L Traitement médical des cancers du sein associés à une mutation de BRCA

DOSSIER
Traitement médical
des cancers du sein associés
à une mutation de BRCA
Systemic therapy for BRCA-mutated breast carcinomas
P. Cottu*, V. Diéras*, M. Rodrigues*
L
es cancers du sein liés à une mutation de BRCA1
(BReast CAncer 1) ou de BRCA2 représentent
10 à 15 % des cancers du sein. Il est admis
que les cancers liés à BRCA1 appartiennent le plus
souvent au sous-type triple-négatif, en particulier
basal, tandis que les cancers liés à BRCA2 peuvent
appartenir à l’ensemble des sous-types connus (1).
L’impact pronostique d’une mutation de BRCA
reste débattu, notamment à la phase précoce (2) ;
les recommandations actuelles ne prennent pas
en compte le statut de BRCA dans les indications
thérapeutiques, mais uniquement les paramètres
clinicobiologiques conventionnels, tels que l’expression des récepteurs hormonaux ou de HER2 (Human
Epidermal growth factor Receptor 2), ou encore l’envahissement ganglionnaire.
BRCA1 est un gène suppresseur de tumeur impliqué
dans les processus de réparation par recombinaison
homologue (RH) des cassures double-brin de l’ADN.
La protéine BRCA1 interagit également avec de nombreux partenaires pour le contrôle du cycle cellulaire
et dans certains processus de régulation de la transcription et de la prolifération, dont le récepteur aux
estrogènes (RE) [3]. BRCA2 est lui aussi impliqué
dans la réparation par RH et régule l’activité de
RAD51. Les cellules présentant une déficience de
BRCA1 ou de BRCA2 sont incompétentes pour la RH
et accumulent les altérations génétiques au fil des
cycles. Plusieurs mécanismes compensateurs ont
été invoqués, dont l’intervention des enzymes de
réparation mobilisées par les PARP (poly ADP-ribose
polymérase) [4]. Ces données se sont récemment
enrichies de la notion de “BRCAness”, appliquée en
particulier aux cancers de type basal fréquemment
accompagnés d’une perte de fonction de BRCA1,
germinale ou somatique, qui pourrait être associée à
certaines résistances ou sensibilités spécifiques (5).
Ces caractéristiques biologiques ont conduit à formuler l’hypothèse d’une sensibilité accrue à certaines
classes de cytotoxiques et, en parallèle, au développement d’une nouvelle classe médicamenteuse, les
inhibiteurs de PARP. Nous revoyons ici les données
acquises pour les principales classes de cytotoxiques
dans les cancers mutés pour BRCA, ainsi que les premiers résultats des inhibiteurs de PARP (6).
Agents cytotoxiques
Sels de platine
La déficience de BRCA accroît théoriquement la
sensibilité des cellules qui en sont porteuses aux
agents créant des lésions double-brin, telles que les
adduits et ponts des sels de platine, agents historiquement assez peu utilisés dans les cancers du sein.
La principale étude ayant évalué un sel de platine
en monothérapie est celle menée par T. Byrski et
al., mentionnée dans le tableau I, p. 22 (7). Douze
patientes porteuses d’une mutation de BRCA1 ont
été traitées en situation néo-adjuvante pour un taux
de réponse complète histologique (pCR) de 83 %, ce
qui est au-delà de tous les taux de réponse publiés
précédemment. Des résultats isolés similaires ont
également été rapportés. Deux essais prospectifs
menés à la phase avancée − une étude de phase II
avec du carboplatine ou du cisplatine, et une étude
de phase III comparant le carboplatine au docétaxel
avec crossover à la progression − sont en cours. Il
existe également des données à la phase avancée
avec des combinaisons à base de cisplatine (8) ou de
* Département d’oncologie médicale,
institut Curie, Paris.
La Lettre du Sénologue • No 60 - avril-mai-juin 2013 |
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Points forts
Mots-clés
BRCA
BRCAness
Cytotoxiques
Inhibiteurs de PARP
Highlights
» BRCA mutated breast carcinomas are responsive to cytotoxic agents.
» No specific therapeutic class
of agent can be preferred.
» Second generation PARP
inhibitors are under study.
» Biological characterization
is mandatory for a rational
targeting.
»
»
»
»
Les cancers du sein porteurs d’une mutation de BRCA sont sensibles aux agents cytotoxiques.
