Cours2 Hématopoiese
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Chap.2: Chap.2: L’HEMATOPOIESE L’HEMATOPOIESE PLAN PLAN I- Définition II- Localisation II- Déroulement III- Régulation IV- L’Érythropoïèse Durée de de vie vie des des cellules cellules du du sang sang Durée Érythrocytes 120 jours Leucocytes 2 à 10 jours Thrombocytes 10 jours Nécessité de les remplacer ! Définition Définition L'hématopoïèse est l'ensemble des phénomènes qui concourent à la fabrication et au remplacement continu et régulé des cellules sanguines. Production Production 200. 109 par jour Hématies (soit 2 millions par sec) 50-100. 109 par jour Leucocytes 100. 109 par jour Plaquettes 28 g de sang nouveau par jour OU SONT FABRIQUEES LES CELLULES DU SANG ? 1 Irradiation Dose létale MISE EN EN EVIDENCE EVIDENCE DES DES MISE CELLULES SOUCHES SOUCHES CELLULES HEMATOPOIETIQUES HEMATOPOIETIQUES Mort Destruction du tissu hématopoïétique 2 Irradiation Dose létale Injection de moelle osseuse (homozygote) Reconstitution de toutes les lignées de cellules hématopoïétiques Expériencede deTill TilletetMc McCulloch Culloch(1961)) (1961)) Expérience LOCALISATION DE DE L’HEMATOPOIESE L’HEMATOPOIESE LOCALISATION Vie Intra Intra Utérine Utérine Vie Tissu conjonctif jusqu’au 2ème mois Foie fœtal du 2ème au 6ème mois Moelle osseuse à partir du 4ème mois Après la la Naissance Naissance Après Exclusivement Moelle osseuse Tissu hématopoïétique = tissu embryonnaire toute la vie Remarque : rongeurs Rate = Principal organe hématopoïétique Épiphyse d’un d’un os os long long Épiphyse Moelle Osseuse Osseuse Moelle Localisation de de la la Localisation moelle osseuse osseuse moelle hématopoïétique hématopoïétique (1.5 litres) Nombreux territoires osseux Sternum Sternum Base du du crâne crâne Base Os iliaque iliaque Os Vertèbres Vertèbres Épiphyses des des os os longs longs Épiphyses Maxillaires Maxillaires 4 à 6 % du poids corporel VertèbresOs–iliaque Os iliaque Côtes Maxillaires Sternum Maxillaires Crâne Crâne Activité des des tissus tissus hématopoïétiques hématopoïétiques en en fonction fonction de de l’âge l’âge Activité Exploration de de la la Moelle Moelle Osseuse Osseuse Exploration Trocarts Ponction de la moelle osseuse Réalisation des Frottis médullaires Observation au microscope Le myélogramme est un frottis effectué à partir cellules prélevées dans la moelle osseuse.. Il permet d’analyser au microscope la morphologie et l'équilibre des différentes cellules de la moelle Appréciation quantitative et qualitative des précurseurs des différentes lignées de cellules sanguines Frottis médullaire médullaire Frottis Composition cellulaire cellulaire de de la la moelle moelle hématopoïétique hématopoïétique adulte adulte Composition Cellules granuleuses 60% Cellules érythroïdes 25% Lymphocytes* 10% Plasmocytes 3% Cellules mégacaryocytaires 0.5 % Comment se déroule l’Hématopoïèse ? Leucocytes Leucocytes Érythrocytes Érythrocytes Plaquettes Plaquettes Moelle osseuse osseuse Moelle Les Cellules Cellules Souches Souches Les Hématopoïétiques Hématopoïétiques Description Description Localisées dans la moelle osseuse (+/- sang) Appelées CFU-S (Colony Forming Units-Spleen) Peu nombreuses : 0.01 à 0.05 % des cellules médullaires Non identifiables morphologiquement (forme de petits lymphocytes) Expriment le marqueur de surface CD34 Conservent leurs propriétés après congélation à – 196° Remarque : seules 10% en cours de division dans des conditions physiologiques normales CD34 Propriétés des des cellules cellules Propriétés souches hématopoïétiques hématopoïétiques souches Totipotence Auto renouvellement Différenciation 1)Totipotence 1)Totipotence Une CSH est capable de donner, après différenciation, naissance à n’importe