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Pharmacologie cardiovasculaire (Lambert) - "Fiche" Ce document correspond à notre prise de note en cours, et grosso modo au cours écrit de Lambert. On s'est dit que ça peut vous servir de support pour une fiche ! Mais attention ce n'est pas non plus exhaustif - Cécile et Ludivine Introduction • Les facteurs de risque CV: HTA, tabac et hypercholestérolémie : Ces 3 causes vont provoquer l'athérosclérose. ∘ Athérosclérose : maladie touchant l'intima des artères, dépôt de cholestérol , prolifération de cellules inflammatoires, rétrécissement du diamètre des artères. L'athérosclérose ne touche que certains terrains artériels (coronaires, artères céphaliques et artères des jambes). Ca cause : AVC, complications rénales et complications coronaires, AOMI. En bleu: maladies sur lesquelles les médicaments vont agir TABAC HTA Hypercholestérolémie ↘ ↓ ↙ Athérosclérose ↙ AVC ↓ ↘ Complications coronaires Complications rénales ↓ Ischémie ↓ IDM ↓ Insuffisance cardiaque ↙ Complications thrombo-emboliques ↘ Troubles du rythme Béta bloquant : HTA et trouble du rythme IEC : HTA et vasodilatateur Les médicaments agissent au niveau de récepteurs, de canaux, de transporteurs, d'enzymes... On va étudier : - les diurétiques - les inhibiteurs de l'enzyme de conversion - les inhibiteurs du récepteur à l'angiotensine II - les anti-arythmiques - les hypolipémiants - les médicaments de l'hémostase. Les diurétiques Principe d'action identique : inhiber la réabsorption de sodium. Ils ont en commun de réduire l'hypertension artérielle essentiellement en réduisant les réserves sodées de l'organisme. Ca provoque une diminution du volume sanguin (on fait pipi) du coup le débit cardiaque diminue (au début puis revient à la normale), les résistances vasculaires périphériques vont diminuer, diminution du tonus vasculaire (ou du tonus vasoconstricteur artériolaire) et enfin la réactivité vasculaire à l'action de substances vaso-constrictrices diminue (cf angiotensine II). Chez l'IC (insuffisant cardiaque) il existe une altération de la capacité du rein à éliminer le sodium. Ils vont donc faire des rétentions de sels et d'eau (œdème) et ce phénomène s'accentue avec l'avancée de la maladie. Ce qui maintient la pression artérielle c'est le système rénine-angiotensine-aldostérone or chez l'IC si maintient ce système élevé on augmente de la pression du VG lors de son remplissage et donc il y a une augmentation du travail du cœur (qui ne marche pas bien) : apparition œdèmes pulmonaires. Il faudra alors leur prescrire des diurétiques. On distingue 3 classes : - inhibiteur de la réabsorption du sodium a.n. de la branche ascendante de Henlé - inhibiteur de la réabsorption du sodium au niveau du tube contourné distal - inhibiteur de la réabsorption du sodium au niveau du TCD et surtout du canal collecteur Les médicaments diurétique doivent passer plusieurs barrières car ils agissent sur des transporteurs au niveau de la lumière des néphrons (là où il y a l'urine) : - barrière intestinale - métabolisme du foie - barrière au niveau du glomérule (il faut qu'il soit filtré). Diurétiques de l'anse • Lasilix (furosémide) : ils jouent sur la réabsorption du sodium, potassium et chlorure • Inhibition du cotransport sodium/potassium/chlorure • Augmentation +++ de la diurèse et de l'excrétion du sodium et du potassium. • Ce sont les plus puissants • Non recommandé en première intension pour traiter l'HTA sauf pour HTA résistante chez l'IR chronique et sévère. • Effet rapide : 10 à 30min (selon la forme : cachet, IV) • Durée : quelques heures • Prise au matin (pour pas pisser dans la nuit) • Utilisable dans des situations d'urgence comme l'OAP : dépélétion hydrosodée très rapide • Augmentation, par un mécanisme indirect, de l'excrétion du magnésium et de calcium (ttt des cas d'hypercalcémie ⟶ rare). • Indications : Œdèmes dans l'IC mais aussi dans l'IR et dans la cirrhose. Diurétiques