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Principes de Pharmacocinétique UE 2.11.S1 Pharmacologie et thérapeutiques Intervenant : DEBRAINE Charlotte Interne en pharmacie Hôpital Lariboisière Plan Définition Les différents compartiments de l’organisme Les voies d’administration Les différentes étapes 1) Absorption/résorption 2) Distribution 3) Métabolisme 4) Elimination Modifications physiopathologiques Intérêt de la pharmacocinétique Plan Définition Les différents compartiments de l’organisme Les voies d’administration Les différentes étapes 1) Absorption/résorption 2) Distribution 3) Métabolisme 4) Elimination Modifications physiopathologiques Intérêt de la pharmacocinétique Définition La pharmacocinétique : étude de la manière dont un médicament se comporte après son introduction dans l’organisme. = Devenir des médicaments dans l’organisme Définition différent de la pharmacodynamie, qui est l’action des médicaments et des substances chimiques sur l’organisme. La libération du principe actif correspond à la galénique. Définition Absorption SANG TISSU M-P Stockage M M IV Métabolite Distribution Site d’action M-R Métabolisme Métabolisme M=médicament R=récepteur Élimination P=protéine élimination Représentation schématique du devenir d’un médicament dans l’organisme Plan Définition Les différents compartiments de l’organisme Les voies d’administration Les différentes étapes 1) Absorption/résorption 2) Distribution 3) Métabolisme 4) Elimination Modifications physiopathologiques Intérêt de la pharmacocinétique Les différents compartiments de l’organisme Compartiment central = compartiment plasmatique Compartiment périphérique = tissus Ex : schéma à un seul compartiment Simple excrétion proportionnelle à la concentration plasmatique Ex : schéma à 2 compartiments Il existe un 2ème compartiment : échange entre les 2 Plan Définition Les différents compartiments de l’organisme Les voies d’administration Les différentes étapes 1) Absorption/résorption 2) Distribution 3) Métabolisme 4) Elimination Modifications physiopathologiques Intérêt de la pharmacocinétique Les voies d’administration Les différentes voies d’administration : - Voie orale Les plus utilisées - Voie parentérale - Voie rectale - Voie sublinguale - Voie pulmonaire - Voie cutanée - Voie nasale - … Les voies d’administration Choix de la voie d’administration: Il dépend : - du type d’action recherché, - du site, - de l’âge et de l’état du patient, - de la rapidité voulue pour l’effet thérapeutique, - de la nature du médicament… Les voies d’administration Modalité d’administration : - Voies médiates : administration sans traumatisme (voie digestive, cutanée, oculaire..) - Voies immédiates : administration par effraction, avec un traumatisme à travers une membrane (voie parentérale, SC, IM, intra-rachidienne..) Plan Définition Les différents compartiments de l’organisme Les voies d’administration Les différentes étapes 1) Absorption/résorption 2) Distribution 3) Métabolisme 4) Elimination Modifications physiopathologiques Intérêt de la pharmacocinétique Les différentes étapes 1) Absorption/résorption 2) Distribution 3) Métabolisme 4) Elimination ADME Plan Définition Les différents compartiments de l’organisme Les voies d’administration Les différentes étapes 1) Absorption/résorption 2) Distribution 3) Métabolisme 4) Elimination Modifications physiopathologiques Intérêt de la pharmacocinétique 1) Absorption/résorption Passage d’un médicament dans la circulation à partir de son lieu d’administration. Biodisponibilité : fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale et vitesse à laquelle elle l’atteint. Ex : Voie IV : la biodisponibilité est de 100%! 1) Absorption/résorption La voie orale: Passage du médicament à partir de l’épithélium digestif (transport passif ou facilité, actif, transporteurs..) - Influence des caractéristiques physico-chimique du médicament (ex : atazanavir et IPP) - Influence de la forme galénique (= forme sous laquelle est présentée le médicament) Ex : cp enrobé, cp nu, gélule, sirop, ampoule buvable, formes LP… 1) Absorption/résorption Facteurs modifiant l’absorption digestive : - - - - Alimentation ( pH gastrique, modification de la motilité intestinale, nature du repas..) Âge Interactions [médicamenteuses] (médicament augmentant vidange gastrique ou le pH, chélation..) Pathologie (résection du grêle..) 