quelle cellule du sang: CSH 2)Auto renouvellement renouvellement 2)Auto Reproduction à l’identique des CSH pour maintenir un stock permanent de CSH dans la moelle CSH CSH CSH CSH 3)Différenciation 3)Différenciation CSH Auto renouvellement CSH CSH Irréversible Perte de la totipotence CSH En réponse à un signal,Plusieurs une divisions cellule Différenciation souche peut commencer à se GR Cellule souche différencier de façon GB et engagéeirréversible Plaquettes s’engager ainsi dans une lignée Signal (Facteur de croissance) cellulaire donnée Les Étapes Étapes de de Les l’Hématopoïèse l’Hématopoïèse Deux lignées lignées principales principales de de cellules cellules sanguines sanguines Deux Lignée lymphoïde lymphoïde :: àà l’origine l’origine des des Lignée Lymphocytes B Lymphocytes T Lignée myéloïde myéloïde :: àà l’origine l’origine des des Lignée Érythrocytes Granulocytes Monocytes Mégacaryocytes (Plaquettes) Hématopoïèse Hématopoïèse Lymphopoïèse Lymphopoïèse Lymphocytes Myélopoièse Myélopoièse Érythropoïèse Granulopoïèse Érythrocytes Granulocytes N, E, B Monocytopoïèse Monocytes Thrombopoïèse Thrombocytes Les compartiments compartiments de de l’hématopoïèse l’hématopoïèse Les 4 CELLULES CELLULES SOUCHES SOUCHES Totipotentes Totipotentes PROGENITEURS PROGENITEURS Différenciation Différenciation PRECURSEURS PRECURSEURS Multiplication et et Multiplication maturation maturation CELLULES CELLULES MATURES MATURES Passage dans dans Passage sang lele sang Première différenciation différenciation d’une d’une cellule cellule souche souche totipotente totipotente Première Progéniteurs Lignée Lymphoïde Lymphoïde Lignée Cellule souche CFU-L* Lymphocytes T Lymphocytes B Lymphocytes NK Progéniteur Lymphoïde Lignée Myéloïde Myéloïde Lignée CFU Signal (Facteur de croissance) CFU-GEMM** Progéniteur myéloïde * Colony Forming Unit Granulocytes Érythrocytes Monocytes Mégacaryocytes (plaquettes) Progéniteurs Progéniteurs Premier stade du processus de différenciation des cellules souches Morphologiquement identiques aux cellules souches Perdent leur totipotence et deviennent pluripotents Capacité de renouvellement (cellules souches) mais plus faible Acquisition de nouveaux marqueurs (CD34, HLA-DR…) Cellules souches Progéniteurs Précurseurs Thymus Progéniteur T Cellules sanguines T NK Lymphocytes CFU-L Progéniteur B CFU-E Lymphoblastes B Érythroblastes Érythrocytes Monoblastes Monocytes BFU-E CFU-S CFU-M CFU-GM G. Neutro Myéloblastes CFU-G G. Eosino Myéloblastes CFU-GEMM CFU-Eo G. Baso CFU-B CFU-MK Myéloblastes Mégacryoblastes Plaquettes Les Précurseurs Précurseurs Les Lymphoblastes, Érythroblastes, Monoblastes, Myéloblastes, Mégacaryoblastes Premières cellules morphologiquement identifiables ( frottis médullaires) Cellules polymorphes Maturation + Multiplication Perte de la capacité de renouvellement Maturation Maturation Modifications morphologiques (passage par plusieurs stades cytologiques successifs) Communes Communes Taille cellulaire Rapport nucléoplasmique Condensation chromatine Disparition des nucléoles Spécifiques Spécifiques Polylobulation du noyau Apparition granulations cyt (lignée granulocytaire) Perte du Noyau Synthèse d’HG (lignée érythrocytaire) Apparition de marqueurs membranaires spécifiques Multiplication Multiplication 1 Précurseur Mitoses 1 2 3 4 5 32 Cellules Filles Cas particulier particulier de de la la Trombopoièse Trombopoièse Cas FIG. 15 Endomitoses Mégacaryoblaste Plaquettes Moelle Osseuse La Lymphopoïèse Lymphopoïèse La Progéniteur-T Thymus Différenciation Maturation CFU-S CFU-L Différenciation Maturation Progéniteur-B Lymphocytes B Lymphocytes T Lymphopoïèse primitive primitive Lymphopoïèse Production des cellules besoins de l'organisme lymphoïdes nécessaires