UE4 - Guérin Dubourg Appareil respiratoire : pharmacologie I. Introduction
publicité
UE4 - Guérin Dubourg Appareil respiratoire : pharmacologie I. Introduction Le cours portera essentiellement sur une pathologie, à savoir l'asthme et les allergies. On développera le thème des médicaments anti-inflammatoires et bronchodilatateurs. On abordera la thérapeutique anti-histaminique, des médicaments liés à l'appareil ORL, le traitement de l'asthme, des allergies et des médicaments de la toux Il faut savoir que, si la toux existe, c'est qu'elle a un intérêt physiologique : elle a vocation à nous aider à éliminer des corps infectieux (pas de question de cours là-dessus). L’appareil respiratoire est le siège de nombreuses pathologies : • Infectieuses (bronchites, pneumonies) surtout, • Mécaniques - Fonctionnelles (pneumothorax), • Auto-immunes (sclérodermie, maladie auto-immune, lupus,…), • Néoplasiques, cancéreuses, • Toxiques (BPCO) : pathologie du fumeur, diffèrent par rapport à l’asthme • Inflammatoires (asthme), • Allergiques (asthme), Le poumon est, comme le cœur, un organe vital. En cas de détresse respiratoire aigüe, le pronostic vital du patient est vite engagé (sur une pneumonie, un pneumothorax, une néoplasie pulmonaire si on a une obstruction des voies aériennes supérieures). En fonction de chaque étiologie pulmonaire, les prises en charge vont être différentes. La rapidité et la précision de cette prise en charge sont indispensables. En pneumologie, les signes cliniques vont être semblables, mais les étiologies pourront être très différentes. Le diagnostic étiologique est donc indispensable pour adapter la thérapeutique. Le diagnostic différentiel est souvent fondamental, et pas toujours clair, quelqu’un qui est en arrêt respiratoire, ou difficulté respiratoire à plein d’étiologie possible, on peut avoir des crises d’asthme, et pleins de choses différentes. Le cours parle surtout de l'asthme et évoque la BPCO. Il existe des pathologies diverses donc des théapeutiques diverses. Ainsi au niveau de la pharmacologie de l'appareil respiratoire, on va avoir plusieurs classes pharmacologiques : les médicaments anti-infectieux, les anti- cancéreux, les immuno-modulateurs, les immuno-suppresseurs (corticoïde inhalé), les antiallergiques, les anti-inflammatoires, les bronchodilatateurs, et l'oxygène peut être une thérapeutique. L’objectif de ce cours de pharmacologie Clinique a pour but de vous faire comprendre les mécanismes d’actions pathologiques pour arriver quasiment aux détails de la cible pharmacologique pour que vous compreniez pourquoi on va cibler tel ou tel mécanisme d’action, qui détaillera l’effet thérapeutique et les effets secondaires. 1 II. Pharmacologie de l’asthme 1. Introduction – Généralités L’asthme est une pathologie très courante, avec une prise en charge assez complexe au regard de tout l’arsenal thérapeutique dont nous disposons aujourd’hui: anti-infectieux, anticancéreux, immunomodulateurs / immunosuppresseurs, antiallergiques, bronchodilatateurs, oxygène … Le traitement est à adapter en fonction de l’avancée de la pathologie, puisqu’il en existe plusieurs stades, donc plusieurs prises en charge. Un asthme bien traité n’entraîne ni de crise d’asthme, ni de prise répétée de médicaments, simplement une gêne respiratoire occasionnelle. La définition de l’asthme comprend trois éléments essentiels du diagnostic de la pathologie asthmatique : “ Désordre inflammatoire des voies aériennes, secondaire à un infiltrat inflammatoire polymorphe comprenant lymphocytes T, mastocytes (poly-nucléaire basophile infiltré dans un tissu et éosinophiles). Il entraîne des symptômes en rapport avec une obstruction bronchique (on parle d’étiologie) diffuse, variable et réversible (à distinguer de la BPCO) spontanément ou sous l’effet du traitement. Aussi cette inflammation est à l’origine d’un phénomène d’hyper-réactivité bronchique “. L'hyper-réactivité bronchique (pas tout le temps chez les asthmatiques, mais très souvent): les bronches vont réagir de façon plus importante et plus rapide à un stimulus. Chez un patient asthmatique possédant un terrain inflammatoire important au niveau du tissu de l'arbre respiratoire, cela conduit à une bronchoconstriction, donc une difficulté à respirer. La bronchoconstriction et l'obstruction bronchique sont des symptômes d'un mécanisme physiopathologique qui est l'inflammation. Lors du traitement pour la levée de la bronchoconstriction on utilisera des bronchodilatateurs qui sont des médicaments symptomatiques. Question : Est ce que l'hyper-réactivité bronchique c'est la même chose que l'allergie ? Réponse : Non, l'hyper- réactivité bronchique c'est différent que l'allergie. L'inflammation c'est l'allergie. L'inflammation, la réponse inflammatoire aiguë ou chronique est une réponse immunitaire nonspécifique. L'allergie fait partie des mécanismes de réponses immunitaires non- spécifiques, c'est à cheval entre une réponse immunitaire spécifique et non-spécifique, c'est de l'inflammation allergique. L'hyper-réactivité bronchique est un réflexe : on peut avoir un patient qui sous un stress, le froid, un irritant, un solvant... va avoir une bronchoconstriction qui va être beaucoup plus rapide et être exacerbée par un patient asthmatique. Donc si vous respirez certains solvants on va avoir une difficulté à respirer, et chez un asthmatique cette difficulté à respirer peut devenir d'un coup très péjorative, voire critique. Tandis que chez un patient non-asthmatique l’irritation bronchique entrainera une légère toux, une gêne respiratoire moins importante. C'est important de connaître cette voie réflexe, exacerbée chez l'asthmatique dans 80 à 90% des cas. Il est rare d'aller faire le diagnostic de cette hyper-réactivité bronchique. Cependant important de le connaître pour informer le patient asthmatique qu'il est susceptible d'avoir des réactions exacerbées. 