L’Encéphale (2008) 34, 347—351 Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com journal homepage: www.elsevier.com/locate/encep MÉTHODOLOGIE Quelques réflexions sur le double insu夽 Some reflexions about double blind R. Boussageon a,∗, F. Gueyffier b, A. Moreau a, Y. Gansel c, V. Boussageon d a Département de médecine générale, université Claude-Bernard, 69600 Lyon, France Service de pharmacologie clinique, centre d’investigation clinique, hôpital Louis-Pradel, 69677 Bron, France c Hôpital Édouard-Herriot et LEPS, EA 4148, université Lyon 1, 5, place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, France d Département de médecine générale, université Claude-Bernard, 69000 Lyon, France b Reçu le 18 octobre 2006 ; accepté le 15 mai 2007 Disponible sur Internet le 11 janvier 2008 MOTS CLÉS Essai clinique randomisé ; Rupture du double insu ; Effets indésirables ; Effet placebo KEYWORDS Randomized clinical trial; The double blind breach; Side effects; Placebo effect 夽 ∗ Résumé L’essai clinique randomisé contre placebo et en double insu est le meilleur moyen actuel de prouver l’efficacité clinique spécifique des médicaments. Pour cela, la procédure double insu, quand elle est éthiquement et techniquement réalisable, est une condition indispensable à la validité des résultats et à l’attribution causale de la différence observée entre les deux groupes à l’effet pharmacologique du médicament. Or, il apparaît qu’en pratique, les malades et les investigateurs peuvent deviner qui reçoit le médicament et qui reçoit le placebo, par exemple, en raison de la survenue d’effets indésirables plus fréquents chez les malades qui reçoivent le médicament. Ce phénomène, connu sous le nom de « rupture de l’insu », constitue alors un biais méthodologique impossible à éviter parce qu’il est inséparable de l’effet du médicament. Mais l’impact de cette rupture de l’insu « inévitable » reste à préciser. Si l’on peut raisonnablement penser qu’elle peut modifier les symptômes subjectifs comme l’anxiété ou la douleur par auto ou hétérosuggestion, son influence sur des critères objectifs reste à démontrer. © L’Encéphale, Paris, 2008. Summary Literature findings. — Randomized, double blind, placebo-controlled clinical trials are currently the best means of demonstrating the clinical effectiveness of drugs. The double blind procedure, when ethically and technically feasible, is a necessary condition for validating results and for causal attribution of the observed difference between the two groups to the tested drug’s pharmacological effect. Comments. — In practice, however, it appears that patients and independent investigators can guess who receives the drug and who receives a placebo through side effects, which are usually more frequent in patients receiving the drug. This phenomenon effectively ‘‘breaks the blind’’ Sources de financement et conflits d’intérêts : aucun. Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (R. Boussageon). 0013-7006/$ — see front matter © L’Encéphale, Paris, 2008. doi:10.1016/j.encep.2007.05.001 348 R. Boussageon et al. and represents as such a major methodological bias, which cannot be avoided as it is inseparable of the drug’s effect. Conclusion. — The impact of this ‘‘unavoidable’’ double blind breach nevertheless remains unclear. While it can reasonably be assumed that it may modify subjective symptoms such as anxiety or pain through suggestion, its influence on objective criteria remains to be demonstrated. © L’Encéphale, Paris, 2008. Introduction L’essai clinique randomisé (ECR) contre placebo en double insu permet le plus haut niveau de preuve de l’efficacité du médicament. La procédure du double insu est l’un des principaux critères de qualité méthodologique d’un essai clinique contrôlé [17,23]. Elle permet de maintenir la comparabilité des deux groupes tout le long de l’étude, en éliminant théoriquement les biais liés à la suggestion, liés au fait de savoir quel patient reçoit le « vrai » traitement, ainsi que les biais d’évaluation. Elle fût admise par la communauté scientifique suite aux travaux de Greiner et Gold dans l’angine de poitrine qui montrèrent que l’efficacité de la khelline (vasodilatateur) dans les études en simple insu disparaissait dans les études en double insu [13,18]. L’utilisation de la procédure du double insu est rendue possible grâce à l’utilisation de placebo. Celui-ci permet théoriquement de « contrôler » en le répartissant de façon homogène entre les deux groupes ce qu’on appelle communément l’effet placebo, c’est-à-dire l’ensemble des influences thérapeutiques liées à la prise du remède, à la relation médecin—malade, au contexte thérapeutique [23]. Par ce stratagème, l’égalité des effets placebos entre les deux groupes (médicament versus placebo) est admise de principe. La différence observée est alors imputable uniquement à l’effet pharmacologique. Elle est par ailleurs nécessaire à l’inférence statistique. Si la procédure double insu n’est pas respectée, les biais mentionnés