aux Moelle osseuse pour lymphocytes B Thymus pour lymphocytes T Lymphopoïèse secondaire secondaire Lymphopoïèse Multiplications des cellules matures l'activation du contact antigénique soumises Adaptation de la réponse immunitaire Organes lymphoïdes périphériques (ganglions, rate, amygdales…) à FIG. 17 Étapes de de l’hématopoïèse l’hématopoïèse Étapes Cellule souche hématopoïétique Schéma général général de de l’hématopoïèse l’hématopoïèse Schéma SANG Maturation Multiplication Cellule souche Progéniteur Précurseur Cellule mature Lignée myéloïde Proérythroblaste Myéloblaste Monoblaste Mégacaryoblaste Hématie Polynucléaires Monocyte Plaquettes Lignée lymphoïde Lymphoblaste Lymphocyte Production Production Moelle osseuse osseuse Moelle Transport Transport Fonction Fonction Sang Sang Tissus Tissus Régulation de l’hématopoïèse Régulation de de Régulation l’hématopoïèse l’hématopoïèse Multifactorielle ++ Facteurs Facteurs de de croissance croissance -Facteurs de de Facteurs régulation régulation négative négative Stroma Stroma médullaire médullaire Facteurs de de croissance croissance Facteurs hématopoïétiques hématopoïétiques Glycoprotéines de la famille des cytokines capables de stimuler l’hématopoïèse et synthétisées par divers types de cellules : Sanguines, endothéliales, fibroblastes…. Rôle : régulation de la croissance et des fonctions des cellules sanguines Fixation sur récepteurs membranaires de grande affinité Mode d’action : faibles doses) principalement paracrine ou autocrine (très Différence avec hormones (endocrine) FACTEURS DE DE CROISSANCE CROISSANCE FACTEURS 1) Facteurs Facteurs de de promotion promotion 1) 2) Facteurs Facteurs multipotents multipotents 2) 3) Facteurs Facteurs restreints restreints 3) 1) Facteurs Facteurs de de promotion promotion 1) augmentent le nombre de cellules souches en cycle cellulaire sensibilisent les cellules souches totipotentes à l’action des autres facteurs de croissance Stade précoce de l’hématopoïèse (cellules souches) (Interleukine1) IL4 (Interleukine4) IL6 (Interleukine6), SCF (Stem Cell Factor) IL1 2) Facteurs Facteurs multipotents multipotents 2) permettent la survie et la différenciation des cellules souches les plus immatures lorsque celles-ci ont déjà été sensibilisées par les facteurs de promotion Stade précoce de l’hématopoïèse (cellules souches et jeunes progéniteurs) GM-CSF (Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor) IL3 (Interleukine3) 3) Facteurs Facteurs restreints restreints 3) Agissent sur les cellules souches déjà engagées (précurseurs) en favorisant leur multiplication et leur maturation Effet limité à 1 lignée cellulaire Stade final de l’hématopoïèse (précurseurs) EPO (Erythropoiétine) lignée érythrocytaire IL5 (Interleukine) lignée granuleuse éosinophile G-CSF lignée granuleuse neutrophile (Granulocyte-Colony stimulating Factor) IL4 (Interleukine4) M-CSF (Macrophage Colony stimulating Factor) IL6 (Interleukine6) lignée granuleuse basophile lignée monocytaire lignée mégacaryocytaire TPO (Thrombopoietine) IL7 (Interleukine7) lignée lymphocytaire FACTEURS DE DE REGULATION REGULATION NEGATIVE NEGATIVE FACTEURS Inhibent l’hématopoïèse de façon générale ou spécifique TGF β (Transforming growth Factor β) Inhibe croissance Progéniteurs précoces in vitro TNF α (Tumor nécrosis Factor α) Produit par monocytes et lymphocytes T Interférons Protéines produites par de nombreuses cellules (dont lymphocytes) notamment lorsqu’elles sont attaquées par un virus antimitotiques (antivirales) activent macrophages et phagocytose LE STROMA STROMA MEDULLAIRE MEDULLAIRE LE Tissu de soutient et de nutrition de toutes les cellules hématopoïétiques : constitué de différents types de cellules baignant dans une matrice