C R

R
É U N I O N S
G E M H E P
3e Journée annuelle du Groupe d’étude moléculaire
des hépatites
Cette journée s’est tenue le 15 janvier 1999 au Centre ChaillotGalliera (Paris). Le thème était les “Données récentes sur les
virus des hépatites”, mais une grande partie du congrès a été
consacrée au virus de l’hépatite C (VHC).
TRANSPLANTATION HÉPATIQUE ET VIRUS DE L’HÉPATITE C
C. Feray (Paris) a rappelé que la transplantation hépatique
concernait 600 patients par an. Dans le cas d’une transplantation hépatique liée à une infection par le VHC, la récidive spontanée sur le greffon est très fréquente : récidive virologique (présence de l’ARN-VHC dans le greffon ou dans le sérum) dans
plus de 90 % des cas dès le premier mois, récidive histopathologique (survenue d’une hépatite sur le greffon puis à terme
d’une cirrhose) dans 75 % des cas, 4 ans après transplantation.
Chez le transplanté, l’infection du greffon par le virus de l’hépatite C est plus sévère que chez le sujet immunocompétent,
avec une progression accélérée vers la cirrhose. Il semble exister une corrélation entre le génotype viral et la sévérité de la
maladie : le génotype 1b du VHC serait associé à des récidives
histologiques plus graves sur le greffon. Ces souches 1b induiraient une réponse immune et une apoptose plus importantes
que les autres génotypes entraînant une évolution plus rapide
vers la fibrose. En fait, le génotype viral n’est probablement
que le marqueur indirect de mutations définissant des souches
virales associées à une pathogénicité accrue.
Lors de l’infection du greffon, il existe un haut niveau de réplication du VHC. La charge virale intrahépatique mesurée au
moment de l’hépatite aiguë est très significativement prédictive de l’évolution vers la cirrhose. Pendant cette phase, les propriétés pathogéniques directes du VHC prédominent en raison
de l’immunosuppression thérapeutique. Par la suite, l’immunosuppression étant progressivement diminuée, la réponse
immune antivirale se développe, et on observe une diminution
de la réplication intrahépatique du VHC lors de l’évolution vers
l’hépatite chronique.
L’utilisation précoce post-transplantation d’une bithérapie associant interféron et ribavirine semble donner des résultats intéressants, puisque près de la moitié des patients présentent une
négativation de l’ARN-VHC plasmatique. Néanmoins, la
réponse virologique à long terme n’est que rarement obtenue.
L’interféron doit être utilisé avec prudence, car il peut être à
l’origine d’un rejet chronique du greffon.
CHARGE VIRALE VHC : TECHNIQUES ET APPLICATIONS
J.P. Zarski (Grenoble) a présenté les différentes techniques
de mesure de la charge virale du VHC ainsi que leurs applications.
126
Techniques
Les techniques de détection de l’ARN du VHC par PCR qualitative dans le sang sont actuellement les plus sensibles. Le test
Amplicor™ HCV Roche a une sensibilité de 100 à 1 000 copies/ml
de sérum. La nouvelle version du test Amplicor™ HCV, dont
le seuil de détection est de 100 copies/ml, est maintenant disponible. Leur grande sensibilité rend ces tests particulièrement
indiqués dans le diagnostic de l’infection à VHC et dans le suivi
d’un traitement antiviral.
La quantification de l’ARN du VHC dans le sang fait appel à deux
types de techniques : technique d’amplification de la cible par PCR
(Amplicor™ HCV Monitor 2.0) ou technique d’amplification du
signal d’hybridation par ADN branché (Quantiplex™ HCVRNA
2.0, Chiron Diagnostic). Le seuil de détection est de 1 000 copies/ml
pour le test Monitor™ 2.0 et de 200 000 Eq.génomes/ml pour le
test Quantiplex™ 2.0. Ces tests de deuxième génération quantifient
de manière équivalente les différents génotypes.