2 On distingue 2 événements cliniques principaux dans l’asthme : Crise d’asthme • Syndrome aigu : obstruction bronchique, détresse respiratoire aiguë • 4 stades de sévérité (beaucoup de mal à respirer) • Phénomène clinique qui amène à une mortalité liée à l’asthme ⇨ Prise en charge en urgence, souvent la nuit, qui requiert toute l’attention des soignants, la principale cause de décès. Asthme chronique • Modification morphologique due à cette inflammation, et anatomo-pathologique de l'appareil respiratoire qui va amener à une insuffisance respiratoire • Atteinte variable selon le degré de sévérité NB : Il est important de bien classifier les formes d’asthme pour bien cibler le traitement. ⇨ Asthme = terrain chronique avec événements ponctuels (crises d’asthme). Il est impossible d’avoir un patient qui souffre de crises d’asthme sans avoir de terrain chronique sous-jacent. Une fois la pathologie diagnostiquée, le patient doit repartir avec un traitement pour sa crise et un traitement de fond. En fonction du degré d’atteinte de l’asthme chronique et du type d’événement clinique, les prises en charge vont être différentes, mais les mêmes classes pharmacologiques seront utilisées avec des posologies différentes : on aura systématiquement des anti-inflammatoires et des bronchodilatateurs. Le diagnostic différentiel le plus difficile se joue entre l’asthme et la BPCO (BronchoPneumopathie Chronique Obstructive), « maladie du fumeur » mais aussi la pathologie de certains professionnels : atteinte chronique par des agents toxiques (fumées, polluants…). A ne pas confondre (asthme et BPCO) car cliniquement les deux maladies sont proches, mais les thérapeutiques sont différentes. La BPCO (lié à un contact de toxique) est un syndrome toxique, irréversible à cause de dommage pulmonaire tel qu'un rétrécissement pulmonaire par fibrose, une destruction alvéolaire, ou une hypersécrétion de mucus. Ainsi ce sont des choses que l'on peut retrouver dans l'asthme, mais si la prise en charge est bien adaptée, normalement c'est réversible. La BPCO ressemble beaucoup à l’asthme, mais sur la fin, ça ressemble plus à une fibrose et évolue vers un cancer (très souvent). 3 L’implication d’un facteur génétique dans la transmission de l’asthme est une évidence clinique. Il y a souvent des cas familiaux, une composante environnementale forte, qui vont amener à ce syndrome inflammatoire chronique. Il y a présence d’un terrain atopique d’hyperréactivité bronchique qui se transmet assez facilement de parent à enfant. • Pathologie non monogénique (gènes impliqués nombreux et encore non décrits) : on pense que ce sont des gènes liés à la régulation de l'inflammation. - gènes intervenant dans l’hyperréactivité bronchique - gènes intervenant dans l’orientation cytokinique de la réponse immunitaire (Th2 = production IgE qui emmène à des réponses inflammatoires pour avoir de l’asthme après) • Composante environnementale prédominante (allergie et inflammation). Il y a de plus en plus de patients asthmatiques : c'est surtout du à l'augmentation des facteurs déclenchant de l'asthme à savoir les allergènes, l'exposition à des toxiques, ou à des polluants (dans l'air) qui vont amener à des déséquilibres du système immunitaire (activer des lymphocytes) ammène une inflammation de type allergique et induire de l'asthme chez les patients. Il existe des cas familiaux d’asthmes : si vous êtes asthmatique et que votre conjoint l’est également, vos enfants auront de fortes chances d'avoir de l'asthme. Principales anomalies pulmonaires sur le plan physiopathologique - Modification morphologique des voies aériennes (à cause de la réponse inflammatoire): bronchoconstriction (immédiate: réduction du calibre des voies aériennes supérieures) qui amène à une difficulté à respirer, une sensation d’étouffer (asthme persistant). - Hyperréactivité bronchique : c'est une réaction bronchique exagérée de type bronchoconstriction, lors d'une exposition à un stimulus qu'il soit physique, chimique ou pharmacologique. Dans 80% des cas 1 sujet asthmatique a souvent comme syndrome associé une hyper-réactivité bronchique. - Inflammation bronchique : commune à toutes les formes d’asthme. Même l’asthme léger, qui ne nécessiterait pas de prise d’anti-inflammatoire, est dû à un phénomène inflammatoire. NB : Le prof insiste beaucoup sur l'inflammation, et que donc pour soigner les asthmatiques il faut traiter l'inflammation et non donner de la ventoline seulement. L’inflammation peut être liée à plein de chose, et dans l’asthme, l’inflammation est la plupart des cas d’allergie. On a des relations entre les trois niveaux d’anomalies, à savoir bronchoconstriction, inflammation et hyper-réactivité bronchique, l’inflammation étant l’élément central. Elle va donc être la cible principale des traitements antiasthmatiques. Le phénomène inflammatoire est complexe, c’est une forme de réponse immunitaire, et dans l’asthme très souvent dans 90% des cas ressemble à de l’allergie, et dans l’allergie, il y a très souvent des IgE (avec ou sans IgE). Dans 90 % des cas l'asthme est d'origine allergique. Dans 100% des cas, l’asthme est lié à des réactions inflammatoires. L’IgE est le médiateur de l’inflammation type allergie. Les mastocytes, les PNB (polynucléaires basophiles) ont à leur surface des récepteurs aux IgE. Lorsqu’on a des appariements d’IgE avec un Ag (antigène), des activations mastocytaires vont produire tous les phénomènes de 4 l’inflammation allergique. 