizygote – LES familiaux: 10% • Implications plus forte de facteurs génétiques chez l’enfant ? – Porteurs d’allèles de risque de développer un LES (19 SNPs): > 18 ans vs < 18 ans: OR : 1,25 (1.02-1.54) (Afro-Américains) (Webb, Ann Rheum Dis 2011) – LES syndromique monogé monogénique . 80 70 60 50 40 30 20 10 0 % LES Garçons Filles age at onset 0-4 ans 4-8 ans 8-12 ans Implication de facteurs polygéniques/ environnementaux/hormonaux Implication de la mutation d’un seul gène puberté âge 12- 16 ans LES monogénique 1. Syndromique : « interferonopathies » • TREX (syndrome Aicardi-Goutières) • TRAP (SPENCD: spondylenchodrodysplasie) • (Rasopathie ?) 2. – – – – Non syndromique Déficit complément Mutation Dnase1L3 Mutation PKCδ CGD Syndrome d’Aicardi-Goutières • AR essentiellement • Hétérogénité clinique • Atteinte précoce (premiers mois): atteinte neurologique + fièvre hépatosplénomégalie, thrombopénie précoce • Encéphalopathie, spasticité, microcéphalie progressive Calcifications Nx gris centraux, atteinte SB • Association à: auto-immunité, lupus-engelure (40%) Aicardi et Goutières 1998 Rice, Am J Hum Genet 2007 Mutations de TREX 1 (3’-repair DNA exonuclease 1) • Syndrome d’Aicardi-Goutières AGS1 AGS2 AGS3 AGS4 AGS5 ADAR 1 TREX1/DNaseIII RNASEH2B RNASEH2C RNASEH2A SAMHD1/DCIP RNASE 35% 45% 15% <5% ~10% LES et syndrome d’Aicardi-Goutières • Ramantani, Arthr Rheum 2010 20 patients, AGS 12/20: lésions érythémateuses, ulcérations buccales, arthrites, thrombopénie, leucopénie, FAN 15/20: + convulsions 2/20: LES (TREX1 hétérozygote, SAMDH1) âge au diagnostic: 2 et 3 ans Mutations TREX1, SAMDH1 et lupus engelure Crow, Am J Hum Genet. 2007 AGS et interféron α Trex1 prevents cell-intrinsic initiation of autoimmunity, Stetson, Cells 2008 Crow, Hum Mol Genet, 2009 Pascual, 2003 LES et mutation TREX1 • Lee-Kirsch, Nat Genet 2007 Mutations: 9/417 (contrôles:0) • Namjou, Genes Immun 2011 Fréquence polymorphismeTREX1 dans une cohorte de 8000 patients LES (40 SNPs) TREX1: 0,5 % LES (contrôles:0) - 9 mutations hétérozygotes - R114H/R114H: LES pédiatrique sans atteinte neurologique LES et SPENCD mutation TRAP (Tartrase-resistant acid phosphatase) Spondylenchondrodysplasie (SPENCD) Dysplasie osseuse+auto-immunité + déficit immunitaire (?) + signes neurologiques Crow, Nat Genet 2011: 10 patients Superti-Furga, Nat Genet 2011: 14 patients SPENCD • Dysplasie osseuse • Signes Neurologiques Petite taille + – Inconstants – Retard de développement PM, diplégie spastique, – calcifications NGS • Déficit immunitaire ? – Hypogammaglobulinémie post RTX • Auto-immunité: < 12 mois-14 A – LES : atteinte rénale, cytopénie(s) auto-immune (s) – Arthrite, PTIC, fièvre récurrente, « Kawasaki » like, myosite, acrosyndrome, Thyroidite Crow, 2011 Superti-Furga, 2011 Molecular Pathogenesis and Genetics Of Tartrate-Resistant Acid Phosphatase Deficiency In Systemic Lupus Erythematosus J Ahn, ACR 2013 • Modèle murin: KO expression de TRAP dans cellules dendritiques: signature interferon α, augmentation IRF7 • 11/865 LES vs 2/511 contrôles: Mutations hétérozygotes codantes ACP5 OSTEOPONTINE Stromnes, Nat Immunology 2007 LES et autres pathologies monogénétiques – Mutation DNAse1L3 • LES < 11 ans • présence fréquente de néphrite et d’ANCA • (présente aussi dans vascularite hypocomplementéque, Ozçakar , AR 