plus haut peuvent intervenir et fausser les résultats car l’évolution des groupes ne diffère plus seulement par l’effet que l’on cherche à mettre en évidence : la différence entre le groupe traité par le médicament et le groupe traité par le placebo peut être liée à un effet placebo supérieur dans le groupe médicament et non à l’effet pharmacologique spécifique du médicament évalué [19]. Un certain nombre de questions se posent : peut-on considérer que l’effet placebo induit par le médicament est réellement identique à l’effet placebo du placebo [19,22] ? La différence entre les deux groupes peut-elle résulter davantage d’une différence d’effet placebo que d’effet pharmacologique [20] ? Quelle influence a le fait de percevoir (ou non) les effets du médicament, qu’ils soient souhaités ou indésirables ? Que devient dans ces conditions la validité du double insu ? La rupture du double insu seraitelle inévitable ? le début des ECR, des critiques concernant sa réelle possibilité pratique se faisaient entendre [8,32,39]. En dehors des problèmes de confection du placebo qui peut être différent du médicament par son aspect, son goût, son odeur, il y a des facteurs de rupture d’insu inévitablement liés au « principe actif » comme les effets indésirables perceptibles [2,23]. De nombreuses études, et plus particulièrement dans l’évaluation des psychotropes [10], montrent que les patients et les investigateurs peuvent deviner dans une certaine mesure, c’est-à-dire de façon significative sur le plan statistique, le traitement attribué à chaque patient. Sans être exhaustif, nous avons regroupé à titre d’exemple certaines de ces études dans le Tableau 1. Tous Tableau 1 Quelques études démontrant une rupture du double insu. Auteurs Années Médicaments évalués Lipman et al [24] Rickels et al [34] 1966 1970 Karlowski et al [21] 1975 Marini et al [26] 1976 Brownell et al [3] Howard et al [14] Byington et al [4] 1982 1982 1985 Hugues et al [15] 1985 Rabkin et al [33] 1986 Munjack et al [31] 1989 Margraf et al [25] 1991 White et al [40] 1992 Bystritsky et al [5] 1994 La rupture du double insu : un fait connu Greenberg et al [12] 1994 Le problème de la rupture du double insu est en fait bien connu par les méthodologistes de l’ECR [2,23,36]. Dès Turner et al [38] 2002 Chlordiazépoxide Méprobamate dans l’anxiété Acide ascorbique dans la prévention du rhume Lithium dans la maladie maniacodépressive Fenfluramine Aspirine Propranolol dans le post infarctus de myocarde Nicotine dans le sevrage tabagique Imipramine et phénelzine dans la dépression Alprazolam et propanolol dans l’attaque de panique Alprazolam et imipramine dans la dépression Étopéridone dans la dépression Étopéridone et clomipramine dans la dépression Fluoxétine dans la dépression Amitriptyline dans la douleur chronique Quelques réflexions sur le double insu ces auteurs concluent que leurs résultats confirment la rupture du double insu malgré toutes les précautions prises pour l’éviter. Les causes de la rupture de l’insu Le mécanisme le plus fréquent qui permet de distinguer correctement les médicaments des placebos est la survenue d’effets indésirables [4,24,29,40]. À titre d’exemple, Thomson a testé l’hypothèse suivante : les effets anticholinergiques (sécheresse buccale, constipation, etc.) des antidépresseurs tricycliques peuvent amplifier leur effet thérapeutique en augmentant l’effet placebo. Pour cela, il réalisa une revue de la littérature comparant les essais cliniques contrôlés évaluant l’efficacité des antidépresseurs tricycliques de 1958 à 1972 utilisant l’atropine comme placebo impur, censée être dépourvue d’effet antidépresseur mais qui produit les mêmes effets anticholinergiques, aux essais cliniques contrôlés utilisant un placebo non atropinique. Sur 68 études utilisant un placebo non atropinique, l’antidépresseur tricyclique fût supérieur au placebo dans 43 essais (63,2 %) ; et sur les sept études utilisant l’atropine comme placebo, seule une montra la supériorité de l’antidépresseur (14,9 %) avec une différence statistiquement significative [37]. Les autres mécanismes invoqués sont ceux des autres effets « perceptibles » comme la fréquence cardiaque abaissée sous -Bloquant (propranolol) [4] ou l’amélioration subjective des patients [26]. L’évaluation de la rupture du double insu Comparer le taux d’effets indésirables dans les deux groupes ? Il s’avère que dans de nombreux ECR, le taux d’effets indésirables diffère sans surprise significativement entre les deux groupes (au désavantage du médicament le plus souvent). Par exemple, Greenberg et al. ont étudié par une méta-analyse l’efficacité de la fluoxétine dans la dépression. Ils ont montré que les taux d’effets indésirables étaient significativement supérieurs dans les groupes traités par fluoxétine et donc que les études, pourtant réalisées en double insu, étaient biaisées car les groupes n’étaient dès lors plus strictement comparables [12]. Même si les ECR évaluant l’efficacité des médicaments n’ont pas pour premier but d’étudier précisément les effets indésirables, il pourrait être intéressant de comparer le taux d’effets indésirables dans chaque groupe. Mais il faut pouvoir démontrer que la différence du taux d’effets indésirables entre les deux groupes entraîne bien une rupture d’insu. La différence du taux d’effets indésirables entre le groupe traité par le médicament et celui traité par placebo est donc plus un critère « intermédiaire » permettant seulement de suspecter une rupture de l’insu qu’une preuve formelle de rupture. En présence d’une différence significative et cliniquement pertinente, on peut alors suspecter une rupture du double insu et prévoir une vérification de la procédure en fin d’étude qui est la seule façon de l’évaluer précisément. 