1) Absorption/résorption Biodisponibilité : Rapport entre la quantité administrée et absorbée : - Dégradation dans l’intestin - Métabolisme au niveau des entérocytes (3A4) - Effet de 1er passage hépatique (si effet trop important, utilisation d’autres voies pr « court-circuiter » le foie, ex : sublinguale, rectale, transdermique) Effet de premier passage hépatique 40 mg Administration orale médic Circulation Organe cible Pour un médicament fortement concerné par le 1er passage hépatique portale Foie 2 mg en intaveineux 1) Absorption/résorption Autres - - - - - voies : IV : pas de résorption IM : résorption assez rapide SC : résorption lente Pulmonaire : résorption et élimination rapide Cutanée : variable suivant la zone, état Plan Définition Les différents compartiments de l’organisme Les voies d’administration Les différentes étapes 1) Absorption/résorption 2) Distribution 3) Métabolisme 4) Elimination Modifications physiopathologiques Intérêt de la pharmacocinétique 2) Distribution Distribution du médicament dans l’organisme à partir du sang Circulation du médicament soit à l’état libre dissous dans l’eau plasmatique soit fixé sur des constituants du sang (protéines, GR). Seule la forme libre du médicament est active et peut se fixer sur les tissus!! 2) Distribution Fixation aux protéines plasmatiques (PP): Ce sont les 1ère protéines rencontrées par le médicament (adm IV) Phénomène réversible rôle de transporteur Interactions médicamenteuses ++ Tous les médicaments ne se fixent pas aux protéines! (de 0 à 99%) 2) Distribution La distribution se fait en fonction de : - Propriétés physico-chimique du médicament - Irrigation sanguine du tissus - Perméabilité des capillaires Concept de « barrières » (hémato-encéphalique, placentaire) - Transporteurs 2) Distribution Il existe 4 grands groupes de tissus selon irrigation sanguine : 1) Très vascularisé : cœur, poumons, foie, reins, cerveau, glandes endocrines 2) Moins vascularisé : peau et muscles squelettique 3) Peu vascularisé : tissus adipeux 4) Vascularisation négligeable : os, dents, tendons, ligaments, cartilages, phanères 2) Distribution Volume « apparent » de distribution Vd = volume fictif dans lequel devrait se distribuer le médicament pour être à la même concentration que celle du plasma Cette notion permet de quantifier la distribution tissulaire…pas de rapport avec les volumes physiologiques! Selon les médicaments, il peut varier de 3 à + 40000 litres.. Ex : Vd chloroquine = 18450 litres 2) Distribution Tissus Médicament Conc plasmatique Tissus Conc Médicament plasmatique Tissus Médicament Conc plasmatique 2) Distribution Un volume élevé signifie que le médicament possède une forte affinité pour les tissus en général ou une forte affinité pour certains tissus bien spécifiques. 2) Distribution Facteurs de variation : - Âge : NN, sujets âgés - Insuf hépatique, insuf rénale - Interactions [médicamenteuses] Plan Définition Les différents compartiments de l’organisme Les voies d’administration Les différentes étapes 1) Absorption/résorption 2) Distribution 3) Métabolisme 4) Elimination Modifications physiopathologiques Intérêt de la pharmacocinétique 3) Métabolisme Définition : Élimination d’un principe actif (PA) par réaction chimique qui dénature le PA. - Métabolisme hépatique +++ (gde vascularisation, richesse enzymatique) - Rénale, pulmonaire et intestinale secondairement 3) Métabolisme On appelle métabolites les médicaments ayant subie une biotransformation. Différents types : - Actif (prodrogue) - Inactif - Toxique - 3) Métabolisme Les 2 grands types de réactions de dégradation : - Réaction de type I : Elle introduit ou démasque un groupement fonctionnel sur la molécule. La plupart entraînent une perte de l’activité pharmacologique de la substance. Ex : réaction d’oxydation, de réduction, d’hydrolyse, de décarboxylation.. 3) Métabolisme - Réaction de type II : Réaction de conjugaison entre la substance initiale ou un métabolite secondaire, avec un substrat endogène. Formation d’une liaison covalente, qui va aboutir à la formation de dérivés qui pourront être facilement éliminés par la voie urinaire. Généralement, le substrat est l’acide glucuronique. 3) Métabolisme Variation du métabolisme des médicaments Variation selon les organismes : Entre les espèces : voies métaboliques ≠ vitesse de biotransformation ≠ Dans une même espèce : génotype (ethnie) liée au sexe (hormone) phénotype (âge, pathologie..) 