Mécanisme d `action
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Les antibiotiques mode d’action : Spectre d’activité des différentes molécules Pr Claire POYART Faculté de Médecine Cochin Avril 2004 A - Historique • • • Découverte de l'antibiose = antagonisme bactérien avec la bactéridie charbonneuse Voici un exemple d'antibiose entre E. coli et Brucella à partir de lysier liquide Le terme d'antibiote a été proposé par Vuillemin (1889): "principe actif d'un organisme vivant qui détruit la vie des autres pour protéger sa propre vie". Un bactériologiste observateur écossais : Alexander Fleming NOBEL 1948 Transformation vitreuse de colonies de staphylocoques. 1928 : la pénicilline 1. Définition des antibiotiques •Substances naturelles ou synthétiques •Propriétés bactériostatiques ou bactéricides •Toxicité modérée permettant l’usage par voie générale •Perturbant le fonctionnement d’une cible bactérienne spécifique 2. Différences avec les antiseptiques •Produits chimiques •Agissent de façon physico-chimique non spécifique •Trop toxique pour une utilisation par voie générale 3. Classification •D.C.I. ≠ nom commercial •Famille : - rassemble des molécules structure biochimique proche mécanismes d’action voisins propriétés pharmacologiques voisines toxicité analogue •Classification selon la cible bactérienne de l’antibiotique Les antibiotiques naturels 1 9 29 P ˇ ni c i l li n e G P e ni c i l li u m n ot a tu m 1 9 44 S tr e pt o m y c i n e S tr e pt o m y ces 1 9 45 C ˇ p h a lo s p o r i n e C C e p h a lo s p o r i u m a c re m o ni u m 1 9 46 C hl o r tˇtr a cy c l in e S tr e pt o m y ces 1 9 47 C hl o r am ph ˇ n i c o l S tr e pt o m y ces v e n ez u e l a e 1 9 48 R i fa m yc in e S V S tr e pt o m y ces m e d i te r ra n e i 1 9 52 E r y th r o m yc in e S tr e pt o m y ces e r yt h re u s 1 9 54 Sp i r am y c i ne S tr e pt o m y ces a m b o fa c i e n s 1 9 55 P r i st in am y ci n e L in c o m y c in e S tr e pt o m y ces S tr e pt o m y ces p r i st i n a s p i r a l is l i n c ol n e n s i s 1 9 56 K a n a my c i n e S tr e pt o m y ces k a n a myc 1 9 63 G e n tam i c in e M i cr o m on o s p o r a p u r p u r e a 1 9 67 T o b r a my c i n e S tr e pt o m y ces g r i se u s a u r e of a c i e n s e ti c u s te n e b r a r i u s Les antibiotiques d’hémi-synthèse l’exemple des céphalosporines Protection du noyau β-lactame Substitution COOH H2 N H CH CH2 CH2 CH2 S CONH Cycle β-lactame Substitution Augmentation de l’affinité pour la cible bactérienne N CH2 O COOH Céphalosporine C O CO CH3 Substitution Modification des propriétés pharmacocinétiques Antibiotiques: mode d’action ka Ab + Cible Ab-Cible kd Cible: enzyme nécessaire à la croissance bactérienne. Le complexe Ab-cible est inactif. Ka >>>> Ko Principales cibles bactériennes des antibiotiques Gram-négatif 2 3 Gram-positif 1 1 2 3 1: Biosynthèse du peptidoglycane 2: Métabolisme des acides nucléiques (ADN ou ARN) 3: Biosynthèse des protéines ANTIBIOTIQUES INHIBANT LA SYNTHÈSE DE LA PAROI BACTÉRIENNE La paroi bactérienne Gram négatif Gram positif (adapté de : Medical Microbiology,Mosby) 1. Les bêta-lactamines Structure et activité • possèdent toutes le cycle bêta-lactame • associé à un cycle - thiazolidine pour former le noyau commun aux pénicillines - dihydrothiazine pour former le noyau commun aux céphalosporines Pénicillines Céphalosporines 1.1. Les pénicillines •Pénicillines G et V •Pénicillines M (méthicilline, oxacilline) •Pénicillines A ou Aminopénicillines (ampicilline, amoxicilline) •Carboxy-pénicillines (carbénicilline, ticarcilline) •Ureido-pénicillines (mezlocilline, pipéracilline) •Carbapénèmes (imipénème) •Clavam (acide clavulanique) 1.2. Les céphalosporines •1ère génération → céphalotine (Keflin) •2ème génération → céfuroxime(Zinnat) •3ème génération → céfotaxime (Claforan) ceftazidime (Fortum) •4 ème génération → céfépime (Axépime) cefpirome (Cefrome) 1.3. Les monobactams •L ’aztréonam (Azactam) ⇒ Limité aux bacilles à Gram négatif 1 - LES PÉNAMS (pénicillines) • Spectre : – cocci Gram + et -, bacilles Gram +. • Chef de file : – Benzylpénicilline : Pénicilline G 1944 • formes dites "retard" : • Benzylpénicilline procaïne : Bipénicilline (semi-retard : 12 heures) • Benzathine benzylpénicilline : Extencilline (longretard : 15 jours) • formes orales : • Phénoxypénicilline (Pénicilline V) : Oracilline , Ospen 1958 Groupe M : Pénicillines antistaphylococciques • Spectre : – celui de la pénicilline G ; moins actifs, – ces produits ne sont pas inactivés par la pénicillinase staphylococcique • d'où leur indication: • les infections à staphylocoques producteurs de pénicillinase. – Oxacilline : Bristopen 1963 – Cloxaciline : Orbénine 1976 groupe A : de l'aminobenzylpénicilline (Ampicilline) • Spectre : – élargi à certains bacilles à Gram négatif ; inactivées par les pénicillinases, y compris celle du staphylocoque. – inactives sur le groupe KES et Pseudomonas aeruginosa. • Les molécules • Ampicilline : Totapen 1965 • Amoxicilline : Agram, Bristamox, Clamoxyl, Flémoxine, Gramidil, Hiconcil • Bacampicilline : Bacampicine, Penglobe • Métampicilline : Suvipen • Pivampicilline : ProAmpi groupe des acyl-uréido-pénicillines • Spectre – élargi à certains bacilles à Gram négatif – inactivées par les pénicillinases, y compris celle du staphylocoqu – actives sur Pseudomonas aeruginosa et sur certaines souches productrices de céphalosporinases (en particulier Proteus). • Les molécules – uréido-pénicillines : • Azlocilline : Sécuropen • Mezlocilline : Baypen 1980 • Pipéracilline : Pipérilline 1980 – carboxy-pénicilline : • Ticarcilline : Ticarpen (H) 1981 Groupe des amidino-pénicillines • Spectre – limité aux bacilles à Gram négatif (Entérobactéries) • La molécule – Pivmécillinam : Sélexid 1982 Groupe des Pénams • Inhibiteurs des bétalactamases • Activité antibactérienne faible • Inhibe la majorité des pénicillinases (et les bétalactamases à spectre élargi) • N'inhibe par contre qu'un faible nombre de céphalosporinases. • Les molécules – Oxapénam Acide clavulanique • associé à l'amoxicilline : Augmentin, Ciblor 1984 • associé à la ticarcilline : Claventin 1988 – Pénicilline-sulfones • Sulbactam : Bétamase (H) 1991 – associé à l'amoxicilline : Unacim 1992 • Tazobactam – associé à la pipéracilline : Tazocilline (H) 1992 LES PÉNEMS : CARBAPÉNEMS • Spectre : – spectre large – Grande stabilité vis à vis de diverses bétalactamases • Les molécules – Imipénème: Tiénam (H) 1993 – Ertapénème : Invanz 2001 1. Les bêta-lactamines Mécanisme d ’action •inhibent la transpeptidation •bactéries en phase de multiplication •se fixent sur les Protéines Liant la Pénicilline (PLP •entraîne la lyse des bactéries •bactéricides Biogenèse du peptidoglycane cytoplasme L-Ala membrane paroi -L-Ala-D-Glu-L-Lys-D-Ala D-Ala-L-Lys-D-Glu-L-Ala - D-Ala -L-Ala-D-Glu-L-Lys-D-Ala transpeptidase D-Ala-D-Ala UDP L-Lys - L-Ala-D-Glu-L-Lys-D-AlaD-Ala - L-Ala-D-Glu- UDP - L-Ala-D-Glu-L-Lys-DAla-D-Ala Pentapeptide - ac. N-acétyl-muramique D-Ala-L-Lys-D-Glu-L-Ala - : transglycosidase - L-Ala-D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala N-acétyl-glucosamine bactoprénol LES CÉPHEMS • Ce sont tous des produits à large spectre, mais dont l'intérêt réside surtout dans leur activité sur les bacilles à Gram négatif. • Les céphalosporines sont classées en trois catégories, selon l'histoire (Trois "générations"), leur spectre et surtout leur comportement vis à vis des céphalosporinases. Céphalosporines de 1ère génération (C1G) • Spectre : – relativement résistantes aux pénicillinases ; détruites par les céphalosporinases – inactives sur Pseudomonas aeruginosa. • Les molécules – actives par voie orale: • • • • Céfalexine : Céporexine, Kéforal, Céfacet 1970 Céfadroxil : Oracéfal 1976 Céfaclor : Alfatil 1981 Céfatrizine : Céfaperos 1983 – inactives par voie orale • Céfalotine : Kéflin (H) 1968 • Céfapyrine : Céfaloject 1974 • • Céfazoline : Céfacidal 1976 Céphalosporines de 2ème génération (C2G) • Spectre – relative résistance à certaines céphalosporinases – léger gain d'activité sur les souches sensibles. – inactives sur Pseudomonas aeruginosa. • Les molécules – – – – Céfoxitine : Méfoxin (H) 1978 Céfamandole : Kéfandol (H) 1979 Céfotétan: Apacef (H) 1985 Céfuroxime : Cépazine (VO), Zinatt (VO) 1988 Céphalosporines de 3ème génération (C3G) • Spectre – accentuent les avantages des précédentes : • résistance accrue à l'inactivation par les céphalosporinases • gain d'activité sur les souches sensibles. • certaines (*) sont actives sur Pseudomonas aeruginosa. • Les molécules • Céphems : – – – – – – – – – Céfotaxime : Claforan (H) 1980 Cefsulodine (*): Pyocéfal (uniquement antipyocyanique) (H) 1981 Céfopérazone (*): Céfobis (H) 1982 Céfotiam : Pansporine (H) ; Taketiam, Texodil (VO) 1983 Ceftazidime (*): Fortum (H) 1986 Ceftriaxone : Rocéphine 1985 Céfixime : Oroken (VO) 1988 Cefpodoxime : Cefodox (VO), Orelox (VO) 1991 Céfépime (*): Axépim (H) 1993 • Oxacéphems : – Latamoxef : Moxalactam (H) 1981 1. Les bêta-lactamines Tolérance •peu toxiques •responsables de manifestations allergiques (de l ’éruption cutanée au choc anaphylactique) 2. Autres molécules Les glycopeptides (vancomycine, teicoplanine) •bactéricides vis à vis des cocci à Gram positif •inhibent la polymérisation du peptidoglycane Vancomycine Les glycopeptides (vancomycine, teicoplanine) •se lient spécifiquement avec le dipeptide D-ala-D-ala Cytoplasme Membrane Peptidoglycane Vancomycine Ligase Transglycosylase Transpeptidase Pentapeptide Synthèse du peptidoglycane et mécanisme d ’action de la vancomycine chez une souche d’entérocoque sensible à la vancomycine P : Peptide M : acide N-acétylmuramique G : N-acétylglucosamine La fosfomycine Fosfomycine •Antibiotique à large spectre •cocci Gram + et •bacilles Gram + et •Doit être utilisé par voie parentérale et en association •fosfomycine-trometanol ⇒ forme orale •Indication dans le traitement monodose de la cystite aigüe chez la femme jeune •Monuril, Uridoz •inhibe la pyruvyl-transférase (enzyme responsable de la 1ère étape de la synthèse du peptidoglycane) 2. Autres molécules Les dérivés de l’acide isonicotinique isoniazide, pyrazinamide, (éthionamide et prothionamide) • bloquent, par analogie structurale avec le NAD, les enzymes de biogenèse des acides mycoliques dont le co-enzyme est le NAD • possèdent un spectre d’activité antibactérienne étroit (mycobactéries) • inhibent la formation de l’arabinogalactane, polysaccharide qui assurre la liaison des acides mycoliques au peptidoglycane de la paroi des mycobactéries 