349 Questionnaire de fin d’étude : mesurer la rupture de l’insu ? Au vu des études montrant que la rupture du double insu peut exister lorsque les patients comme les médecins sont capables de deviner la nature des traitements en raison de la présence ou non d’effets perceptibles (indésirables ou non), une condition nécessaire à la validité de l’ECR serait de vérifier que l’insu a bien été respecté tout au long de l’étude. Depuis l’étude de Goodnow et al. [11], de nombreux auteurs ont proposé un questionnaire de fin d’étude aux patients et aux médecins visant à savoir s’ils avaient deviné la distribution des médicaments et des placebos [6,7,15,17]. En fait, si le taux de patients ou de médecins capables de deviner les traitements est supérieur à 50 % de façon significative sur le plan statistique et donc non lié au hasard, on peut dès lors penser que l’étude n’est pas strictement en double insu et qu’il s’est constitué un biais pouvant fausser l’interprétation des résultats [7]. L’étude devient en partie « non insu » et la différence observée entre les deux groupes ne peut plus être attribuée en toute confiance à l’unique effet spécifique du médicament. Discussion Le statut du double insu dans la littérature médicale Le respect de la procédure double insu est un facteur primordial de la qualité méthodologique d’un ECR [17,36]. Or le statut de l’insu dans les ECR est la plupart du temps très mal rapporté [30]. À titre d’exemple, sur 191 ECR sélectionnés de façon aléatoire, quatre seulement ont évalué le statut double insu. Les auteurs de cette revue en concluent que la plupart des études ne mentionnent pas le succès de l’insu et émettent des doutes sur la réussite de la procédure [9]. De plus, il faut signaler que les effets indésirables (cause principale de la rupture de l’insu) sont également mal rapportés dans les essais étant donné que le but principal des ECR est d’abord d’évaluer l’efficacité du médicament. À titre d’exemple, une méta-analyse [16] sur la description des effets indésirables a repris 192 ECR publiés entre 1980 et 1990, dont 61 % en double insu, ayant inclus au moins 100 patients (ce qui faisait une total de 130 000 patients) et concernant sept classes diverses de médicaments : anti-inflammatoires non stéroidiens, antihypertenseurs, antirétroviraux. . . Elle a montré que les espaces réservés aux effets indésirables dans les publications correspondaient à 0,3 page, soit autant que l’espace occupé par les noms des auteurs. La sévérité des effets indésirables cliniques n’a été rapportée de façon adéquate que dans 39 % des cas et le nombre des arrêts de traitement pour effet indésirable que dans 25 % des essais. La raison précise de ces arrêts n’a pas été donnée dans 54 % des essais. Souvent en effet, seuls les effets indésirables graves sont rapportés. Les symptômes bénins, tels que les nausées, sont très rarement mentionnés. Or il est probable qu’un patient ressentant des nausées pense qu’il reçoit le médicament et que le médecin attribue ces nausées à la prise du médicament et non du placebo. 350 La rupture du double insu concerne tous les essais cliniques, qu’ils soient « explicatifs » ou « pragmatiques » On pourrait penser que le fait de pouvoir deviner la nature du traitement administré (médicament ou placebo) par le biais des effets indésirables rapproche l’essai clinique contrôlé de la réalité soignante (essai dit « pragmatique »). Mais la procédure double insu n’a de sens que dans un essai expérimental (ou tous les facteurs susceptibles de modifier le critère de jugement doivent être parfaitement contrôlés (essai appelé « explicatif ») pour permettre l’attribution causale de la différence observée entre les deux groupes uniquement à la molécule pharmacologique et à son effet « spécifique ». Ainsi, dans tous les essais où l’on cherche à mettre en évidence la supériorité du médicament par rapport au placebo ou à un autre médicament, le respect du double insu est indispensable. R. Boussageon et al. nausées ou la douleur) induite par le fait de savoir (ou plutôt de croire) que l’on reçoit le « vrai » médicament, il reste à démontrer que cette suggestion a une influence sur des critères de jugement plus objectifs comme la morbimortalité. Les différences entre procédure simple