3) Métabolisme Variations liées aux médicaments : Voie d’administration/dose/horaire : 1er passage hépatique, dose, chronopharmacologie (rythme circadien) Association à un autre médicament : activation enzymatique, inhibition 3) Métabolisme Définition des cytochromes : Ce sont des systèmes enzymatiques permettant le métabolisme des médicaments = catalysent des réactions d’oxydation (phase 1). Les cytochromes P450 métabolisent plus de 80% des médicaments. Ils existent plusieurs sous-familles (3A4, 2D6…) 3) Métabolisme Notion d’inducteurs enzymatiques : - Augmentent le métabolisme d’autres médicaments - Diminuent par conséquent leur taux plasmatique inefficacité Ex : association rifampicine + oestroprogestatifs CYP P450 CYP P450 CYP P450 CYP P450 Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Modification du métabolisme Induction enzymatique CYP P450 CYP P450 CYP P450 Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Modification du métabolisme Induction enzymatique CYP P450 • Phénomène progressif • Subsiste ± longtemps après l’arrêt de l’inducteur 3) Métabolisme Notion d’inhibiteurs enzymatiques : - Diminuent le métabolisme d’autres médicaments - Augmentent par conséquent leur taux plasmatique Toxicité Ex : Association ciclosporine + antifongiques Modification du métabolisme CYP P450 Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Inhibition enzymatique Inhibiteur CYP P450 Compétition Modification du métabolisme CYP P450 Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Médicament Inhibition enzymatique Inhibiteur CYP P450 • Action immédiate • Arrêt immédiat à l’arrêt de l’inhibiteur Plan Définition Les différents compartiments de l’organisme Les voies d’administration Les différentes étapes 1) Absorption/résorption 2) Distribution 3) Métabolisme 4) Elimination Modifications physiopathologiques Intérêt de la pharmacocinétique 4) Élimination = Élimination d’un PA par sortie de l’organisme par les voies physiques Essentiellement rénale et biliaire++ Mais aussi pulmonaire, salivaire, dans les larmes, le lait… - - Mécanisme d’élimination directe : médicament éliminé sous forme inchangé Mécanisme d’élimination indirect : médicament transformé avant d’être éliminé 4) Élimination Concept de clairance : La clairance indique la capacité d’un organe à épurer totalement un volume de fluide par unité de temps. (Notion d’épuration (« nettoyage ») d’un volume du compartiment.) Demi-vie d’élimination : Temps au bout duquel la concentration sanguine à diminuer de moitié. État d’équilibre : Obtenu après administration régulière du médicament, quand les concentrations plasmatiques cessent d’augmenter. État d’équilibre Administration élimination Dose de maintien L’homme amasse le gravier dans le conteneur de sable au rythme de 2 morceaux/ min Clairance L’homme peut nettoyer le sable du gravier d’une unité du conteneur chaque minute Administration continue (voie IV) Temps Début de l’administration État 4 demi-vies d’équilibre Arrêt de la perfusion Administration discontinue (voie IV) Temps Modification de l’excrétion Excrétion biliaire T.D. lumière Certains médicaments subissent un C.E.H. paroi veine porte dégradation FOIE P-gp générale métabolisme féces veine sushépatique circulation C.E.H. métabolisme excrétion excrétion biliaire biliaire 4) Élimination Élimination rénale: Les médicaments sont éliminés par filtration glomérulaire, réabsorption et/ou sécrétion tubulaire. Seule la fraction libre du médicament est filtrée par le glomérule. Plan Définition Les différents compartiments de l’organisme Les voies d’administration Les différentes étapes 1) Absorption/résorption 2) Distribution 3) Métabolisme 4) Elimination Modifications physiopathologiques Intérêt de la pharmacocinétique Modifications physiopathologiques : l’âge Âge - : Nouveau-né et nourrisson pH gastrique , temps de vidange gastrique prolongé, développement de la flore bactérienne.. Fixation réduite aux protéines plasmatiques (hypoalbuminémie, acidose, hyperbilirubinémie..) Immaturité enzymatique, clairance rénale plus faible Modifications physiopathologiques : l’âge Sujet âgé : Absorption souvent retardée Diminution de la fixation aux protéines plasmatiques Diminution des flux sanguins Augmentation tissu adipeux (60-70 ans) Diminution de l’eau corporelle totale Diminution de l’excrétion rénale - Modifications physiopathologiques : l’IR Insuffisance rénale (IR): Diminution de la filtration glomérulaire. Détermination de la fonction rénale par le calcul de la clairance de la créatinine. Créatinine : substance éliminée uniquement par filtration glomérulaire (ni sécrétée