Applications de la mesure de la charge virale du VHC
Épidémiologie. Le niveau de la charge virale plasmatique du
VHC intervient dans le risque de contamination en cas de transmission nosocomiale, sexuelle ou mère-enfant. Les études réalisées dans le cadre de la transmission mère-enfant montrent
que seules les mères ayant une charge virale élevée sont susceptibles de transmettre l’infection, celle-ci n’étant cependant
pas constante. En l’absence de standardisation des tests, il est
impossible de définir avec précision les seuils permettant d’évaluer le risque de transmission.
! Évaluation de la gravité de la maladie. Il n’existe pas de
corrélation entre le niveau de la réplication virale et la sévérité
de la maladie. Néanmoins, au stade de cirrhose C sévère, la
charge VHC diminue de façon significative du fait de la raréfaction des hépatocytes.
! Prise en charge thérapeutique. Plusieurs études ont montré que la charge VHC plasmatique préthérapeutique était un
facteur prédictif indépendant de la réponse au traitement. Les
patients ayant une charge virale basse ont un taux de réponse
prolongée significativement supérieur à ceux ayant une charge
élevée. La limite entre charge “élevée” et “basse” varie selon
les études. Elle est de l’ordre de 2 x 106 Eq.génomes/ml pour
le QuantiplexTM 2.0 et de 105 copies/ml pour le test MonitorTM.
À l’échelon individuel, il est impossible de prédire avec certitude la réponse en fonction de la charge virale. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques (modes d’administration différents de l’interféron, association de molécules
anti-VHC) permettra l’adaptation du traitement à chaque
malade en fonction des facteurs prédictifs de réponse, notamment de la charge virale préthérapeutique.
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XIV - n° 3 - mars 1999
R
G E M H E P
É U N I O N S
En cours de traitement, la mesure de la charge virale pourrait
permettre d’évaluer l’efficacité du traitement sur la réplication
virale. En effet, on observe fréquemment une dissociation entre
l’évolution des transaminases et celle de la charge virale, en
particulier en cas d’association interféron-ribavirine. Le suivi
de la charge pendant et après traitement est donc le seul moyen
permettant d’apprécier l’effet du traitement sur le virus. Par
ailleurs, la cinétique de décroissance de la charge VHC observée en début de traitement serait un facteur prédictif de réponse
prolongée. Des études prospectives contrôlées et randomisées
sont en cours.
hémolytique chez environ 30 % des patients, nécessitant parfois une réduction des doses. L’utilisation de ribavirine présente
un risque cardiovasculaire, en particulier chez les patients athéromateux.
! Suivi après transplantation hépatique. Chez les patients
transplantés pour cirrhose virale C, lors de la réinfection du
greffon, on observe un pic de virémie précédant de quelques
jours l’hépatite aiguë avec une élévation significative de la
charge virale par rapport à son niveau pré-greffe. L’observation
de ces pics permettrait de faire la preuve d’une hépatite liée à
la réinfection du greffon.
! Charge virale préthérapeutique et génotype. Un génotype
TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE C PAR L’ASSOCIATION INTERFÉRON-RIBAVIRINE
P. Marcellin (Paris) a rapporté les résultats des dernières études
concernant le traitement des patients porteurs d’une hépatite C
chronique par l’association interféron-ribavirine.
Chez les patients naïfs, l’association interféron-ribavirine
entraîne une réponse complète prolongée chez 33 à 48 % des
patients versus 6 à 18 % pour ceux traités par l’interféron seul.
Deux études récentes incluant plus de 1 700 patients (Poynard
et coll. Lancet 1998 ; 352 : 1426-32 ; McHutchison et coll.