thiazidiques • Esidrex (hydrochlorothiazide) et Fludex (indapamide) • Au niveau du tube contourné distal • Inhibe le transport sodium/chlore (ça n'inhibe la réabsorption de calcium) • Indications principales : HTA lorsque la fonction rénale est conservée (diurétique pour monsieur et madame tout le monde) • Effet moins rapide et moins puissant que Lasilix • Action progressive et plus prolongée • Inactif chez les IR chroniques et sévères. Diurétiques distaux : (fin du TCD) • Aldactone (spironolactone) • Anti aldostérone et leurs apparentés • Soit on bloque le canal sodium (= M apparentés comme l'amiloride) ENAC = nom du canal • Soit on bloque le récepteur à l'aldostérone (=spironolactone, antialdostérone). Ce récepteur médie la transcription et la production du canal ENAC. (Donc soit on bloque le canal soit on bloque sa fabrication) • Augmentation de l'excrétion de sodium et il y a une diminution des fuites de potassium = classe épargnante de potassium. • Certains anti-aldostérones ne sont pas spécifiques au récepteur de l'aldostérone (comme l'aldactone) et interagissent avec les récepteurs aux androgènes et à la progestérone : perturbations hormonales (développement de "seins" chez les hommes). • Il existe des antagonistes spécifiques aux récepteurs de l'aldostérone donc sans effets indésirables. • Prescrit en addition aux thiazidiques (quand les thiazidiques ne sont plus suffisant on prescrit les 2). • Indications : IC chronique systolique et l'HTA. Risque de la prescription de diurétiques • Hypovolémie et déshydrations • La prescription nécessite une surveillance de l'état d'hydratation extracellulaire (plis cutané), du poids, de la présence d'œdème et de la tension artérielle. • Perte de potassium : il faut vérifier via un ECG les conséquences de l'hypokaliémie (Lasilix) • Surveillance biologique du sodium, du chlore, potassium et créance de la créatinine. Les IEC et les ARAII • IEC = inhibiteur de l'enzyme de conversion • ARAII = antagoniste du récepteur à l'angiotensine II • L'angiotensinogène est fabriquée au niveau du foie, le rein sécrète de la rénine. L'angiotensinogène est convertie en angiotensine I en présence de rénine. L'angiotensine I est elle-même convertie par l'enzyme de conversion (EC) en angiotensine II au niveau du poumon. L'AII interagit sur 2 types de récepteur AT1 et AT2. • L'EC permet la dégradation de la bradykinine en peptide inactif. La bradykinine joue sur des récepteurs et cause l'augmentation de la synthèse des prostaglandines et vasodilatation : diminution de la résistance artérielle périphérique. Les IEC • Coversyl (perindopril) • Inhibiteur compétitifs de l'enzyme de conversion. • Rappel : L'EC dégrade la bradykinine et transforme l'angiotensine I en II. • L'angiotensine II via ses récepteurs AT1 : augmentation de la TA • La bradykinine : vasodilatation et donc diminution de la TA ⟶Donc ici on fait exactement ce qu'on veut : on garde la bradykinine et on diminue l'AII. • Indications : HTA, IC, IDM • L'inhibition de la dégradation de la bradykinine potentialise leur effet vasodilatateur et restaure la fonction endothéliale (donc vasodilatation) des artères et des artérioles si elle est abimées (vasoconstriction permanente due au tabac, hyperglycémie/diabète, hyperlipémie, hypertension artérielle). • IDM : les IEC préviennent le "remodelage" ventriculaire càd la déformation ou la dilation du V surtout lorsque cet infarctus à été étendu. • On va associer un IEC avec un diurétique thiazidique pour avoir un effet synergique car ses diurétiques activent le système rénine/angiotensine/aldostérone (feedback). Les ARAII • Sartan : Aprovel (Irbésartant), Atacand (Candesartan) • Antagonistes compétitifs ou non compétitif du récepteur AT1 de l'angiotensine II • Antagonistes compétitifs sélectifs de AT1 ou non sélectif et donc joue sur AT1 et AT2. • Angiotensine II = effet vasoconstricteur très puissant. • Les sartans sont dix mille fois plus sélectif d'AT1 que d'AT2 (donc AT2 fonctionne toujours ce qui est bien car il permet la vasodilatation) • Les ARAII inhibent de façon plus efficace les effets de l'angiotensine II que les IEC car ça "shunt" aussi les voies annexes de production de l'AII. • Indications : - HTA - parfois prise en charge de complications rénale chez l'adulte diabétique - parfois lors d'IC suite à un infarctus du myocarde • Il faut surveiller : potassium, sodium, chlorure • L'angiotensine 2 à un feedback négatif sur la rénine et donc quand il n'y a plus il y a feedback positif. Penser qu'il y a des systèmes de rétro-contrôle partout. • Il ne faut pas associer IEC et sartan !!!! Les anti-arythmiques ∘ Arythmie : Soit ralentissement de la conduction, soit une hyper automaticité, soit un raccourcissement de la période réfractaire Les conséquences dépendent du contexte et de la localisation. Risque principal : - Fibrillation auriculaire (+ fréquent) : contractions anarchiques des oreillettes causant une stase sanguine (du sang stagne dans les oreillettes ⟶ formation de caillots : AVC ischémique sur embole) - Fibrillation ventriculaire et tachycardie : pronostic vital est toujours engagé Il y a 4 classes d'anti-arythmiques. ⟶ AVC : Ischémique : 80% Hémorragique : 20% Bloqueurs de canaux de Na+ rapides : classe 1 • Diminution des automatismes anormaux qui crée les conditions du ralentissement de la conduction permettant d'interrompre les circuits de réentrée. • A l’ECG, allongement du segment QT, et de la durée de QRS d’où le ralentissement des contractions ventriculaires. • Indications : prévention et récidive de fibrillation auriculaire • Traitement et prévention des arythmies • On agit sur des canaux sodium dans le myocarde. Les bêta-bloquants : classe 2 • L’adrénaline et la noradrénaline sont libérées par les terminaisons nerveuses et stimulent les récepteurs β1 (cœur) et β2 (vasculaire, poumon). • L'adrénaline et la noradrénaline stimulent les récepteurs β1 au niveau du muscle cardiaque : cardiomyocytes • Récepteur β1 augmente la force des contractions cardiaques • Au niveau du NS : l'automatisme est augmenté par les récepteurs β1 : augmentation de la dépolarisation : effet chronotrope. • Excitabilité des ventricules augmenté : augmentation du risque d'arythmie. •Récepteur β2 : (au niveau des vx et des poumons : périphérie) • Au niveau de la cellule musculaire lisse : entrée de Ca2+ et fixation du Ca2+ à la calmoduline. • Cet effet de Ca2+-calmoduline dépend du degré de phosphorylation de la phosphokinase MLCK. Lorsque la kinase est très phosphorylée l'activité Ca2+-calmoduline diminue : donc diminution de la contraction. MLCK est phosphorylée en réponse à l'adrénaline et la noradrénaline. • Deux types de β-bloquant : - non sélectifs : bloquent β1 et β2 : Avlocardyl (propanolol) - sélectifs : bloquent β1 uniquement : Cardensil (bisoprolol) • Indications : ralentissement de la fréquence des contractions auriculaires (lors de la fibrillation auriculaire), prévention de troubles du rythme en particulier suite à un IDM et/ou en présence d'une IC. • Surveillance : mesure des fréquences cardiaques, sur l'ECG on s'assure qu'on a bien une augmentation de l'intervalle PR. Les anti arythmiques de classe 3 • Prolonge la durée du PA par blocage de canaux K+ et blocage partiel de canaux sodium • Ca va allonger la durée de repolarisation des ventricules : allongement de l'intervalle QT sur l'ECG. Mais il faut s'assurer qu'il ne s'allonge pas de manière trop importante au delà de 500ms : risque rare mais létal : arythmie en torsade de pointe. Les anti arythmiques de classe 4 = inhibiteur calcique • Blocage des canaux calcium voltage dépendant de type L prédominant au niveau des cardiomyocytes et des cellules musculaires lisses. • On diminue l'entrée de calcium lors de l'arrivée du PA au niveau des fibres cardiaques. Cela induit une diminution de la contractibilité, un ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire, une diminution de l'automaticité sinusale et une baisse de la fréquence cardiaque = effet inotrope, dromotrope, et chronotrope négatif. • Amlor (amlodipine) Les hypolipémiants • Il y a 7 classes mais les médecins disent : je prescrits des statines....donc il y en a 6 + 1. Il y a des hypolipémiants d'ancienne génération qui sont de moins en moins (voire plus du tout) utilisés. • Le but en CV est de faire baisser le cholestérol LDL (LDL-C). La baisse du LDL-C diminue la survenue de maladies CV (prouvé par les modèles animaux....) : baisse de la morbimortalité CV. • /!