Recherche Clinique et Médicaments UE 2.11.S1 Pharmacologie et Thérapeutique

Recherche Clinique
et Médicaments
Cours UE 2.11.S1
Pharmacologie et Thérapeutique
Benoît Hosten, Pharmacien
Hôpital Lariboisière
Juillet 2011
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Plan
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Généralités
Définition / Méthodologie
Essais cliniques phase 1
Essais cliniques phase 2
Essais cliniques phase 3
Essais cliniques phase 4
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O
O
NH
NH
O
NH
O
HN
N
H
H
N
O
O
H2N
HN
HN
O
O
N
H
H
N
O
N
H
OH
O
N
N +N
H H
O
O
NH2
H2N
N N
M
NN
NH2
Molécules synthétisées
1 000 000
Acceptées au niveau toxicité 100
Testées en clinique 10
1 Médicament
3
Plan
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•
Généralités
Définition / Méthodologie
Essais cliniques phase 1
Essais cliniques phase 2
Essais cliniques phase 3
Essais cliniques phase 4
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Méthodologie d’un essai clinique
• Un objectif principal :
- Efficacité
- Tolérance
• Méthodologie rigoureuse :
- Définition d’un plan expérimental en fonction de l’objectif principal de l’essai
(groupe parallèle, en cross over…)
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Méthodologie d’un essai clinique
• Randomisation (= tirage au sort de
l’attribution des traitements)
• Définition d’un critère de jugement
principal.
• Calcul du nombre de sujet nécessaire
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Méthodologie d’un essai clinique
7
Méthodologie d’un essai clinique
• Essai contrôlé et randomisé
-
Contrôlé = Comparaison avec un groupe placebo ou traitement de
référence pour s’affranchir du biais lié à l’évolution naturelle de la
maladie. Permet de tester l’effet propre d’un traitement.
-
Randomisé = assure que les groupes de traitement soient
comparables.
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Méthodologie d’un essai clinique
• Aveugle
- permet la mesure objective de l’effet d’un traitement
- maintient de la comparabilité des groupes
- évite les biais de performance et de détection
• Simple aveugle : le patient ne connais pas son traitement.
• Double aveugle : le patient et le médecin ne connaissent
pas le traitement.
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Méthodologie des essais
thérapeutiques : ce qu’il faut retenir
• Justification de l’essai
• Bien définir l’objectif
• S’agit il de montrer la supériorité ou
l’équivalence entre les 2 traitements
• Le critère de jugement unique est-il claire
et pertinent?
• Le calcul du nombre de sujet nécessaire a
t - il été effectué et comment?
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Méthodologie des essais
thérapeutiques : ce qu’il faut retenir
• Définition de la population cible avec des
critères d’inclusion et d’exclusion claires.
Correspondance / population cibles.
• Le plan expérimental de l’essai est il bien
défini?
• La durée de l’étude est elle adaptée /
l’objectif de l’étude?
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Méthodologie des essais
thérapeutiques : ce qu’il faut retenir
• comment est effectué la randomisation?
• L’analyse des résultats est elle faite en
« intention de traité »
• Les test statistiques utilisés sont ils
adaptés pour évaluer le critère de
jugement principal?
• Les consentements des patients ont-ils été
obtenu?
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Méthodologie des essais
thérapeutiques : ce qu’il faut retenir
• Différence statistique significative
• Différence clinique signifiante.
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Plan
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•
Généralités
Définition / Méthodologie
Essais cliniques phase 1
Essais cliniques phase 2
Essais cliniques phase 3
Essais cliniques phase 4
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Phases de développement clinique
des médicaments
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Essais cliniques de phase 1
• Objectifs :
1/- évaluation tolérance clinique et biologique du
médicament chez les patients sains
2/- évaluation des propriétés pharmacologiques du
médicaments chez les patients sains
3/- étude pharmacocinétique : devenir et métabolisme
du médicament chez l’homme sain.
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1/ étude de tolérance
• Augmentation progressive des doses jusqu’à un seuil de tolérance
(étude de la relation dose effets indésirables). Différentes doses
sont comparées au placebo
• Études des relations entre les effets et les concentrations
plasmatiques du médicaments ou de ses métabolites.
• L’objectif est de déterminer :
- La 1ère dose sans effet (en testant par exemple 1/100ème de la DL50)
- La dose intermédiaire permettant d’obtenir l’effet désiré
- La dernière dose avant l’apparition des effets indésirables.
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Problèmes liés à ces études de
tolérance
- Choix de la 1ère dose : quelle dose choisir?
- Essais chez des volontaires sains qui doivent accepter les effets
secondaires éventuels
- Délais entre chaque doses
- Dose maximale tolérés
Nécessité d’une étude de tolérance après doses répétées. Une durée
suffisante d’administration étant nécessaire pour atteindre l’état
d’équilibre des concentrations d’un médicament.