2. Epidémiologie En France (2012), la prévalence de l’asthme chez l’adulte est de 5-7% (environ 1 adulte sur 15, ce qui n’est pas négligeable), Presque 10% à l’heure actuelle. Il y a des asthmes qui s’ignorent ils sont légers. En Australie, les résultats concernent l’enfant et sont en constante augmentation (la prévalence aurait doublé en 15ans) : 1 enfant sur 6 souffrirait d’asthme. La mortalité est en diminution (grâce au progrès au niveau du protocole thérapeutique, c’est- àdire de la façon de prendre en charge le patient: il y a des traitements de fond) ; mais la morbidité est en constante augmentation. 3. Physiopathologie L’obstruction bronchique (broncho-constriction) peut être de 2 types : - Aigüe: bronchospasme, puis peut être amener à des sécrétions endobronchiques importante (++ de mucus) et création de forme d’œdème. - Chronique: syndrome au long cours (réversibilité et variabilité), bronchoconstriction et œdème. A force d’avoir des réactions inflammatoires, on va avoir une destruction des couches épithéliales, perte de signature bronchique, épaississement de la membrane basale, du coup les bronches deviennent rigide au fur et à mesure. 5 ! A gauche : bronche d’un sujet normal A droite : bronche d’un sujet asthmatique 6 Ci-dessus : Schéma anatomique d’une bronche avec les terminaisons alvéolaires montrant les modifications morphologiques liées au phénomène de bronchoconstriction : on a réduction de la lumière de la bronche, ce qui explique les difficultés respiratoires. L’air a du mal à arriver aux alvéoles et les échanges sont ainsi très limités. Dans le syndrome au long cours, les modifications anatomo-pathologiques et morphologiques de la bronche sont réversibles (si traitement adapté) et variables (contrairement à la BPCO, irréversible, et qui se termine la plupart du temps en oxygénothérapie, divers traitements,… puis au décès du patient) : • Perte de ciliature bronchique • Destruction de la couche épithéliale de la bronche • Epaississement de la membrane basale, ce qui peut expliquer les phénomènes d’hyper- réactivité : une membrane basale épaissie induit une lumière bronchique réduite, avec des cellules plus sensibles • Infiltrations cellulaires inflammatoires (Lymphocytes, Eosinophiles) au niveau de l’épithélium bronchique (que dans asthme) • Hypertrophie du muscle lisse contribuant à l’hyperréactivité bronchique, puisqu’étant beaucoup plus tonique et beaucoup plus gros, il va réagir de façon beaucoup plus forte à un stimulus • Hyperplasie des glandes muqueuses (très important dans la BPCO) • Bouchons muqueux (l’inflammation provoquant une hypersécrétion de mucus qui entretient également le phénomène d’obstruction) Toutes ces modifications sont dues aux mécanismes inflammatoires chroniques. L’hyper-réactivité bronchique : Elle est liée à des modifications anatomiques. C’est une réaction bronchique exagérée de type bronchoconstriction lors d’une exposition à des stimuli physiques (froids, exercice), chimiques (polluants, irritants) ou pharmacologiques (Acétylcholine, Histamine, Pgd2A). Un patient asthmatique va avoir tendance à provoquer une bronchoconstriction plus facilement et plus fortement à stimulus égal par rapport à un patient non asthmatique. Hypothèses pathogéniques : anomalies du muscle lisse bronchique (hypertrophie, anomalies de la contractilité), anomalies du SNA avec présence de terminaisons nerveuses plus facilement sollicitées et mises à disposition du stimulus du fait de l’inflammation (cholinergique, adrénergique, NANC), augmentation excitateur (VIP, NO), diminution des inhibiteurs (substance P, tachychinines). Il faut savoir que l’hyper-réactivité bronchique n'est pas liée à toutes les formes d'asthmes, on a des patients qui ont de l'asthme allergique avec hyper-réactivité, et d'autres qui ont de l'asthme sans hyperréactivité. Asthme = inflammation L’inflammation bronchique : important (comprendre le principe, pas à savoir par cœur) Permanente chez tous les asthmatiques. Ce mécanisme inflammatoire se développe en plusieurs phases. Dans un premier temps, une phase aiguë (précoce) qui va amener un mécanisme de bronchodilatation (épisode où il y a 7 Cellule mastocytair e ou pNB exposition aux allergènes). Si ces phases aiguës se répètent, on aura des phases (latentes) subaiguës c’est-à-dire des asthmes retardés, puis cela va se transformer en asthme chronique. Cela peut se traduire au niveau immunologique, en un phénomène d'inflammation qui va dégénérer, se transformer, qui finalement s'auto-entretient. On peut donc avoir des patients qui cliniquement sont asthmatiques mais qui ne sont pas forcement exposés aux allergènes ( il y aura obstruction bronchique). Si vous êtes un asthmatique chronique et que vous déclenchez une phase aiguë (après exposition à un allergène) : c'est la crise d’asthme. Comment fonctionne un mécanisme allergique (mécanisme d'immunité spécifique) ? On considère que l’asthme est un mécanisme purement allergique (90% des cas). HRB = Hyper Réactivité Bronchique. 