\ Mauvais et bon cholestérol = légende urbaine, ça n'existe pas. • Ce n'est pas bien d'avoir bcp de TG mais aucune étude ne démontre que baisser les TG protège. Donc TG élevé = FDRCV, baisse des TG pas de protection. Avant les années 90 : Les résines (ancien médoc) • Chélateur d'acides biliaires : attrape les acides biliaires a.n. du tube digestif et ça sort dans les fèces. ∘ Acides biliaires = métabolites du cholestérol, sécrétés par le foie, arrivent au niveau du canal cholédoque (qui est rejoint le canal pancréatique a.n. du canal d'oddi et qui se déverse dans le duodénum). • Les acides biliaires permettent la digestion des lipides, réabsorption à 95% dans le tube digestif (5% au toilette). Les acides biliaires dans les fèces représentent le seul moyen que l'on a de se débarrasser du cholestérol. Toutes les cellules nucléées synthétisent du cholestérol à partir d'acétylcoA et d'HMGcoA. • Résines = baisse le cholestérol de 20% • Effets secondaires (ES) +++ : douleurs gastro-intestinales Les niacines : vitamine B • A très forte dose fait baisser un peu le LDL-C et fait monter le HDL-C • Les études ne montrent aucun bénéfice à la prescription de la niacine (n'est plus utilisé) • ES : bouffées de chaleur Les fibrates • Agoniste des PPARα (récepteur nucléaire) • Diminution des TG, augmentation du HDL • Pas de différence significative du LDL • n'est plus prescrit Dans les années 90 : Les statines +++ • Inhibiteur d'HMGcoA reductase = une des enzymes qui permet à partir de l'acétylcoA (2C) d'obtenir du mévalonate (étape irréversible). • Empêche la synthèse endogène de cholestérol donc elle ne marche qu'avec le deuxième effet : effet transcriptionnel. (notre but est de faire diminuer le cholestérol sanguin) • Pour que les bicouches soit assez fluides : 5% de cholestérol, 95% de phospholipides • Système SREBP : a.n. du RE : - si assez de cholestérol reste dans le RE - si pas assez : séparation du système : SCAP et insign vont dans une région bourgeonnante vers Golgi . Dans le golgi on a 2 protéases (S1P et S2P) qui vont couper ces domaines. C'est un facteur de transcription : activation de gène cible au niveau du noyau comme l'HMGcoA réductase. Boucle de feedback classique. • Si on donne une statine on active aussi le récepteur au LDL. Le cholestérol des membranes est soit fabriqué soit capté par les cellules au niveau du plasma. Donc si les cellules ne peuvent plus fabriquer de LDL-C elles le vont capter dans le plasma et vont l'utiliser pour fluidifier leur membrane : diminution de la concentration sanguine de LDL-C. • Statine : bloque la production et diminue la concentration sanguine de LDL-C • -50% du LDL-C (pour les statines de dernières génération (les plus puissantes) ou de première génération mais à fortes doses) • Toutes les statines (sauf le crestor : rosuvastatine) sont maintenant des génériques • Les plus prescrites en France : Tahor (atorvastatine), Zocor (simvastatine) Ezetimibe : • Mis au point dans les années 2000 • Dans la bile = acides biliaires + cholestérol • Dans l'entérocyte Eztimibe bloque MPC1L1 • Bloque l'absorption intestinale • L'ézetimibe est toujours prescrit en complément d'une statine (sauf pour les patients intolérants aux statines) • pour prescrire il faut demander l'autorisation à la sécu : justifier la prescription • -10 à -20% de cholestérol Les inhibiteur de PCSK9 • Pas encore en France car trop cher et non