Aucun argument ne permet de privilégier une classe thérapeutique particulière.
Les inhibiteurs de PARP de deuxième génération sont en cours d’étude.
La caractérisation biologique est impérative pour un ciblage rationnel.
carboplatine (9) évaluées chez des patientes ayant
un cancer du sein triple-négatif. Les taux de réponse
sont similaires à ceux obtenus avec les molécules
conventionnelles. Ces résultats laissent supposer
que la sensibilité aux agents lésant directement
l’ADN n’est pas obligatoirement identique dans les
cancers où BRCA est muté et les cancers où BRCA
est inactivé de manière uniquement somatique. La
définition de la BRCAness en fonction de l’altération
germinale (vraie perte de fonction) et somatique (en
général inactivation épigénétique) est ainsi rendue
d’autant plus nécessaire.
Keywords
BRCA
BRCAness
Cytotoxic agents
PARP inhibitors
une analyse comparée, historique, avec des cancers
sans mutation de BRCA (7, 10-15). Les résultats sont
contrastés, avec des taux de pCR en situation néoadjuvante variant de 13 à 53 % pour les tumeurs porteuses de mutations BRCA1 (tableau I). Il convient
toutefois d’observer que ces taux sont supérieurs à
ceux obtenus pour les tumeurs sans mutation de
BRCA, et surtout qu’aucune pCR n’a été observée
pour les tumeurs porteuses de mutations de BRCA2,
ce qui souligne la différence biologique majeure
entre mutations de BRCA1 et de BRCA2 : la principale est la prévalence beaucoup plus élevée des
tumeurs luminales en cas de mutation de BRCA2.
Anthracyclines
Alkylants
C’est l’une des classes d’agents cytotoxiques les plus
utilisées dans le cancer du sein. Il existe quelques
séries rétrospectives dans la littérature qui ont
évalué leur apport potentiel dans les cancers du
sein porteurs de mutations de BRCA, en situation
néo-adjuvante ou avancée, et qui fournissent parfois
La limite principale de ces études est le fait que les
anthracyclines y sont le plus souvent associées à
des agents alkylants, ce qui rend difficile à évaluer
la contribution respective de chaque molécule. Les
agents alkylants eux-mêmes n’ont pas été évalués
Tableau I. Chimiothérapie dans les cancers du sein porteurs de mutations de BRCA1 ou de BRCA2.
Classe
médicamenteuse
Référence
Patients
(n)
Indication
BRCA1
BRCA2
Non BRCA
RO : 89 %
RO : 38 %
pCR : 14 %
Sels de platine
T. Byrski et al. (7)
12
Néoadjuvant
pCR : 83 %
Taxanes
M. Kriege et al (14)
32/13/95
Avancé
RO : 23 %
J. Kurebayashi et al. (17)
29
Avancé
TTP : 6,5 mois
S. Delaloge et al. (15)
15/5/57
Néo-adjuvant
pCR : 53 %
pCR : 0 %
P. O. Chappuis et al. (13)
11/27
Néo-adjuvant
pCR : 44 %
pCR : 4 %
T. Petit et al. (12)
12
Néo-adjuvant
pCR : 17 %
T. Byrski et al. (7)
51
Néo-adjuvant
pCR : 22 %
M. Kriege et al. (14)
93/28/121
Avancé
RO : 66 %
RO : 89 %
A. Hubert et al. (11)
15/7
Néo-adjuvant
pCR : 13 %
pCR : 0 %
A. Fourquet et al. (10)
33/41
Néo-adjuvant
cCR : 46 %
J. Raphael et al. (19)
-/155/503
Néo-adjuvant
B. Arun et al. (18)
57/23/237
Néo-adjuvant
pCR : 46 %
T. Byrski et al. (7)
25
Néo-adjuvant
pCR : 8 %
T. Byrski et al. (7)
14
Néo-adjuvant
pCR : 7 %
Anthracyclines
Anthracyclines
+ taxanes
Alkylants
RO : 50 %
cCR : 17 %
pCR : 18 %
pCR : 39 %
pCR : 13 %
pCR : 22 %
cCR : taux de réponse complète clinique ; pCR : taux de réponse complète histologique ; RO : réponse objective ; TTP : temps avant progression.