ni réabsorbée par les tubules rénaux) Modifications physiopathologiques : l’IR - Les différents degrés de l’insuffisance rénale : Cl créat = 120 à 80 ml/min Pas d’IR Cl créat = 80 à 60 ml/min IR légère Cl créat = 60 à 30 ml/min IR modérée Cl créat < 30 ml/min IR sévère Modifications physiopathologiques : l’IR 3 classes de médicaments : - Élimination uniquement rénale (gentamicine, tétracycline) : adaptation posologique obligatoire! - Élimination quasi uniquement extra -rénale : demi-vie quasi inchangée (si IR seule) - Élimination en partie par le rein : comportement intermédiaire Modifications physiopathologiques : l’IR Principe de l’adaptation posologique : Concentration plasmatique chez l’IR pour les médicaments éliminés en partie ou en totalité par le rein. But = maintenir la même concentration moyenne à l’équilibre que chez sujet non IR Moyens : les doses ou l’intervalle d’administration ou les 2. Modifications physiopathologiques : l’IR La dialyse : Problématique : le médicament est-il épuré ou non lors d’une hémodialyse ou dialyse péritonéale?? - Médicaments peu dialysables : médic très liés aux PP, pds moléculaire élevé Certains médicaments vont nécessiter une administration après la séance de dialyse. Modifications physiopathologiques : l’IH Insuffisance hépatique (IH) Ex : cirrhose, hépatite virale, hépatite alcoolique… Manifestations cliniques et biologiques variables!! Sévérité de la maladie + difficile à quantifier (par rapport à l’IR..) Modifications physiopathologiques : l’IH La - - - - - sévérité de l’atteinte hépatique se mesure à partir des paramètres suivants: Taux de prothrombine Facteur de la coagulation Albumine Bilirubine Présence ou non d’ascite, signes d’encéphalopathie Modifications physiopathologiques : l’IH Les modifications pharmacocinétiques touchent toutes les étapes : - Biodisponibilité des médicaments à fort coefficient d’extraction hépatique par diminution du captage hépatique - Fixation aux PP souvent diminuée : hypoalbuminémie, hyperbilirubinémie avec augmentation du Vd. Modifications physiopathologiques : l’IH Élimination : La clairance hépatique des médicaments dépend de 3 facteurs : • Débit sanguin hépatique • Fraction libre du médicament • Clairance intrinsèque (fonction hépatocytaire) La clairance intrinsèque est l’aptitude des enzymes endogènes à transformer une substance (volume/tps) - Modifications physiopathologiques : l’IH Maladie Débit sanguin hépatique Cirrhose - modérée Masse hépatique Fonction hépatocytaire ou - sévère Hépatite - virale ou ou - alcoolique ou ou Modifications physiopathologiques de l’insuffisance hépatique Modifications physiopathologiques : grossesse Femme enceinte Absorption : Majoration du temps de vidange gastrique (30 à 50%). Diminution de la sécrétion gastrique acide (40%) Retard de résorption Augmentation du flux sanguin gastro -intestinal - Modifications physiopathologiques : grossesse Distribution : Augmentation des débits sanguins - Diminution de la concentration d’albumine Liaison aux PP perturbée, fraction libre en général plus importante: => => concentration plasmatique totale distribution pouvant s’accompagner d’une majoration du métabolisme et de l’excrétion => modification importante du Vd Modifications physiopathologiques : grossesse Modification des compartiments liquidiens: Femme enceinte Extracellulaire 14 litres Femme non enceinte Eau plasmatique 3 litres Eau interstitielle 11 litres Eau intracellulaire 28 litres Eau plasmatique 4 litres Eau interstitielle 16 litres Eau intracellulaire 30 litres Fœtus + Annexes 5 litres Modifications physiopathologiques : la grossesse Modifications parfois contradictoires des données pharmacocinétiques liées à la grossesse Bcp de variations, biodisponibilité imprévisible Surveillance assidue des concentrations plasmatiques maternelles Ajustement des posologies quotidiennes Plan Définition Les différents compartiments de l’organisme Les voies d’administration Les différentes étapes 1) Absorption/résorption 2) Distribution 3) Métabolisme 4) Elimination Modifications physiopathologiques Intérêt de la pharmacocinétique Intérêt de la pharmacocinétique Détection de certaines interactions Patients « difficiles » : brûlés, IR, IH, malabsorption, obésité, âges extrêmes Cinétique de prélèvement : - Essais cliniques : respect des temps de prélèvements +++ - Dosage d’un pic ou d’une résiduelle Marge thérapeutique Merci de votre attention Si vous avez des questions: [email protected]
