Cours du 10/12/2009 (1er cours du 2ème semestre)
Intégration des métabolismes
glucidique, protidique, lipidique
Régulation de la glycémie
PLAN
I-Généralités
II-Voies métaboliques de la phase post-prandiale et de la phase de jeûne
III-Contrôle neuro-hormonal du métabolisme énergétique
1) Insuline
2) Glucagon
3) Actions métaboliques de l’adrénaline
4) Autres hormones
IV-Métabolisme énergétique lors de l’exercice
V-Physiopathologie : diabète et résistance à l’insuline
I. Généralités
Notre organisme est en constant renouvellement de molécule, de forme et de structure
et ceci grâce la matière organique que l’on prend de notre environnement. Si l’énergie
interne d’un individu ne varie pas, (c'est-à-dire que cet individu a une température,
une masse corporelle et une composition constante), chaque jour nos entrées
d’énergie sont exactement égales à nos sorties d’énergie. Donc la balance est
équilibrée.
Les sorties d’énergie existent soit sous forme de chaleur, soit sous forme de travail
mécanique externe.
Tout ce qu’on mange (les glucides, les lipides…) sont oxydés pour donner au final du
CO2 et de l’eau, éventuellement pour les protéines de l’ammoniac. Ceci nous aide à
produire au niveau de nos cellules de l’énergie. Dans toute cette transformation, de
l’énergie thermique est produite et on perd 60% dans cette énergie thermique.
L’énergie chimique qui est la forme ATP ne représente que 40% du total. Et c’est làdessus que l’on va pouvoir assurer toutes nos fonctions cellulaires de synthèse, tout
notre travail mécanique (muscles). Donc l’essentiel de ce qu’on absorbe chaque jour
sert a produire de l’énergie.
Néanmoins notre organisme est en constant renouvellement sauf l’ADN : en
permanence on a quand même une synthèse et une dégradation de molécules pour
être à l’équilibre. Donc pour permettre ce renouvellement il faut que notre
alimentation, en plus des calories, nous apporte aussi des protéines (au minimum
1g/kg de masse corporelle), des acides aminés essentiels, certains acides gras et des
vitamines.
1
Le grand principe (important) :
Dans nos cellules se passe l’interconvertibilité moléculaire, c'est-à-dire que la
plupart de nos cellules, avec des degrés variables suivant les tissus, (la plus forte la
dedans étant l’hépatocyte), ont la capacité de transformer une molécule en une autre,
ce qui est extrêmement important pour la suite.
Par exemple, à partir de la polymérisation du glucose on obtient du glycogène et si
on dépolymérise le glycogène, on a du glucose. Mais on peut aussi faire des choses
plus compliquées à partir du glucose comme des acides gras (par la cellule hépatique)
et aussi à partir des acides aminés on peut obtenir du glucose (cependant, la
réciproque n’est pas vraie).
Toutes ces transformations ne se font pas au hasard, il y a un système de régulation
hormonale et de régulation par le système nerveux autonome qui va nous donner le
sens de ces différentes réactions dans les tissus. Les 3 principaux tissus dont on va
parler aujourd’hui sont les acteurs majeurs du métabolisme énergétique, il y a :
 En premier chef le foie qui a des propriétés uniques
 Les muscles qui constituent l’essentiel des cellules pondéralement de notre corps
 Le tissu adipeux
Il faut savoir que nos neurones, contrairement aux autres cellules de notre organisme, ne sont
capables de métaboliser que le glucose, ils ne peuvent pas métaboliser les acides gras (ils ne
disposent pas des enzymes nécessaires). Donc forcément le cerveau est extrêmement dépendant
de son apport en glucose, il faut donc qu’il y ait un débit cérébral correct, mais aussi que la
glycémie (donc la concentration plasmatique de glucose) reste constante, même à distance d’un
repas. Les autres organes, sans glucose se débrouillent très bien, le cerveau non. Donc l’intérêt
du maintien de la régulation de la glycémie est de permettre la survie du cerveau.
La glycémie normale (ou concentration plasmatique de glucose), en général est mesurée à jeun
car elle est influencée par les repas.