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DOSSIER
seuls. La combinaison classique CMF (cyclophosphamide, méthotrexate, 5-FU) semble peu efficace et
est probablement inférieure aux anthracyclines (7)
(tableau I). Pour certains auteurs, l’efficacité de la
combinaison des alkylants et des anthracyclines serait
essentiellement liée à la présence d’une mutation
de p53, présente dans la quasi-totalité des tumeurs
basales (16). La vraie place des agents alkylants reste
à évaluer dans ces types de tumeurs. Il existe quelques
arguments en faveur des schémas dose-dense pour
les tumeurs triple-négatives proliférantes (16).
Taxanes
Les interactions démontrées de BRCA1 (mais pas
de BRCA2) avec le cycle et la division cellulaires
fournissent une explication biologique à l’efficacité
potentielle des poisons du fuseau dans les tumeurs
porteuses de mutations de BRCA1. Les résultats
cliniques sont directement contradictoires (14, 17)
(tableau I). Les taux de pCR rapportés en situation
néo-adjuvante sont inférieurs à ceux observés pour
les cancers sans mutation de BRCA, et les taux de
pCR des tumeurs porteuses de mutations de BRCA2
semblent les plus élevés. De même, aucune tendance
à l’allongement de la survie sans progression (SSP) n’a
pu être détectée en cas de cancer porteur de mutations de BRCA1. Les combinaisons d’anthracyclines et
de taxanes ont donné des résultats contrastés dans
lesquels il est impossible de faire la part des contributions respectives des 2 agents (18, 19).
de réparation par excision des bases (BER [Base
Excision Repair]). Il a été postulé que l’inhibition
des PARP, notamment celle de PARP1 et de PARP2,
conduisait, en présence d’un défaut fonctionnel de
BRCA1 ou de BRCA2, à l’accumulation d’altérations
chromosomiques simple- et double-brin : c’est la
notion de “synergie létale” (synthetic lethality) [21]
(figure). Des inhibiteurs de PARP ont été développés
et évalués en clinique. Les composés ayant fait
l’objet des développements les plus avancés sont
l’olaparib et l’iniparib.
L’olaparib est administré par voie orale, à la dose
de 400 mg par jour choisie d’après les résultats de
l’étude de phase I. La principale étude de phase II a
concerné des patientes porteuses de mutations de
BRCA1 ou de BRCA2 et atteintes d’un cancer du sein
avancé (22). Chez 27 patientes, le taux de réponse
objective (RO) était de 41 %, et le taux de stabilisation de la maladie de 44 %, ce qui est impressionnant
dans cette situation clinique. Il faut néanmoins se
rappeler que la SSP et la survie globale restaient
modestes, même si cette étude n’était pas construite
pour répondre à ces questions. Une deuxième étude
a inclus simultanément 63 patientes atteintes d’un
cancer de l’ovaire avancé et 23 patientes atteintes
d’un cancer du sein triple-négatif avancé (23). Il y a
eu 5 stabilisations parmi les 8 patientes porteuses
de mutations de BRCA, et seulement 2 parmi les 15
qui n’avaient pas de mutation.
L’iniparib est administré par voie intraveineuse et
a surtout été testé en association avec la chimiothérapie cytotoxique. Après une étude de phase II
randomisée prometteuse, une étude de phase III a
comparé, chez des patientes atteintes d’un cancer
Antimétabolites
Il n’existe pas de données publiées décrivant l’efficacité des agents antimétabolites (5-FU, capécitabine,
gemcitabine) dans les cancers du sein porteurs de
mutations de BRCA1 ou de BRCA2. Les données
précliniques sont également pauvres et semblent
suggérer un effet important de la 6-thioguanine.
Cet agent aurait la capacité d’induire des lésions
recombinogènes et de favoriser les mésappariements
de l’ADN (20). Aucune donnée clinique n’a été rapportée dans ce sens.
Cellules normales
Gène A
Gène B
Survie cellulaire
Inhibiteurs des PARP
Les PARP jouent un rôle majeur dans la réparation
des altérations monobrin, en particulier en cas de
déficience de BRCA, en faisant intervenir le système
Cellules normales
Gène A
Gène B
Cellules cancéreuses
Gène A
Gène B
(Mutation tumorale)
Survie cellulaire
Mort cellulaire
Figure. Concept de synergie létale, d’après (21). Les mutations de BRCA1 ou de BRCA2
sont représentées par le gène A ou le gène B. L’inactivation du second gène compensateur (ici, les PARP) est soit mutationnelle, soit induite pharmacologiquement par
les inhibiteurs de PARP.