remboursé (en discussion) • Découverte française en 2002 • PCSK9 = Inhibiteur du récepteur au LDL • Les inhibiteurs de PCSK9 = anticorps monoclonaux thérapeutiques • En plus d'une statine • - 65% de cholestérol Si on part de 2g/L : 1,2g/L, 0,9g/L, 0,5g/L Question 2016 : Ca ne dérange pas qu'il y ait trop de cholestérol dans les cellules? Quand le système marche bien il n'y a jamais trop de cholestérol dans les cellules. Le foie peut avoir trop de cholestérol mais pas les cellules. Le foie s'en débarrasse dans la bile. Le problème vient que les patients ayant un récepteur élevé est que le récepteur aux LDL est mal ou peu actif. Hypercholestérolémie familiales : 20% des français. A retenir : la cible est le LDL-C on prescrit des statines qui par le deuxième effet font monter le HDL et baisser le LDL. Si ce n'est pas suffisant pour atteindre la cible thérapeutique on ajoute l'ézétimibe puis dans le futur antiPCSK9. NB : Lambert a travaillé sur les inhibiteur de PCSK9 dans son labo à Nantes. L'année prochaine : Lambert nous fait cours de biochimie métabolique : aperçu du métabolisme lipoprotéique. On va adorer! Les médicaments de l'hémostase Tous les médicaments de l'hémostase visent à prévenir la formation de phénomènes de thrombose artérielle ou veineuse. On distingue 3 classes médicamenteuses : - les anticoagulants - les antiagrégant plaquettaires - les thrombolytiques Les processus à l'origine de la formation d'un thrombus sont différents en fonction de la localisation artérielle ou veineuse : - niveau veineux : embolie pulmonaire - niveau artériel : occlusion artérielle (IDM dans les coronaires) ou migration embolique (AVC ischémique). Tous les médicaments de l'hémostase ont un risque hémorragique (ou complications hémorragiques) qu'il faudra donc contrôler. Rappels physiopathologiques Lors d'une altération de l'endothélium vasculaire il y a une sécrétion de facteurs de von willebrand (vWF) et de collagène pour réparer la lésion. Les plaquettes sanguines vont se fixer, être activées et vont combler le trou. • Lésion de l'endothélium vasculaire ⟶ stase sanguine ⟶ état d'hypercoagulabilité ⟶ cascade de coagulation ⟶ Fibrinogène ⟶ Fibrine • Lésion vasculaire ⟶ stase sanguine ⟶ état d'hypercoagulabilité ⟶ hémostase primaire. L'hémostase primaire regroupe 3 étapes : - adhésion plaquettaire (collagène, facteur de von willebrand) - activation plaquettaire (sécrétion d'ADP et du thromboxane A2 dérivé de l'acide arachidonique permettant de recruter d'autres plaquettes) - agrégation plaquettaire. • La fibrine vient recouvrir l'agrégation plaquettaire et cet ensemble forme le thrombus. (=clot in english). On en a tous vu c'est lorsqu'on a une croute. Le thrombus veineux est moins riche en plaquette et plus riche en hématie. • Pour éviter que le thrombus se forme on va utiliser des antiagrégants plaquettaires. Si le thrombus est déjà formé il faut faire une thrombolyse. • Pour les gens ayant déjà fait des accidents vasculaires on prescrit soit des anticoagulants soit des antiagrégants soit les deux. Les anticoagulants On distingue trois types d'anticoagulant : - les héparines (et héparines de bas poids moléculaire) - les inhibiteurs de la vitamine K - les antithrombines, inhibiteurs du facteur X (non abordés en cours) ∘ La vitamine K = vitamine liposoluble qui intervient dans la coagulation. • La prothrombine active la thrombine qui elle-même transforme le fibrinogène en fibrine ce qui permet la coagulation. On a besoin de ça et de plaquettes pour coaguler. ⟶ Les anticoagulants vont être des inhibiteurs de certains de ces facteurs. • Indications : prévention des thromboses veineuses, des embolies pulmonaires et dans l'angor instable. Les antiagrégants plaquettaires Parmi les antiagrégants plaquettaires on distingue deux catégories : - les inhibiteurs de la cyclooxygénase1 (cox1) - les inhibiteurs de la voie de l'ADP a) Les inhibiteurs de la cyclooxygénase1 : • Aspirine +++ : inhibiteur de cox1 par