8 C’est possible qu’on soit exposé durant la journée à un allergène, et que ça se manifeste seulement pendant la nuit. Une espèce d’inflammation retard. On a de l’inflammation, dans 90% des cas il y a des asthmes qui ne sont pas allergiques mais qui sont inflammatoire. Et là on va voir les mécanismes physiologiques les plus courants de l’asthme. On va avoir des allergènes (antigène allergisant qui est du non-soi et qui peut être lié à des choses alimentaires, etc), au niveau des bronches, on va avoir des cellules immunitaires présentes dans tous les tissus, dans le sang circulant il y aura des lymphocytes, PNN qui se baladent, et dans tous les tissus, on a des monocytes (macrophages), des mastocytes et aussi des cellules dendritiques (des formes de macrophages en plus spécialisée pour objectif de capter tous ce qui se passe au niveau d’un tissu ou à la surface d’un tissu, de le bouffer, puis de les présenter au niveau des molécules du CMH et d’aller montrer à des lymphocytes pour les activer dans le cas du non-soi). NB : c’est un résumé très grossier de l’immunologie. On a des cellules dendritiques qui vont intégrer des allergènes ou des agents pathogènes pour avoir la capacité de présenter des antigènes aux lymphocytes pour activer une réponse immunitaire spécifique. Après cette réponse immunitaire spécifique au niveau d’un lymphocyte T peut prendre plein de formes différentes (il y a 20ans, il y avait que 2 formes : TH1 et TH2, aujourd’hui on arrive à 12-15). Dans l’asthme, très souvent, on va avoir une réponse du lymphocyte T qui va orienter vers un mécanisme plutôt humoral TH2 qui va amener à une synthèse d’IL 4, 13 et 5, et il y a toujours un minimum d’IL 2 pour que les lymphocytes eux-mêmes prolifèrent. Donc IL4, 13, 5 vont amener à l’activation de lymphocytes eux aussi spécifique du même antigène et qui vont amener ces lymphocytes B à produire des immunoglobulines dirigées contre l’antigène de type E (élément central de la réponse allergique). Ca va activer des éosinophiles, les IL5 synthétisés par les lymphocytes T2 va amener à multiplication de polynucléaire éosinophile et à les localiser au niveau du tissu où se trouve IL5, et en plus multiplication de mastocytes et IgE vont amener à une dégranulation mastocytaire (ce qui se passe, c’est qu’à la surface des mastocytes, il y a des récepteurs de fractions longues aux IgE). Cet IgE lié à un antigène à la surface d’un mastocyte via le récepteur va amener le fait que les récepteurs au IgE à la surface vont se rapprocher, donc 2 IgE vont se coller à un même antigène, le rapprochement de ces 2 Ig2 collés avec le récepteur va activer les récepteurs, ce qui donne la dégranulation mastocytaire (histamine et d’autres choses pro-inflammatoire) et tout ca donne soit une réponse précoce ou tardive avec bronchospasme, œdème, inflammation bronchique importante, c’est ça l’asthme aigue et chronique. Les effecteurs cellulaires : - Immunitaires (principalement) : Les effecteurs cellulaires prioritaires qui vont amener aux bronchospasmes ou à l’infiltration cellulaire, au remodelage des tissus bronchiques sont les mastocytes et les éosinophiles essentiellement. Ils arrivent parce qu’il y a activation des lymphocytes T. - Bronchique : 9 Ils vont réagir à cet environnement à faire une réaction immunitaire, surtout le muscle lisse bronchique qui fait la bronchoconstriction, qui réagit à cette innervation sympathique et qui peut réagir aussi à l’histamine qui va être libéré. Donc un environnement cellulaire important dans ce mécanisme physiopathologique et puis un environnement protéique de médiateurs important. Les médiateurs protéiques : A phase aigüe : Histamine (produite par les mastocytes = PNB infiltrée, c'est-à-dire dans le tissus ; cette molécule déclenche la réduction des voies aériennes) - TNFα - PGD2 (prostaglandines), TXA2 (thromboxane). - Prostaglandines : molécule de l’inflammation qui va amener essentiellement le bronchospasme. L'histamine est le médiateur du mastocyte, dans les granulations des basophiles remplies d'histamine. C'est le médiateur de l'allergie, vous faites un choc anaphylactique, c'est que vous avez relargué tellement d'histamine que vous êtes en choc total. A phase subaigüe : PAF (Platelet Activating Factor) – Leucotriènes (LTC4, LTB4, LTE4) – Protéinases. Ces protéines alimentent une bronchoconstriction mais plus chronique. A phase chronique : facteurs de croissance et chimiotactiques (GM - CSF, MIP1,…) Les chimiotactiques (capable d’être sécrété par les lymphocytes T actives) vont dire aux cellules de se multiplier et de les recruter. Ces molécules entretiennent la réaction inflammatoire, elles vont amener le recrutement cellulaire, l'hyper sécrétion de mucus, et parfois destruction des cellules pulmonaires. NB : L'objectif thérapeutique est donc de casser cette réaction inflammatoire, par exemple avec un gros shoot de corticoïde. 