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DOSSIER
Prise en charge des seins
d’une “femme mutée”
Traitement médical des cancers du sein associés à une mutation de BRCA
Tableau II. Inhibiteurs de PARP en développement.
Agent
Compagnie
Voie d’administration
Essais en cours
Rucaparib
Clovis
Intraveineuse, orale
BRCA+ post néo-adjuvant
triple-négatif + cisplatine
Olaparib
AstraZeneca
Orale
BRCA+
Véliparib
Abbott
Orale
BRCA+, triple-négatif,
paclitaxel, témozolomide,
carboplatine
Iniparib
BiPar, Sanofi-Aventis
Intraveineuse
Escalade de dose
LT-673
Biomarin
Orale
INO-1001
Inotek, Genentech
Intraveineuse
MK-4827
Merck
Orale
CEP-9722
Céphalon
Orale
E7016
Eisai, MGI Pharma
Orale
P. Cottu déclare ne pas avoir
de liens d’intérêts.
pas inactivation somatique ; triple-négatif n’est
pas mutation de BRCA ; BRCA1 n’est pas BRCA2…
De plus, l’évaluation pharmacodynamique de ces
inhibiteurs, réalisée sur des cellules périphériques
(sang ou peau) non tumorales, n’est probablement
qu’un lointain reflet de ce qui se passe dans une
cellule tumorale porteuse de multiples altérations
génétiques.
Une nouvelle génération d’inhibiteurs de PARP est
depuis peu en développement (tableau II).
Conclusion
du sein triple-négatif avancé et de statut BRCA
inconnu, les combinaisons gemcitabine-carboplatine et gemcitabine-carboplatine-iniparib (9).
Cette étude négative a eu plusieurs conséquences
majeures qui sont toujours d’actualité. Le développement des inhibiteurs de PARP a été brutalement
interrompu, de manière à mieux documenter biologiquement le mode d’action de cette nouvelle classe
médicamenteuse : il est apparu que l’iniparib était
surtout un inhibiteur des PARP5 et PARP6, qui sont
beaucoup moins mobilisées que les PARP1 et PARP2
dans les cellules porteuses de mutations de BRCA. Il
a fallu aussi s’interroger sur la sélection des patientes
(et donc des tumeurs) : mutation germinale n’est
Le chemin est encore long vers un ciblage rationnel
et efficace des cancers du sein associés à une mutation germinale de BRCA1 ou de BRCA2. La classification moléculaire doit être affinée au-delà des
notions actuelles de cancer basal, triple-négatif,
muté pour BRCA. La BRCAness devra être définie
de manière distincte selon les gènes altérés (BRCA1
ou BRCA2), les modalités d’altération (germinale ou
somatique), les types histologiques associés, etc.
La réversion génophénotypique qui commence à
être décrite devra également, autant que possible,
être prise en compte (24). Actuellement, nous ne
disposons pas d’argument solide pour modifier nos
attitudes thérapeutiques en fonction du statut de
BRCA, quelle que soit la situation clinique. Dans
certaines situations, l’emploi des sels de platine peut
être justifié, ce qui, en définitive, permet une ligne
thérapeutique supplémentaire dans des situations
■
d’échec souvent précoce.
Références bibliographiques
1. Rakha EA, Reis-Filho JS, Ellis IO. Impact of basal-like breast
carcinoma determination for a more specific therapy. Pathobiology 2008;75(2):95-103.
2. Rennert G, Bisland-Naggan S, Barnett-Griness O et al.
Clinical outcomes of breast cancer in carriers of BRCA1
and BRCA2 mutations. N Engl J Med 2007;357(2):115-23.
3. Farmer H, McCabe N, Lord CJ et al. Targeting the DNA
repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy.
Nature 2005;434(7035):917-21.
4. Carden CP, Yap TA, Kaye SB. PARP inhibition: targeting the
Achilles’ heel of DNA repair to treat germline and sporadic
ovarian cancers. Curr Opin Oncol 2010;22(5):473-80.
5. Popova T, Manié E, Rieunier G et al. Ploidy and largescale genomic instability consistently identify basal-like
breast carcinomas with BRCA1/2 inactivation. Cancer Res
2012;72(21):5454-62.
6. Bayraktar S, Glück S. Systemic therapy options in BRCA
mutation-associated breast cancer. Breast Cancer Res Treat
2012;135(2):355-66.