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2/ pharmacodynamie : étude des propriétés
pharmacologiques du médicament chez
l’homme
• Étude du mécanisme d’action du médicaments chez l’homme sain
et la femme saine.
• Étude de la relation effet / concentrations plasmatiques = étude PKPD.
• Étude doses uniques puis répétées.
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3/- étude pharmacocinétique : devenir et
métabolisme du médicament chez l’homme sain.
• Caractérisation des différentes étapes : (dose unique)
- absorption
- distribution
- élimination (métabolisme, excrétion)
• Voie d’administration
• Posologie
• Mesure de l’exposition
• Objectifs : choix de la posologie pour optimiser le rapport bénéfice
risque
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3/- étude pharmacocinétique : devenir et
métabolisme du médicament chez l’homme sain.
• Détermination des paramètres indépendant de la dose :
- Absorption : biodisponibilité F ; vitesse (Cmax / Vmax)
- Distribution : volume de distribution V
- Élimination : clairance Cl ; T1/2 d’élimination
• Détermination des paramètres dépendant de la dose :
- Concentration Cmax, Cmin ; Aires sous la courbe (AUC)
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3/- étude pharmacocinétique : devenir et
métabolisme du médicament chez l’homme sain.
• Paramètres de base :
- l’exposition, aire sous la courbe
des concentrations en
fonction du temps = AUC
- la demi-vie : T1/2 ,
temps nécessaire pour que
les concentrations plasmatiques
diminuent de moitié.
- méthodologie : protocole, temps de prélèvement ; méthode
analytique pour la détermination des concentrations du médicament à
l’étude.
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3/- étude pharmacocinétique : devenir et
métabolisme du médicament chez l’homme sain.
• Métabolisme :
- réaction de phase 1 : cytochrome P450
- réaction de phase 2 : conjugaison avec des molécules endogènes
(acide glucuronique, acétate..)
- réaction phase 3 : rôle des transporteurs
- existence d’un polymorphisme génétique
(métaboliseurs lents ou rapide)?
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Résumé essais de phase 1
• Phase 1 = essais de pharmacologie
humaine
- volontaire sain
- évaluation de la pharmacocinétique, pharmacodynamie et tolérance
- des doses de médicaments et étude dose / Effets indésirables
- choix des doses thérapeutiques.
On connaît en fin de phase 1 : gamme des doses tolérés, PK du
médicament, identification des métabolites, organes cibles du
médicament.
On ne connaît pas : l’activité sur le malade, PK perturbée par la
maladie, tolérance chez le malade.
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Plan
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Généralités
Définition / Méthodologie
Essais cliniques phase 1
Essais cliniques phase 2
Essais cliniques phase 3
Essais cliniques phase 4
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Essais cliniques de phase 2
• Objectifs :
1/- étude de l’efficacité thérapeutique chez les patients
2/- étude de tolérance chez les patients
3/- étude de l’effet de la maladie sur la
pharmacocinétique et le métabolisme du médicament.
4/- mise au point des formes galéniques définitives du
médicament.
26
Essais cliniques de phase 2
• Problématique
:
1/ choisir les effets qui seront mesurés
2/ choisir les doses qui seront testées : dose minimale active, dose
maximale tolérée
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Essais cliniques de phase 2
• Méthodes :
- sélection des patients en fonction de l’objectif thérapeutique :
critères d’inclusion et d ’exclusion.
- définition des critères d’efficacité thérapeutique (méthode de
mesure)
- définition des critères d’étude des effets indésirables
- choix du protocole de phase 2 : effets limités ; traitement de durée
limitées ; étude de plusieurs doses ; groupe croisés ou parallèles
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Résumé essais de phase 2
• Intérêts :
- recherche « rapide » doses efficaces et bien tolérées (éliminations
des autres doses)
- nombre de patients relativement réduits (temps réduits, coût limité)
- possibilité d’étude monocentrique
- possibilité de multiplier les doses selon : doses, patients
sélectionnés, types de prtocoles.
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Résumé essais de phase 2
• Limites :
- études moins puissantes du fait : des effectifs limitées, de la durée
de traitement limitées (les traitements prolongés peuvent modifier la
relation effet dose ou effet concentration).
- si la pathologie est instable, risque d’amélioration ou dégradation
spontanée
- valeur prédictive limités de la tolérance compte tenu de la durée
limité des traitements et du nombre limité de patients.
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Résumé essais de phase 2
• Bilan : exploration thérapeutique
- chez volontaires sains (IIa) et patients malades (IIb)
- évaluation de l’efficacité thérapeutique et tolérance
- effet de la pathologie sur la PK du médicament et de ces
métabolites.
- modalités optimales d’utilisation (galénique, voie d’administration)
- posologie efficace optimale
On connaît : doses efficaces et tolérées, PK à la posologie utilisé, PK
perturbées par la pathologie.