insu et double insu concernent en effet avant tout des symptômes subjectifs [1], comme la douleur de l’angine de poitrine [13]. Dans l’estimation de l’impact potentiel de la rupture du double insu, il faut aussi remarquer que la survenue des effets recherchés, favorables, explique une partie des cas de détermination correcte de la nature du traitement. Or la situation la plus regrettable serait de proposer un médicament dont l’effet serait entièrement dû à un effet placebo renforcé par des effets indésirables. Si l’effet pharmacologique propre et recherché renforce l’effet placebo dans le cadre d’un essai clinique, il le fera sans doute aussi dans la pratique clinique. Se pose alors la question du possible renforcement de l’effet placebo par le contexte de l’essai clinique. Le problème des effets indésirables liés au placebo Il faut aussi soulever un problème qui peut relativiser l’importance de la rupture du double insu : le placebo peut lui aussi être responsable d’effets indésirables, mimant ceux du médicament évalué. Ces effets indésirables sous placebo, qui sont à distinguer stricto sensu de l’effet nocebo (celui-ci étant l’aggravation des symptômes ou de la maladie sous placebo), peuvent tromper les malades et les médecins dans leurs intuitions. Ils sont par ailleurs relativement fréquents et sont un bon reflet de l’effet de la suggestion ou de l’anticipation à l’œuvre dans la prise d’un médicament. Ces effets indésirables sous placebo, dont le taux peut parfois avoisiner celui des médicaments, témoignent donc bien du doute instauré par la procédure double insu, les patients pensant évidemment avoir reçu le traitement actif. La rupture de l’insu reste donc à démontrer En pratique, il reste à évaluer l’influence réelle de la conviction des patients et des investigateurs sur la mesure du critère de jugement. En outre, il faut ici rappeler que la procédure double insu a pour but d’insinuer un doute dans l’esprit du malade comme celui du médecin. Même si le malade comme le médecin peuvent avoir la conviction d’avoir deviner l’allocation du traitement (médicament ou placebo) grâce aux effets perceptibles du médicament (effets désirés ou indésirables), il persistera le doute jusqu’à la fin de l’étude. Au niveau individuel, la procédure double insu conserve là tout son intérêt. De plus, si l’on peut penser que le respect du double insu peut être difficile à assurer dans certaines situations (où les effets indésirables des médicaments sont importants et plus fréquents que dans le groupe traité par placebo par exemple), il reste à démontrer que cette rupture d’insu a une influence sur les critères de jugement ou sur sa mesure. En effet, cette rupture d’insu n’est d’abord que « potentielle ». D’une part, les malades et les investigateurs n’ont pas de certitudes concernant la prise de médicament ou du placebo, et d’autre part, il peut exister des effets indésirables sous placebo. Ensuite, si l’on peut penser que certains symptômes subjectifs sont sensibles à l’auto ou l’hétérosuggestion (comme l’anxiété, les Conclusion L’ECR reste le meilleur moyen actuel d’évaluer l’efficacité des médicaments. Néanmoins, il semble que l’on puisse encore améliorer sa validité interne par deux moyens : • Tout d’abord, l’étude des taux d’effets indésirables entre les deux groupes peut être un moyen de suspecter une rupture du double insu. La survenue d’effets indésirables plus fréquente sous traitement que sous placebo peut être responsable d’un biais lié à la connaissance du traitement reçu par le patient, voire le médecin, dans la mesure où cette connaissance peut soit influencer le paramètre choisi pour estimer l’effet du médicament, soit affecter sa mesure. • Mais surtout, la vérification systématique du respect de la procédure double insu, en demandant aux patients et aux investigateurs s’ils ont deviné l’allocation des traitements (sachant qu’ils auront au moins une chance sur deux d’y parvenir au hazard), est le meilleur moyen de vérifier la procédure double insu. Quant on sait que l’absence de double insu peut surestimer l’effet du médicament de 17 à 34 % [27,35], l’enjeu d’une telle vérification peut être important lorsque la différence clinique entre le médicament et le placebo est faible comme c’est le cas avec les antidépresseurs [28]. Mais, l’impact d’une éventuelle rupture du double insu reste malgré tout à évaluer. Si elle est bien respectée, on peut considérer que l’effet placebo est identique entre les deux groupes et que les biais liés à la connaissance du traitement sont minimes, voire inexistants. La différence peut être attribuée au médicament, même si son efficacité peut être amplifiée par des phénomènes de suggestion ou d’anticipation liés à la croyance d’avoir pris un « vrai » médicament. Même si cette efficacité est potentialisée, on peut alors affirmer que le médicament présente une efficacité propre, distincte de l’effet placebo et transposable dans la pratique clinique. 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