2013) – Déficit homozygotes en fraction du compléments (+ infections bactériennes): C1q (93%), C1 r,s (57%), C4 (80%), C2 (32%), C3 (16%) • Déficit en C1q: interferon α C1q - production d’interféron α par dendritiques plasmacytoïdes – Granulomatose septique: femmes conductrices , patients atteints de CGD (lupus discoïde) Déficit en PKCδ • Kinases: rôle clé dans prolifération, apoptose et différenciation • Souris ko: « ALPS » like: autoimmunité, neutropénie, Sd prolifératif (B immatures) AUTO IMMUNITE LUPIQUE (1) – Lupus systémique, Belot, AR 2013 » 1 famille, parents consanguins Début précoce Rash lupique, néphrite lupique, arthrite, atteinte neuro, cytopénie autoimmune, SLP Pas d’infections AUTO IMMUNITE LUPIQUE (2) - Autoimmunité « lupique, Kuehn, Blood 2013 1 patient, parents non consanguin -Otites X dans l’enfance - PCR EBV+ 2000-8000 copies, séroconversion+ - HSM++ (5 a) - Fièvre récurrente, rash malaire intermittent FAN, anti SSa, SSb, RNP « DICV » Salzer, Blood 2013 • 1 patient, parent consanguin - infections x (première année de vie): respiratoires, ORL, digestives, urinaires - 15 mois: syndrome néphrotique (GN extramembraneuse) - 3 ans: HSM, ADN++ - FAN, anti-DNA, ACL • Hyper Ig fréquente (mais non constante) • CD19: N ou diminué • Augmentation B transitionnelle et diminution B mémoire (Ig G, Ig M) • Absence allohémaglutinine, AC vaccinaux:N • Défaut d’apoptose B (PMA) • Augmantation prolifération B (BCR, CD40, TLR9) • Diminution NK (2,5%), de l’activité NK LES et Rasopathies • Syndromes neurodévelopementaux (mutation germinale RAS/MAPK) – Syndrome de Noonan – Noonan-related syndromes • • • • • Dysmorphie faciale Retard de croissance staturale Malformations cardiaques Retard de développement Susceptibliité aux cancers (JMML) Mutations de PTPN11, SOS1, RAF, KRAS, NRAS (NS) , SHOC2 (NSLAH). • Autoimmune disease and multiple autoantibodies in 42 patients with RASopathies. Quaio, AJMG, 2012 – 52%: FAN, anti-DNA, ENA, Scl70, JO1, ACL, LKM, LC1, APC.. – 14%: LES, thyroïditeAI, hépatite AI, SAPL, vitiligo • Case-reports: 8 patients LES/NS – M:F: 1 – Syndrome lymphoprolifératif: 2 RALD • JE, Lu L, Fleisher TA et al. Somatic KRAS mutations associated with a human nonmalignant syndrome of autoimmunity and abnormal leukocyte homeostasis. Niemela, Blood 2011. • Autoimmune lymphoproliferative syndrome-like disease with somatic KRAS mutation. Takagi Blood. 2011 • Mutations somatiques KRAS, NRAS – Syndrome lymphoprolifératif – Cytopénies auto-immunes – FAN, anti-DNA DISCUSSION (1): Prédisposition génétique au LESp • Atteinte neurologique – Encéphalopathie néonatale sévère, spasticité (AGS, SPENCD) • Retard de croissance avec dysplasie osseuse(SPENCD) • Infections récurrentes (déficit complémént, CGD) • Syndrome lymphoprolifératif (PKCδ, RASopathie) • Début surtout pédiatrique • LES du garçon ? DISCUSSION (2): • LES et mutations somatiques dans populations lymphocytes, dendritiques/monocytes triées Rieux-Laucat, JCI 2011 CONCLUSION (1) • Syndrome lupique plutôt que maladie unique CONCLUSION (2) Différents mécanismes –Défaut de clearance de matériel apoptotique (C) –Production excessive d’IF a –Défaut d’apoptose et de prolifération B GENEPLUS: identification de LES monogénique F.Rieux-Laucat, Y. Crow, B.Bader-Meunier, IHU IMAGINE A.Belot, HFME, INSERM U111, Lyon