Elle peut varier si tout va bien entre 4 et 5.5 mmol/L ce qui équivaut à 0.9 à 1 g/L. Après les
repas, cela dépend du contenu et de la charge du repas, mais elle peut s’élever jusqu’à 8 mmol/L.
Un repas moyen est composé de 65% de glucide, 25% de lipide et 10% de protide.
Une hypoglycémie sévère donc avec une glycémie qui passe en dessous de 2mmol/L soit 0.35g/L
peut entrainer des conséquences très délétères comme un coma et si cela se prolonge, on observe
la mort des cellules cérébrales.
II. Les voies métaboliques de la phase post-prandiale et de la
phase de jeûne
Le problème c’est que notre apport alimentaire est discontinu, il est rythmé par 3 repas par jour.
On distingue la phase post-prandiale qui est le temps de la digestion (environ dans les 4h qui
suivent le repas), la ou les substrats énergétiques arrivent dans notre sang ; et puis la phase de
jeûne.
 Pendant la phase post-prandiale, l’essentiel de nos besoins en énergie est couvert par
les glucides que l’on vient d’ingérer. Ils sont majoritaires en proportion dans un repas
normal, et ce sont eux qui vont servir à produire l’énergie pour à peu près toutes nos
cellules. En phase post prandiale également, l’essentiel des graisses que l’on a absorbées
2
et des acides aminés sont mis en réserve essentiellement sous forme de triglycérides dans
le tissu adipeux. Les triglycérides sont très intéressant car ce sont des lipides, ils
produisent beaucoup d’énergie pour peu de volume. D’autant plus que dans le tissu
adipeux il n’y a pratiquement que des lipides, avec seulement 15% d’eau. Donc le tissu
adipeux est très intéressant car il permet un fort rendement énergétique, avec un minimum
de volume et de poids.

Pendant les phases de jeûne (fin de matinée, fin d’après-midi et une bonne partie de la
nuit), on n’ingère plus de glucose, donc pour maintenir une glycémie à peu près constante,
il va falloir que notre organisme produise du glucose, le synthétise et le remette dans la
circulation. En effet, le glucose va être utilisé essentiellement par le système nerveux qui
encore une fois ne consomme que ça. Le grand artisan de ceci est le foie, le seul organe
qui soit capable de synthétiser et de libérer le glucose dans la circulation.
Les autres organes, pour avoir leur énergie, vont utiliser essentiellement d’autres substrats que le
glucose (qui sera réservé au cerveau) qui sont les lipides endogènes qui vont être libérés du tissu
adipeux.
a. Les grandes voies métaboliques qui surviennent en postprandiale (Schéma) :
Après la digestion, les glucides vont arriver au niveau du foie, par la veine porte, sous forme non
pas essentiellement de glucose mais de galactose et de fructose. Ils entrent dans le foie et
immédiatement le galactose et le fructose sont transformés en glucose. Le glucose va être le
véhicule des glucides dans le sang. Immédiatement le foie va polymériser ce glucose pour
former du glycogène (par la glycogène synthase) c’est la mise en réserve.
Il va pouvoir aussi à partir de ce glucose qui est très abondant former du glycérophosphate d’une
part et des acides gras d’autre part et si les 2 s’associent, cela nous forme des triglycérides. Ces
triglycérides ne vont pas rester dans le foie, ils vont s’associer à des lipoprotéines de très bas
poids moléculaires (VLDL) qui vont aller dans la circulation apporter des triglycérides aux
différents tissus et en particulier au tissu adipeux. Les capillaires des tissus adipeux sont
particulièrement riches en lipoprotéine lipase qui vont contribuer à cliver ces VLDL, à couper
les triglycérides (mono glycérides et acides gras) et les acides gras rentrent dans la cellule
adipeuse où ils peuvent participer à la reformation de triglycérides.
Tout le glucose n’est quand même pas capté par le foie, il en passe dans la circulation, et là il va
pénétrer dans le muscle qui, comme au niveau du foie, va pouvoir fabriquer du glycogène
musculaire.
Au niveau des tissus adipeux, le glucose entre également, il va former du glycérolphosphate, il
peut aussi former des acides gras (comme le foie) et tout ça va participer à la formation des
triglycérides.