2. Autres molécules L’éthambutol un antibiotique bactéricide, à spectre étroit (limité aux mycobactéries) et qui inhibe des arabinosyl-transférases ANTIBIOTIQUES AGISSANT SUR LA MEMBRANE CYTOPLASMIQUE •La famille des POLYMYXINES •Molécules polypeptidiques cycliques de haut poids moléculaire •Se fixent sur la membrane cytoplasmique •Altèrent la perméabilité •Diffusion médiocre •Actifs sur les bacilles à Gram négatif Colistine : Colimycine 1959 GRAMICIDINES ET TYROCIDINE spectre étroit : bactéries à Gram positif • Bacitracine : usage local Tyrothricine : usage local ANTIBIOTIQUES AGISSANT SUR LA SYNTHESE DES PROTEINES 1. Sur la sous-unité 30 S du ribosome 1 - Les aminosides ou aminoglycosides Gentamicine ⇒chef de file ⇒• Tobramycine : Nebcine, Tobrex 1974 • Amikacine : Amiklin (H) 1976 • Sisomicine : Sisolline 1980 • Dibékacine : Débékacyl, Icacine 1981 • Nétilmicine : Nétromycine 1982 Gentamicine ou aminosides •Antibiotiques à large spectre •cocci et bacilles à Gram positif (sauf les streptocoques et entérocoques R) •cocci et bacilles à Gram négatif •mycobactéries •Toutes les bactéries anaérobies sont résistantes. • Rapidement bactéricides •Voie parentérale •Spectinomycine •Structure apparentée aux aminosides. Son usage est limité au traitement de la blenorragie gonococcique. Mécanisme d’action des aminosides • erreur de lecture de certains triplets de l’ARN-messager • synthèse de protéines anormales Toxicité • nephrotoxiques • ototoxiques ⇒ surdité 2 - Les tétracyclines Structure et activité •4 cycles hexagonaux •Tétracycline : •Hexacycline 1966 • Doxycycline : •Vibramycine, Vibraveineuse, Monocline 1970 •Minocycline •Minocine, Mestacine 1974 • bactériostatique •large spectre •mais résistances fréquentes. • pénètre dans les cellules (Chlamydia, rickettsies, mycoplasmes…) 1. Sur la sous-unité 30 S du ribosome Mécanisme d’action des tétracyclines • inhibent la liaison de l ’ARN de transfert sur le site accepteur de la fraction 30S du ribosom Toxicité • lésions hépatiques graves • coloration jaune des dents • photosensibilisation 2. Sur la sous-unité 50 S du ribosome 1 - Les phénicolés Structure et activité •Chloramphénicol Tifomycine 1950, •Thiamphénicol Thiophénicol, Fluimucyl antibiotic 1962 •Bactériostatique à large spectre y compris Rickettsies et chlamydiales • pénètrent bien dans le système lymphatique et franchissent la barrière méningée 1 - Les phénicolés Mécanisme d’action des phénicolés • se fixent sur la fraction 50 S du ribosome • Inhibent la polymérase responsable de la réacti de transpeptidation Toxicité • risque hématologique Les macrolides, lincosamides et synergistines (MLS) Structure et activité • comportent un grand cycle lactone : olide • bactériostatiques •actifs sur bactéries Gram + cocci et bacilles •Chlamydia, Legionella • inactifs sur les Entérobactéries et Pseudomonas • chef de file = érythromycine • azithromycine, clarithromycine • lincosamides = lincomycine + clindamycine • streptogramines ou synergistines (pristinamycine) MACROLIDES • Spiramycine : Rovamycine 1972 • Erythromycine : Ery, Erythrocine, Erycocci 1979 • Josamycine : Josacine 1980 • Roxithromycine : Rulid 1987 • Clarithromycine : Zéclar 1994 • Azithromycine : Zithromax 1994 •LINCOSAMIDES • • Lincomycine :Lincocine 1966 Clindamycine : Dalacine 1972 • SYNERGISTINES • utilisés comme antistaphylococciques • Virginiamycine : Staphylomycine 1963 • Pristinamycine : Pyostacine 1973 • ou en cas d'infections à bactéries Gram + résistantes aux autres antibiotiques dans les