10 S’il n'y a pas d'IgE il n'y a plus de réaction. Il faut savoir que dans toute réaction immunitaire il y a un lymphocyte T quelque part, de plus les lymphocytes B peuvent produire tous types d'anticorps, mais chaque anticorps est spécifique d’un antigène. On ne va pas traiter un asthmatique avec des anti-histaminiques (traite qu’un petit bout de l’asthme, mais plus des médicaments anti-inflammatoire. III. Classification Stades d'évolution de la pathologie asthmatique (à titre indicatif) - Permet de définir la prise en charge thérapeutique - Correspond au niveau de pression thérapeutique nécessaire pour équilibrer l'asthme (histoire de la maladie sur une période de six a 12 mois) Le tableau ci-dessus peut évoluer dans le temps, il y a peut-être d’autres classifications qui sont sorties depuis. (Pas de question sur cette nomenclature du fait de sa possible évolution) Ce qu’il faut comprendre, c est que la pathologie asthmatique est classée selon plusieurs stades qui permettront de s'orienter dans la prise en charge du patient. 11 Classification de l’asthme chronique : En dehors de la crise d’asthme, tous les patients asthmatiques sont classés suivant ces 4 catégories. Cette classification dépend de paramètres liés à l’EFR (Épreuve Fonctionnelle Respiratoire) et à la symptomatologie des patients grâce au nombre d’événements de bronchoconstriction, liés aussi au nombre de prise de bronchodilatateur. On peut donc très précisément classer un patient asthmatique en fonction du nombre d’événements de gènes respiratoires, donc de prises de ß2 mimétiques dans la journée (ventoline). - Asthme intermittent, léger : pas forcément amené à avoir un traitement de fond anti-inflammatoire car exacerbations très rares (< 1 fois par semaine), très brève, et qui n’amène pas forcément à une hospitalisation. Ne nécessite souvent pas un traitement permanent, mais une prise de ß2 mimétiques quand c'est nécessaire. - Persistant léger : exacerbations relativement peu fréquentes (de l’ordre du jour) mais affectant le sommeil (au moins 2 fois par mois) - Persistant modéré : symptômes quotidiens, exacerbations affectant l’activité (lors d’un effort physique intense) ou le sommeil. Utilisation fréquente de traitement de type β2 mimétiques de courte durée d’action (Ventoline) qui permet une bronchodilatation immédiate. - Persistant sévère L objectif ici est de ramener les patients souffrant d un asthme persistant a un asthme intermittent, l’asthme, c’est réversible. Si un patient est amené a prendre des β2 mimétiques plusieurs fois par semaines voire tous les jours, c’est qu'il y a un problème de prise en charge de ce patient, souvent une absence de prise d’antiinflammatoire ou une prise inadaptée de ceux-ci. Ne prendre que des β2 mimétiques est un mésusage qui va amener a une accoutumance et une pharmacodépendance (plus on en prend, et de façon rapprochée, moins ils agissent, et plus la dose efficace est élevée). Ce qu’il faut savoir c’est que l’asthme se manifeste, quand il devient chronique, beaucoup plus souvent la nuit que le jour (dans l’interrogatoire ou pour le diagnostique différentiel). IV.Facteurs associés ou aggravants (à connaître) L’allergie (cause physiopathologique dans 90 % des cas) et les rhinites allergiques par exemple, vont amener à exacerber un asthme et vont également amener à entretenir ce phénomène inflammatoire. Il faut être capable d’évaluer ces facteurs associés et ces facteurs aggravants et aussi les traiter. →Allergies : doit être recherchée chez tous les patients asthmatiques lors du diagnostic ou d'une modification du profil de sévérité. Peut déboucher sur des mesures spécifiques : éviction, immunothérapie spécifique (désensibilisation). Tout asthmatique doit aller voir un allergologue au moins une fois dans sa vie. → Atteintes des voies aériennes supérieures : - Rhinite, rhinolaryngite chronique : prise en charge par les anti-histaminiques améliore le contrôle de l’asthme. - Polypose naso-sinusienne (petites tumeurs bénignes qui se trouvent au niveau des sinus) Ce sont des signes de gravité qui entretiennent les mécanismes inflammatoires. Dès qu’un patient est asthmatique, il faut TOUJOURS traiter l’allergie et les atteintes des voies aériennes supérieures (ou sphère 12 ORL). →Médicaments associés : bêta-bloquants (utilisés pour traiter l’HTA), aspirine et les autres AINS (Antiinflammatoires non stéroïdiens). Les IEC (Inhibiteur de l’Enzyme de Conversion) provoquent des toux chroniques. Ces derniers vont entraîner une bronchoconstriction ou empêcher une bronchodilatation donc à éviter chez les patients asthmatiques. Certains facteurs aggravants doivent parfois être traités : irritants, infections voies respiratoires, obésité, facteurs endocriniens, psychologiques, RGO (Reflux Gastro Œsophagien). Le traitement de ces facteurs sera différent chez un patient asthmatique comparé a un autre patient (souvent un traitement anti-inflammatoire et antibactérien plus rapide et plus lourd). V. Thérapeutique – Traitement de fond Asthme chronique : - Familles thérapeutiques - Paliers de prise en charge (liés aux classifications du patient selon les différents stades d’asthme vu précédemment) − Éducation et particularités de prise en charge : L’asthme est une maladie chronique, et en tant que telle nécessite un apprentissage sur la façon de se traiter au quotidien. De plus certaines formes galéniques des médicaments ne sont pas faciles à prendre (notamment la Ventoline). Crise d’asthme : − Rationnel / algorithme décisionnel La prise en charge d’un patient asthmatique nécessite un traitement de fond : l’anti-inflammatoire. 