extracellulaire Composition du du stroma stroma cellulaire cellulaire Composition MATRICE EXTRACELLULAIRE EXTRACELLULAIRE MATRICE Sécrétée par les cellules du stroma, c’est un réservoir de facteurs de régulation de l’hématopoïèse CELLULES CELLULES Cellules de la matrice cellulaire osseuse Cellules endothéliales (capillaires) Toutes ces cellules sont capables de sécréter les facteurs de croissance Fibroblastes Adipocytes Lymphocytes T Monocytes-macrophages Cellules musculaires lisses L’Érythropoïèse L’Érythropoïèse Déroulement 7 1 8 4 2 Caractérisée par : 3 6 5 Perte du noyau Synthèse d’hémoglobine Les Étapes Étapes de de l’Erythropoiese l’Erythropoiese Les Androgènes Androgènes EPO EPO FER Vit B6 Synthèse Synthèse Hémoglobine Hémoglobine Vit B9 Synthèse Vit B12 Synthèse ADN ADN Régulation de l’érythropoïèse Régulation de de l’érythropoïèse l’érythropoïèse par par L’EPO L’EPO Régulation Hormone glycoprotéique 10 % + Altitude Hémorragie PO2 tissulaire 90 % - EPO + CFU-E + Synt HB Proérythroblaste GR DOPAGE DOPAGE EPO 45% 65% de Globules rouges (hématocrite) Risques de thromboses !!! Régulation de de l’érythropoïèse l’érythropoïèse par par le le Fer Fer Régulation 70 % FIG. 21 Régulation de de l’érythropoïèse l’érythropoïèse par par les les Vit Vit B9 B9 et et B12 B12 Régulation Vitamine B9 (Acide Folique) Vitamine B12 (Cobalamine) Rôle Synthèse des acides nucléiques Carence Hématopoïèse inefficace Effets plus marqués sur érythropoïèse : anémie mégaloblastique Vitamines « anti-mégaloblastiques » Acide folique (Vitamine B9) Indispensable à la synthèse d’acide thymidilique donc à la synthèse de l’ADN (mitoses) Synthèse de méthionine Rôle : Alimentaire (besoins 300µg/j) mais besoins accrus pendant grossesse Rôle : Stockage : Foie (réserves faibles de 3 à 4 mois) Apport : Carence : Fréquente Apports alimentaires insuffisants Mauvaise utilisation (alcool, médicaments) Mauvaise absorption Grossesse Inhibition des mitoses, particulièrement dans la moelle osseuse d’ou : Anémie (mégaloblastique) + Thrombopénie + Neutropénie Cobalamine (Vitamine B12) Rôle : Indispensable à la synthèse d’acide thymidilique donc à la synthèse de l’ADN (mitoses) Synthèse de méthionine (myéline) Apport : Aliments d’origine animale (besoins 2 à 3 µg/j) Rôle : Stockage : Foie ( réserves de 4 ans ! ) Transport: Digestif : Sanguin : Carence : Rare Facteur intrinsèque (estomac) Transcobalamines Rarement d’apport alimentaire Carence d’absorption ( facteur intrinsèque, atrophie gastrique, absence récepteurs iléon…) Inhibition des mitoses, particulièrement dans la moelle osseuse d’ou : Anémie (mégaloblastique) + Thrombopénie + Neutropénie Résumé-Conclusion Résumé-Conclusion La majorité majorité des des cellules cellules sanguines sanguines matures matures sont sont La vivre seulement seulement de de quelques quelques heures heures (PN) (PN) destinées àà vivre destinées quelques semaines semaines (GR) (GR) avant avant d’être d’être détruites. détruites. àà quelques Afin de de compenser compenser cette cette destruction destruction rapide, rapide, le le Afin 13 système hématopoïétique hématopoïétique doit doit produire produire environ environ 10 1013 système cellules par par jour jour cellules Cette intense intense production production journalière journalière aa lieu lieu normalement normalement Cette dans la la moelle moelle osseuse osseuse chez chez l’homme l’homme et et est est régulée régulée par par dans un système système complexe complexe de de facteurs facteurs de de croissance croissance et et un d’inhibiteurs, le le tout tout dans dans un un écosystème écosystème très très adapté: adapté: d’inhibiteurs, le micro-environnement micro-environnement ou ou stroma stroma médullaire. médullaire. le