On ne connaît pas : l’effet à long terme car durée limité, effet sur un
grand nombre de patients
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Plan
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Généralités
Définition / Méthodologie
Essais cliniques phase 1
Essais cliniques phase 2
Essais cliniques phase 3
Essais cliniques phase 4
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Étude clinique de phase 3
• Objectifs :
1/- étude de l’efficacité et tolérance à long terme (essais
pivot)
2/- étude des interactions médicamenteuses potentielles
3/- étude des groupes particuliers de patients :
- efficacités – tolérance chez les personnes âgées
- efficacités – tolérance (et pharmacocinétiques) chez les
patients avec une insuffisance rénale où hépatique
- efficacités – tolérance chez l’enfant
pharmacocinétique et le métabolisme du médicament.
4/- essais comparatifs versus traitement de référence.
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1/- étude de l’efficacité et
tolérance à long terme
• Le but est d’obtenir l’AMM pour le médicament (évaluation des
bénéfices/risques)
• Objectifs généraux : indication thérapeutique, critère de jugement,
population cibles, doses thérapeutique, durée optimal de traitement
• Essais contrôlés : comparateur = placebo ou traitement de
référence
• Répartition aléatoire des patients dans chaque groupe de traitement
(randomisation)
• Définition de l’insu (simple, double aveugle ou traitement en
ouvert…)
• Essais de supériorité ou de non infériorité
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En pratique
• Choix de l’objectifs et des critères de jugement
• Choix des patients (cible thérapeutique)
• Choix des traitements sous leurs forme galéniques
définitives (cf AMM)
• Durée de traitement
• Choix du protocole.
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Exemple d’étude de phase 3
• Essais de phase 3 pour étudier l’efficacité
d’un β bloquant (bisoprolol) dans l’IC :
- objectif : diminution de la mortalité dans l’insuffisance cardiaque
chronique.
- critère d’efficacité principal : mortalité (objectifs secondaires : mortalité
cardiovasculaire, hospitalisation)
- population cible : patients avec une insuffisance cardiaque de classe 3 ou
4 NYHA, diagnostic >3 mois, traités par diurétiques + IEC.
- méthodologie : essais randomisé en double aveugle, analyse en ITT.
Groupe parallèle contrôlé versus placebo :
IEC + diurétique + bisoprolol
IEC + diurétique + placebo
- nombre de patient : hypothèse : supériorité du bisoprolol vs placebo.
- durée du traitement : 2 ans
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2/- étude des interactions
médicamenteuses potentielles
• Dépend des traitement associés dans la
maladie
• Fonction du métabolisme du médicament
à l’étude :
- induction ou inhibition du CYP 450
- substrat ou pas des protéines de
transport (ABCB1, ABCG2..)
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3/- étude des groupes
particuliers de patients :
• efficacités – tolérance chez les personnes âgées : si la
pathologie et chronique ou pathologie du sujet âgé (+
étude de PK)
• efficacités – tolérance (et pharmacocinétiques) chez les
patients avec une insuffisance rénale où hépatique.
• efficacités – tolérance chez l’enfant : si pathologie de
l’enfant. Étude de forme galénique adaptée.
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Résumé essais de phase 3
• bilan :
- études chez les patients
- évaluation du rapport bénéfice / risque
- IAM potentielles
- groupes particuliers de patients : IR, IH, enfants, sujets
âgés (étude de PK pour ajuster les posologies).
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Plan
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•
Généralités
Définition / Méthodologie
Essais cliniques phase 1
Essais cliniques phase 2
Essais cliniques phase 3
Essais cliniques phase 4
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Étude clinique de phase 4
• Les études de phase 4 interviennent :
- après la commercialisation du médicament
- sur un nombre de patients très important
- dans une indication ayant l’AMM
• Elle permettent une des connaissances
du médicament dans les conditions réelles
d’utilisation
• Évalue à grande échelle la tolérance
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Différents types d’étude de phase 4
• Essais pragmatiques : conditions proches de la
prise en charge des patients. Les traitements sont le
plus souvent randomisés et le suivi est en ouvert.
• Essais cliniques traditionnels : mêmes
conditions que les études de phase 3. Traitements
toujours randomisés et suivi en double aveugle.
• Étude de pharmaco épidémiologie : évalue
sur de grandes populations l’efficacité, le risque, le
bénéfice et l’usage du médicament dans « la vrai vie »
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Domaines d’investigation des
études de phase 4
• Les performances des médicaments en
vie réelle :
efficacité, sécurité d’emploi, place dans la stratégie
thérapeutique
• Impact du médicament sur la santé de la
population :
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Conclusion sur les études de
phase 4
• Beaucoup d’activité sur le suivi des
médicaments après l’AMM.
• Rôle important de la méthodologie et de la
qualité des études : validités, limitation des biais
et reproductibilité des résultats
• Études pour mieux connaître l’activité du
médicament sur l’ensemble du
médicament.
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