indications suivantes • pneumonies nosocomiale • infections de la peau et des tissus mous • infections cliniquement significatives à Enterococcus faecium résistant à la vancomycine • Dalfopristine-Quinupristine : Synercid 2000 Macrolides erythromycine, oleandomycine, roxithromycine, clarithromycine CH3 R1 R2 O H3 C HO H3 C R5 O R3 R4 O O OH CH3 CH3 josamycine, midecamycine, spiramycine R2 CH3 CHO O O CH3 N CH3 CH3 O O O CH3 OH OCH3 CO R3 O • Macrolides are bacteriostatic for most antibiotics, cidal for some Gram positive bacteria • Inhibit protein synthesis • Interact with the 50S ribosomal subunit • inhibit elongation of the protein by peptidyltransferase • prevent translocation of the ribosome CH3 O R1 CH3 N CH3 Les macrolides lincosamides et synergistines (MLS) Mécanisme d’action • se fixent sur la sous-unité 50 S du ribosome • empêchent la translocation de l ’ARN-t du site accepteur au site donateur du ribosome Toxicité • troubles digestifs • allergies cutanées • colites pseudo-membraneuses L’acide fusidique:Fucidine 1965 Est le seul antibiotique stérolique Actif sur les staphylocoques Inhibition de la translocation OXAZOLIDINONE • Spectre – antibiotique bactériostatique – réservés aux traitements des infections à Gram + résistants aux traitements habituels. – Linézolide : Zyvoxid 2001 ANTIBIOTIQUES AGISSANT SUR LA SYNTHESE DES ACIDES NUCLEIQUES Les quinolones Structure et activité •quinolones urinaires = molécules de synthèse •Acide nalidixique : Négram 1968 •Acide oxolinique : Urotrate 1974 •Acide pipémidique : Pipram 1975 • fluoroquinolones ⇒ spectre plus large ⇒ bonne diffusion tissulaire •Fluméquine : Apurone 1978 Péfloxacine : Péflacine 1985 •Norfloxacine : Noroxine 1986 Ofloxacine : Oflocet 1987 •Ciprofloxacine : Ciflox 1988 Enoxacine : Enoxor 1993 •Sparfloxacine 1994 Levofloxacine : Tavanic 1998 •Moxifloxacine : Izilox 2000 Pefloxacine Les quinolones Mécanisme d’action • bactéricides ⇒ bloquent la synthèse de l’acide nucléique par inhibition des ADN topo-isomérases • les quinolones se fixent sur la sous-unité A de l’ADN gyrase Toxicité • photosensibilisations • cartilages de conjugaison Les rifamycines Rifamycine SV : Rifocine 1966 Rifampicine : Rifadine 1969 Structure et activité • active ⇒ sur le staphylocoque ⇒ sur les bactéries à pénétration intracellulaire (Legionella, Brucella) • antituberculeux • bactéricide • rifampicine Rifampicine 2. Les rifamycines Mécanisme d’action • bloquent la synthèse des ARN messagers, inhibition de la sous unité ß de l’ARN polymérase Toxicité • effet inducteur d ’enzymes • accélère le métabolisme hépatique de certains médicaments (anticoagulants, antidiabétiques oraux et corticostéroïdes) 3. Les nitro-imidazoles Structure et activité • Métronidazole (Flagyl®) • activité sur anaérobies • bactéricide Mécanisme d’action • modifient l’ADN bactérien • provoquent sa fragmentation 4. Antibiotiques divers • Triméthoprime - métasulfoxazole : cotrimoxazole (Bactrim®) • Sulfamides • Antituberculeux PRODUITS NITRÉS • Prodrogues dont certaines bactéries peuvent réduire le radical (-NO2) ce qui fait apparaître un dérivé toxique pour l'ADN par substitutions de bases ou cassures. • OXYQUINOLÉINES – Spectre large, utilisés dans le traitement des infections urinaires ou intestinales : • Nitroxoline : Nibiol 1969 • Tilboquinol : Intétrix 1969 • NITROFURANES – Spectre large, utilisés dans le traitement des infections urinaires ou intestinales • Nitrofurantoïne : Microdoïne, Furadantine 1971 • Nifuroxazide : Ercéfuryl 1972