acétylation •L'agrégation plaquettaire c'est cox1. • Cox2 a un rôle au niveau des cellules endothéliales et il permet une vasodilatation et une antiagrégation On part d'un AG qui est l'acide arachidonique. L'A arachidonique est obtenu à partir de la section d'un phospholipide membranaire par une phospholipase. A partir de lui on a de nombreux médiateurs qui sont synthétisés. Une cyclooxygenase va le cycliser, c'est la cox1! Cette cyclisation va donner de la prostaglandine H2 à l'origine du thromboxane A2. Le thromboxane A2 cause une vasoconstriction et favorise l'agrégation plaquettaire. Acide arachidonique ↓ ← Cox1 ← (inhibition possible par l'aspirine) Prostaglandine H2 ↙ ↘ Thromboxane A2 Prostacycline ↓ ↓ Vasoconstriction / Agrégation plaquettaire Vasodilatation • L'aspirine est un inhibiteur de cyclooxygenase I par acétylation et donc bloque la synthèse de thromboxane A2 au niveau des plaquettes. Il va y avoir une diminution de l'agrégation plaquettaire. • Les plaquettes n'ont pas de noyaux donc une fois bloquées elle ne peuvent pas refabriquer du cox1. L'effet sur les plaquettes est irréversible. Mais cet effet n'a lieu que dans la veine porte, ainsi, suite au foie l'aspirine n'est plus active sur les plaquettes. • Intérêt en cardiologie : donner des petites doses d'aspirine tous les jours (75 à 200mg tous les jours (dose nouveau né) contre 200 à 1000mg pour les mots de tête). En effet, il y a peu de plaquettes dans la veine porte il faut donc donner régulièrement de l'aspirine à faible dose pour toucher un maximum de plaquettes. • Durée de vie d'une plaquette : 7jours. En 7jour on inhibe cox1 sur beaucoup de plaquettes. • Kardégic (aspirine) 75-150mg/j. b) Les inhibiteurs de la voie de l'ADP • Rappel : l'ADP est formé à partir d'ATP • Les inhibiteurs de la voie de l'ADP : inhibition de la fixation de l'ADP sur le récepteur plaquettaire P2Y12. C'est un récepteur transmembranaire couplé à des protéines G. La cascade d'activation conduit à l'agrégation plaquettaire. • Plavix (clopidogrel) : - antagoniste du récepteur P2Y12 , il empêche l'ADP de se fixer - prodrogue càd qu'il faut qu'il soit transformé au niveau hépatique pour être actif - certains patient n'arrivent pas à le rendre actif (polymorphisme a.n. du CYP2C19). • Brilique (ticagrelor) : - drogue (pas besoin d'être métabolisé et donc il est actif chez tous les patients) - inhibiteur antagoniste du même récepteur càd P2Y12 • Indications : IDM, angor instable, AVC ischémique (durable ou transitoire), AOMI, et pour la prévention des évènements thromboembolitiques sur fibrillation auriculaire. • Prescription : soit du plavix soit du brilique en addition de l'aspirine pour des angioplasties coronaires programmées. Car quand on doit élargir l'artère avec un ballon pour poser un stent on va abimer l'endothélium et donc risque de faire des thrombus. Les thrombolitiques On a toujours un équilibre, qui s'appelle la fibrinolyse, entre le saignement et la formation du thrombus. Cela se termine par l'activateur du plasminogène qui est transformé en plasmine. La plasmine va ensuite couper la fibrine. • Si on a un caillot, notamment au niveau du cerveau (AVC ischémique), les neurologues injectent un activateur de plasminogène pour dissoudre le caillot. Cette procédure se fait selon un certains laps de temps càd quelques heures après les premiers signes de l'AVC. • C'est une injection de RTPA : activateur tissulaire de plasminogène recombinant • Risque : hémorragie intracrânienne +++ (complication hémorragique suite à un AVC ischémique) • Contre indication sur les insuffisants rénaux. Concernant les modalités de l'évaluation, le prof dit qu'il n'a pas encore pensé à ça. Et dans la mesure où le cours est nouveau (il était fait par le professeur Guérin-Dubourg avant) il n'y a pas d'annales. Néanmoins, Lambert précise qu'il n'aime pas trop les QCM, donc préparez-vous aux QROC chers Carabins et SF! (Sauf si, comme nous, il a grave la flemme)