2 principales familles thérapeutiques en fonction du degré de sévérité de l’asthme : - Les Anti-inflammatoires (en 1er lieu, car l’asthme est avant tout un phénomène inflammatoire). - Les bronchodilatateurs (en 2nd lieu, car traitement symptomatique). Avec les bronchodilatateurs on peut totalement traiter un asthme léger. Dès que nous avons un asthme persistant, une notion de chronicité même petite, il faudra introduire un traitement anti-inflammatoire, le traitement d’étiologie. L’asthme intermittent se traite avec des bronchodilatateurs. On en a de courte et longue durée d’action, en fonction de la sévérité. 1. Asthme chronique : Bronchodilatateurs Traitements symptomatiques : lever la bronchoconstriction Il existe plusieurs familles de bronchodilatateurs utilisées dans la pathologie asthmatique. Le chef de file est l'agoniste des récepteurs β2 adrénergiques, encore appelés β2 mimétiques, et dans ces β2 mimétiques il y aura ceux à action rapide (courte durée d’action, exemple : Ventoline) et ceux à action longue (longue durée d’action). Il y a aussi dans cette famille de bronchodilatateurs, les médicaments anticholinergiques et la 13 Théophylline (médicament historique qui possède un très faible marge thérapeutique et dont les effets secondaires sont graves, on n’en donne plus sauf cas graves). a) Bronchodilatateurs : β2 mimétiques Les agonistes des récepteurs β2 adrénergiques vont stimuler les récepteurs β2 au niveau pulmonaire (muscles lisses bronchiques). Ces récepteurs sont couplés à une protéine Gs qui va aller activer l’adénylate cyclase, qui va permettre une augmentation de l’AMP cyclique intracellulaire, ce qui va activer la protéine kinase A, et cette protéine va avoir pour effet de diminuer la concentration intracellulaire de calcium, amenant une relaxation du muscle lisse bronchique et donc une bronchodilatation. Remarque : les Bêta-bloquants sont des antagonistes des récepteurs β (les bloquent) qui a donc un effet inverse comparé au β2-mimétiques. À l’inverse, si on a une augmentation du calcium intracellulaire, on va avoir une bronchoconstriction. Il y aurait également un effet bronchoprotecteur sûrement par l’augmentation du battement ciliaire, l’augmentation de la production de mucus, la fluidification du mucus et la diminution du nombre de mastocytes au niveau tissulaire. Question : L'effet bronchoprotecteur a t il été prouvé ? Réponse : Il y a de la littérature qui en parle, mais pour moi c'est plus des articles a visée commerciale. Dans tous les cas ce n’est pas leur effet principal, et si on les utilise, c’est pour leur effet bronchodilatateur. 14 Parmi les β2courte durée longue durée mimétiques, il y a ceux à d’action et ceux à d’action. Les molécules ont un effet sur Cependant, lol sont bêtafinissent par -ol dont le nom finit par -ol les récepteurs β. celles qui finissent par bloquants, celles qui sont β2 mimétiques Les principales différences cliniques entre les β2-mimétiques a courte durée d’action et ceux a longue durée d’action sont bien sûr la durée de l’effet, mais aussi le délai d’action. /!\ A savoir le nom des molécules et durée d'action (dans les QCMs, il donnera le nom de molécules, jamais un nom de spécialité). Les molécules à courtes durée d’action (salbutamol) ont des effets immédiats et limités (2 à 4 heures), on les utilise à la demande, c’est-à-dire dès que l’on a une gêne. Mais ceci ne traite pas le fond, la gêne reviendra. Celles à longue durée d’action (formotérol, salmétérol), ont un délai d’action un petit peu retardé (10-15min ; gênant pour une crise aiguë), durée d’action de 12 heures. Intéressant pour une phase bus-aiguë et chronique, car ces patients ont des réactions vers 4 et 6 h du matin. Si on arrive au stade où il faut prescrire des longues durées d’action, il faut y associer des antiinflammatoires (certaines formes galéniques les associent déjà). Sinon, on ne traite que ses symptômes, et c’est pas ce que ce genre de patient a besoin, on le laisserait a un stade persistant. Les médicaments β2 mimétiques ont un noyau commun (noyau phénol), un noyau aromatique et une chaîne aliphatique (pas à savoir). C’est le noyau qui va se lier le récepteur β2, et déclencher la transduction du signal. Dans toutes les familles β2 mimétiques, qu’ils soient à longue ou courte durée d’action, on va systématiquement avoir ce site actif, ou du moins quelque chose qui y ressemble. Ce qui va définir qu’ils soient à courte ou longue durée d’action, c’est la chaîne aliphatique, ou exosite. Elle aurait la faculté de se lier à la membrane plasmatique et aurait un temps d’interaction entre le site actif et le récepteur β2 qui serait rallongé, parce que le médicament se lie dans la bicouche lipidique, on aurait une stimulation plus 15 longue des récepteurs β2. Retenez juste que c’est la chaîne aliphatique qui fait que c'est à longue ou courte durée d’action. Tolérance et désensibilisation (pharmacodépendance) : Description de baisse des effets des β2 mimétiques (surtout les courtes durées d’action) lors d’utilisation au long cours et répétées ou de processus inflammatoires importants. Il faut augmenter les doses pour produire le même effet. Plus on en prend, moins il y a d’effets. Il faut savoir que les β2 mimétiques, qu’ils soient de courte ou de longue durée d’action, sont des médicaments qui amènent à une tolérance, à une pharmacodépendance. Un patient qui prend des β2 mimétiques de courte d’action de façon répétée, donc un patient qui est très déséquilibré au niveau de son asthme (qui va prendre 3 à 4 fois par jour de la Ventoline), même si au bout d’un moment ces β2 mimétiques ne servent plus à rien car une tolérance s’est installée, le patient aura un comportement toxicomaniaque (peut aller de 15 à 20 fois/jour. Posologie normale max : 2 bouffées 3 à 4 fois par jour) 2 Hypothèses : - Désensibilisation homologue : stimulation prolongée du récepteur associée à un découplage fonctionnel du récepteur et internalisation du récepteur. - Désensibilisation hétérologue : Interactions des médiateurs de l’inflammation (DAG, IP3) avec les voies de signalisation intracellulaire. Justification de l’association avec traitement anti-inflammatoires. 16 Cependant cette pharmacodépendance est réversible, si on arrête d’en prendre, on peut rétablir ses effets. Il faut limiter l’usage de ß2 mimétiques. Voies d’administration : Qu'ils soient de courte ou de longue durée d'action, les β2 mimétiques sont essentiellement utilisés par la voie inhalée (spray, poudres). Par cette voie, il n'y a pas de passage systémique, il y aura donc très peu d'effets secondaires liés à l'activation du système β-adrénergique. Il existe aussi une voie parentérale (IV), pour les β2 mimétiques de courte durée d’action, mais qui est réservée à l’urgence et à l’asthme sévère (il faut être sûr que l’on est devant une crise d’asthme, car on peut avoir une activation du système β-adrénergique au niveau systémique, donc provoquer une tachycardie et hypertension, en plus de la bronchodilatation). Orale : biodisponibilité faible et effet variable (fort métabolisme hépatique). Effets secondaires : Ils sont quasi-inexistants par voie inhalée car la molécule va cibler le site d'action il n'y aura pas d'effet systémique, contrairement à la voie IV, où ils seront à surveiller de près. On aura donc comme effets secondaires des β2 par voie parentérale : − Tachycardie et hypotension − Tremblements des extrémités − Métaboliques : hypokaliémie Indications des agonistes β2 à courte d’action : Les agonistes à action rapide seront utilisés avant tout dans le traitement symptomatique de la crise d’asthme, ou de toutes exacerbations de l’asthme ou BPCO à composante réversible. Ils sont également utilisés : - Dans la prévention de l’asthme d’effort (il y a des molécules mieux indiquées dans cette prévention, mais ça peut se faire) - Comme solution pour nébulisation dans le traitement symptomatique des asthmes aigus graves ou poussées aiguës BPCO Indications des agonistes β2 mimétiques à longue durée d’action : Ils sont utilisés dans le traitement symptomatique en continu de l’asthme chez les patients nécessitant des prises quotidiennes et régulière de β2 mimétiques de courte durée d’action et/ou ayant des symptômes nocturnes en association avec un traitement anti-inflammatoire continu comme les corticoïdes inhalés. NB : Quoiqu’il arrive si demain vous avez un patient asthmatique et qui a un traitement de ß2 mimétiques mais n’a pas de traitement pour son inflammation, CE N’EST PAS BIEN. Tout asthme chronique = terrain inflammatoire sous-jacent. Le mieux c’est que le patient ne prenne plus ou pas de bronchodilatateur, qu’il prenne juste des anti-inflammatoires, cela va considérablement améliorer sa qualité de vie. Ils sont également utilisés pour la prévention de l’asthme d’effort. Effets indésirables (très limités par voie inhalée) : Comme les effets secondaires, on retrouve le tremblement des extrémités et la tachycardie, mais également : - Crampes musculaires - Palpitations 17 - Troubles du rythme cardiaque Excitation, nervosité Céphalées, sueurs Toux et parfois bronchospasme Précautions d’emplois : Notamment sur le patient qui présente une hyperthyroïdie, car a déjà une tachycardie. Il faut également faire attention aux patients présentant : − Une cardiomyopathie obstructive − Une coronaropathie, − Une HTA (ne pas associer des bêta-bloquants qui provoquent une bronchoconstriction). Les β2 mimétiques peuvent aussi avoir un effet vasoconstricteur (mauvais pour l HTA), − Des troubles du rythme, − Un diabète sucré Ce sont des précautions d’emploi, pas des contre-indications, il faut simplement rester vigilant. Ces médicaments restent quand même faciles d’utilisation, on ne va pas tuer un patient avec ce genre de médicament b) Bronchodilatateurs : Anticholinergiques Pharmacologie : antagonistes non-spécifiques des récepteurs muscariniques M1, M2, M3 : - Inhibent la composante bronchoconstrictrice (ne bronchodilatent pas) du parasympathique au niveau pulmonaire - Action préférentielle sur bronches de gros calibre - Indication dans l’asthme à composante irritative prédominante (HRB : HyperRéactivité Bronchique) : asthme d’effort. NB : Aujourd’hui les chefs de file de la bronchodilatation sont les β2 mimétiques quels qu’ils soient, c’est donc assez rare de voir des patients sous anticholinergiques. Mécanismes d’action : Ils sont antagonistes des récepteurs M1, M2 et M3 qui sont couplés a une protéine G liée a une phospholipase C, qui libère du DAG qui va activer PKC, amenant ainsi une bronchoconstriction. Étant antagonistes, ils vont se lier aux récepteurs M1, M2, et M3 et empêcher cette cascade réactionnelle, inhibant la bronchoconstriction. 