N Engl J Med 1998 ; 339 : 1485-92) montrent la supériorité de
l’association interféron-ribavirine (31 à 35 % de réponse virologique prolongée après 6 mois de bithérapie, 38 à 43 % après
12 mois) par rapport à l’interféron en monothérapie (13 à 19 %
après 12 mois). Les patients infectés par un génotype 2 ou
3 et/ou présentant une charge virale 2 x 106 Eq.génomes/ml
ont une réponse virologique prolongée de 47 à 64 % après
un traitement d’un an. Chez les patients infectés par un
génotype 1, 4, 5, ou 6 et/ou présentant une charge
virale > 2 x 106 Eq.génomes/ml, la réponse virologique prolongée est de 30 à 40 % après un traitement d’un an. Ces résultats
doivent inciter à traiter les patients par l’association interféronribavirine, qui peut désormais être considérée comme le traitement de choix de l’hépatite C chronique.
Chez les patients ayant rechuté après un premier traitement par
l’interféron, une étude portant sur 345 patients (Davis et coll.
N Engl J Med 1998 ; 21 : 1493-9) a montré l’efficacité de la
bithérapie. Une réponse virologique prolongée a été obtenue
chez 49 % des patients traités par l’association interféron-ribavirine contre 5 % chez ceux traités par l’interféron seul pendant six mois. Une amélioration significative de l’histologie
hépatique a pu être obtenue avec la bithérapie.
Les patients non répondeurs à un premier traitement par l’interféron en monothérapie ont des taux de réponse faibles en
bithérapie, allant de 0 à 19 %.
L’association interféron-ribavirine est généralement bien tolérée. La ribavirine est responsable de l’apparition d’une anémie
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XIV - n° 3 - mars 1999
FACTEURS VIRAUX DE RÉSISTANCE AUX TRAITEMENTS :
EXEMPLE DU VHC
J.M. Pawlotsky (Paris) a rappelé les différents paramètres virologiques identifiés comme prédictifs de la réponse virale prolongée après traitement.
2 ou 3 ainsi qu’une faible charge virale sont indépendamment
associés à une forte probabilité de réponse virologique soutenue chez les sujets traités par interféron seul ou associé à la
ribavirine.
Cinétique de réplication virale. Les études de dynamique
virale montrent que la demi-vie du VHC dans la circulation
périphérique est d’environ 3 heures, et 1012 particules virales
sont produites quotidiennement. Lors d’une administration
intermittente d’interféron (3 injections par semaine), la chute
de la charge virale dans les 24 heures qui suivent l’injection est
suivie d’un rebond à 48 heures. Ce rebond n’est pas observé
lorsque l’injection d’interféron est quotidienne. L’administration quotidienne de fortes doses d’interféron provoque dans les
deux premiers jours du traitement une diminution rapide de la
charge virale, cette diminution étant dose-dépendante. Un traitement agressif de l’hépatite C permettrait ainsi un contrôle précoce de la réplication virale augmentant le taux de réponse virologique prolongée.
!
! Chez un sujet infecté, le VHC circule sous forme d’un
mélange de variants viraux génétiquement distincts définissant
une répartition en quasi-espèces. La complexité génétique
des quasi-espèces du VHC avant traitement chez un patient
donné semble être un paramètre prédictif indépendant de la
réponse virologique soutenue. Seuls les patients présentant une
faible complexité génétique de leur quasi-espèce circulante
pourraient éliminer le virus après un traitement standard par
l’interféron.
! La présence de séquences particulières dans certaines régions
du génome, notamment la région NS5A, pourrait également
être associée à la résistance des souches au traitement. La protéine NS5A inhiberait l’autophosphorylation de la protéine
kinase, indispensable à son action antivirale.
L’interféron exerce une pression de sélection qui modifie profondément la composition des sous-populations virales circulantes. Chez les malades résistants au traitement, des sous-populations majoritaires avant traitement vont disparaître ou devenir
minoritaires, alors que des variants minoritaires avant traitement vont être sélectionnés en raison de leur meilleure adaptation aux nouvelles conditions environnementales.
P. Trimoulet, Bordeaux
127