7. Byrski T, Gronwald J, Huzarski T et al. Pathologic complete
response rates in young women with BRCA1-positive breast
cancers after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol
2010;28(3):375-9.
8. Staudacher L, Cottu PH, Diéras V et al. Platinum-based
chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer:
the Institut Curie experience. Ann Oncol 2011;22(4):848-56.
9. O’Shaughnessy J, Schwartzberg LS, Danso MA et al. A
randomized phase III study of iniparib (BSI-201) in combination with gemcitabine/carboplatin (G/C) in metastatic triple-negative breast cancer (TNBC). J Clin Oncol
2011;29(Suppl.): abstr. 1007.
10. Fourquet A, Stoppa-Lyonnet D, Kirova YM et al. Familial
breast cancer: clinical response to induction chemotherapy
or radiotherapy related to BRCA1/2 mutations status. Am J
Clin Oncol 2009;32(2):127-31.
11. Hubert A, Mali B, Hamburger T et al. Response to neoadjuvant chemotherapy in BRCA1 and BRCA2 related
stage III breast cancer. Fam Cancer 2009;8(3):173-7.
12. Petit T, Wilt M, Rodier J et al. Are BRCA1 mutations a
predictive factor for anthracycline-based neoadjuvant
chemotherapy response in triple-negative breast cancers?
J Clin Oncol 2007;25(18S): abstr. 580.
13. Chappuis PO, Goffin J, Wong N et al. A significant
response to neoadjuvant chemotherapy in BRCA1/2 related
breast cancer. J Med Genet 2002;39(8):608-10.
14. Kriege M, Seynaeve C, Meijers-Heijboer H et al. Sensitivity to first-line chemotherapy for metastatic breast
cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol
2009;27(23):3764-71.
24 | La Lettre du Sénologue • No 60 - avril-mai-juin 2013
15. Delaloge S, Bidard FC, El Masmoudi Y et al. BRCA1
germ-line mutation: predictive of sensitivity to anthracyclin alkylating agents regimens but not to taxanes? J Clin
Oncol 2008;26(15S): abstr. 574.
16. Bertheau P, Espié M, Turpin E et al. TP53 status and
response to chemotherapy in breast cancer. Pathobiology
2008;75(2):132-9.
17. Kurebayashi J, Yamamoto Y, Kurosumi M et al. Loss of
BRCA1 expression may predict shorter time-to-progression
in metastatic breast cancer patients treated with taxanes.
Anticancer Res 2006;26(1B):695-701.
18. Arun B, Bayraktar S, Liu DD et al. Response to neoadjuvant systemic therapy for breast cancer in BRCA mutation
carriers and noncarriers: a single-institution experience.
J Clin Oncol 2011;29(28):3739-46.
19. Raphael J, Caron O, Rimareix F et al. BRCA2 mutation
carriers respond poorly to conventional anthracylins/
taxanes-based neo-adjuvant chemotherapy. Cancer Res
2011;71(24): abstr. P1-06-16.
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des références bibliographiques
sur www.edimark.fr
DOSSIER
Traitement médical des cancers du sein
associés à une mutation de BRCA
Références bibliographiques (suite)
20. Fedier A, Steiner RA, Schwarz VA et al. The effect of loss
of BRCA1 on the sensitivity to anticancer agents in p53-deficient cells. Int J Oncol 2003;22(5):1169-73.
21. Ashworth A. A synthetic lethal therapeutic approach:
poly(ADP) ribose polymerase inhibitors for the treatment
of cancers deficient in DNA double-strand break repair.
J Clin Oncol 2008;26(22):3785-90.
22. Tutt A, Robson M, Garber JE et al. Oral poly(ADP-ribose)
polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or
BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-ofconcept trial. Lancet 2010;376(9737):235-44.
23. Gelmon KA, Tischkowitz M, Mackay H et al. Olaparib in
patients with recurrent high-grade serous or poorly differen-
tiated ovarian carcinoma or triple-negative breast cancer:
a phase 2, multicentre, open-label, non-randomised study.
Lancet Oncol 2011;12(9):852-61.
24. Sakai W, Swisher EM, Karlan BY et al. Secondary mutations as a mechanism of cisplatin resistance in BRCA2mutated cancers. Nature 2008;451(7182):1116-20.
La Lettre du Sénologue • No 60 - avril-mai-juin 2013 | 3