18 Voie d’administration : Ils sont utilisés par voie inhalée exclusivement. Indications : - Traitement symptomatique de la crise d’asthme et des exacerbations au cours de l’asthme en complément d’un béta2-mimétique de courte durée d’action. (1 à 2 bouffées dès les premiers symptômes) On n’utilise jamais des anticholinergiques seuls pour traiter une crise d’asthme, la bronchoconstriction a déjà eu lieu ça ne sert à rien. Ils sont surtout utilisés dans le traitement préventif des exacerbations liées à l’asthme d’effort (un peu marketing car ils se sont fait supplanter par les β2mimétiques et on les a orientés vers le traitement de l’asthme d’effort). C’est plutôt un traitement préventif plutôt qu’un traitement symptomatique et leur effet n’est pas vraiment bronchodilatateur mais consiste surtout à bloquer la bronchoconstriction. C’est pour cela qu’on obtient des effets plus probants avec les β2 mimétiques. La question se pose de savoir si les anticholinergiques sont considérés comme des produits dopants, car ils ne sont pas franchement des bronchodilatateurs. - Traitement symptomatique continue du bronchospasme dans BPCO (max 16 bouffées/j) Effets indésirables, contre-indications : Plus fréquents que pour les β2 mimétiques (même par voie inhalée), du fait de la riche innervation cholinergique au niveau des VAS. - Sécheresse de la bouche (systématique) (anticholinergiques uniquement) - Irritation pharyngée - Toux (assez gênant quand on fait déjà de l’asthme) - Bronchospasme paradoxal : contre-indication à la poursuite du traitement - Effets systémiques et sur SNC peu importants, faibles passage systémique et BHE. Spécialités : Il y a 2 spécialités, l’Ipratropium (Atrovent®) et l’Oxytropium (Tersigat®) Les -tropiums sont des anticholinergiques qui sont donnés par voie inhalée. Les -térols, -tamols sont des β2 mimétiques. /!\ Connaître les suffixes et à quels types de classe pharmacologique ils correspondent, et quelques principes actifs. c) Bronchodilatateurs : Théophylline Il a une action relaxante sur le muscle lisse bronchique, mais dont on ne connaît pas forcément le mécanisme d’action. Il pourrait a priori être un inhibiteur des phosphodiestérase de type 3 (enzyme qui va dégrader l’AMPc en AMP). En l’inhibant, on maintient une concentration d’AMPc importante et on arrive à peu près au même effet que les β2 mimétiques : on maintient un forme de bronchodilatation en agissant sur les effecteurs secondaires de transduction du signal des β2 mimétiques (hypothèse). On lui prête plusieurs effets : – un effet bronchodilatateur majoritaire, – mais aussi un effet anti-inflammatoire (par action sur les mastocytes et la clairance muco-ciliaire). 19 Effets systémiques importants : – action stimulante sur le SNC – effet diurétique – effet ionotrope positif à dose thérapeutique Ainsi, des effets cardiaques importants à des doses thérapeutiques pour des médicaments pris par voie orale, donc il y a des effets toxiques assez rapidement lors de surdosage. Voie d’administration : -Voie orale (sirop): Biodisponibilité proche de 100% mais une demi-vie présentant une forte variabilité inter-individuelle, du fait d’une métabolisation hépatique importante. -Voie intraveineuse : administration lente pour éviter tout surdosage. Usage hospitalier exclusif – Voie rectale : biodisponibilité lente et fortement aléatoire. Précautions d’emploi : Par voie orale ou parentérale, le médicament a une marge thérapeutique très étroite, on est sur des concentrations thérapeutiques qui sont entre 10-20mg/L en concentration plasmatique. Lorsqu’on donne de la Théophylline, il est indispensable de faire un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) pour s’assurer qu’on est bien dans les concentrations thérapeutiques recherchées. Les effets cardiovasculaires sont tellement importants qu’ils peuvent devenir toxiques (au-delà de 20mg/L), voire causer la mort du patient (au-delà de 40mg/L). Cette toxicité et ce suivi thérapeutique indispensable font qu’on arrête de donner de la Théophylline aux patients. D’un autre côté plus pratique pour les enfants de prendre ce sirop plutôt que des aérosols, mais le rapport bénéfice/risque n’étant pas terrible on préfère aujourd’hui les aérosols. Indications : 20 - Asthme, BPCO et apnées du prématuré. - Recul très net de l’utilisation de la théophylline lié à sa très faible marge de sécurité. - Place discutée dans les schémas thérapeutiques de l’asthme Effets indésirables : - Dans la zone thérapeutique de 18 à 20mg/L : Anxiété, insomnie et troubles digestifs. - Si on double la posologie, à 30-40mg/l : Arythmie, tachycardie, convulsions et coma. Il est donc potentiellement mortel, et donc très délicat à manipuler du fait de sa biodisponibilité très variable. Spécialités : - Euphylline® - Dilatrane® - Théolair® 21