Le glucose entre dans n’importe quelle cellule et il subit la glycolyse puis le cycle de Krebs et il
est capable de fournir de l’énergie moyennant une production de CO2 et d’H20.
Donc quand il y a plein de glucose, on le met en réserve et on l’utilise pour fonctionner.
Les acides aminés, après digestion, viennent aussi dans la circulation de la veine porte et arrivent
au niveau du foie. Là ils ont un devenir un peu particulier, c'est-à-dire que le foie est capable à
3
partir d’acides aminés dits glucoformateurs, après désamination, de former du glucose, qui peut
donc être utilisé, rentrer dans le cycle de Krebs et produire l’énergie dont a besoin le foie.
Donc en période post-prandiale, le foie, pour ses besoins à lui, est capable à partir d’acide aminés
glucoformateurs de produire de l’énergie. Mais il y a aussi d’autres acides aminés cétoformateurs
qui peuvent donner des acides gras qui vont entrer dans la fabrication des triglycérides. Les
acides aminés ne peuvent pas être stockés tels quels, il faut obligatoirement qu’ils soient
transformés notamment en triglycérides, éventuellement en glucose. Donc pas de réserve
protéique : ainsi si on mange des aliments hyper protéinés, ça ne donnera pas de muscle mais de
la graisse. Les acides aminés qui ne sont pas directement captés par le foie, peuvent aussi rentrer
dans le muscle et servir à la synthèse de protéines musculaires.
Les lipides ingérés pendant la digestion :
Au niveau du tube digestif, les triglycérides utilisent principalement les lymphatiques (les
chylifères intestinaux sous forme de chylomicrons). Ces chylomicrons vont pouvoir être clivés
par la lipoprotéine-lipase (LPL) au niveau du tissu adipeux et y permettre l’entrée et le stockage
d’acides gras sous forme de triglycérides. Les acides gras au niveau du tissu adipeux peuvent
aussi provenir des VLDL qui sont fabriqués dans le foie, (comme dit précédemment), des
chylomicrons qui viennent par les lymphatiques intestinaux sans passer par le foie, et du
métabolisme du glucose que capte le tissu adipeux => notion d’interconvertibilité.
Ce qu’il faut retenir :
Pendant cette phase là, l’essentiel de notre énergie provient de l’oxydation du glucose qui est à ce
moment-là abondant dans toutes les cellules. Une grande partie des glucides ingérés est mise en
réserve sous forme de glycogène dans le foie et les muscles ; et sous forme de triglycérides dans
le tissu adipeux. L’essentiel des lipides ingérés est stocké sous forme de triglycérides dans le tissu
adipeux. Les acides aminés qui ne servent pas à la synthèse protéique comme dans le muscle par
exemple, sont mis en réserve sous forme de triglycérides dans le tissu adipeux.
b. Les voies métaboliques pendant la phase de jeûne :
Rien n’arrive par le tube digestif mais on doit maintenir une glycémie correcte et donner
suffisamment de substrat aux différents organes.
1ère source de glucose : glycogénogénèse hépatique
Le foie va ici avoir un rôle capital car il va synthétiser le glucose et le libérer dans la circulation.
À ce moment-là, il va y avoir dépolymérisation du glycogène hépatique qui va donner du
glucose-6-phosphate par la glycogène phosphorylase, qui va ensuite être déphosphorylé et
transformé en glucose pour pouvoir aller dans la circulation et ravitailler le système nerveux qui
n’utilise que ça.
2ème source de glucose : néoglucogenèse à partir du glycérol
Les autres organes vont plutôt utiliser des acides gras ; ce qui va se passer au niveau du tissu
adipeux, c’est que les triglycérides vont subir une lipolyse en glycérol d’une part et en acides gras
d’autre part. Ce glycérol peut repartir dans la circulation et au niveau du foie, il peut être
transformé en glucose. Le tissu adipeux ne peut pas faire cette transformation glycérol =>
glucose, seul le foie en est capable.
4
3ème source de glucose : néoglucogenèse à partir acides pyruvique et lactique musculaire
Le muscle possède aussi du glycogène, celui-ci va subir une glycogénolyse. Cependant cette
réaction produit du glucose-6-phosphate qui ne traverse pas les membranes, et le muscle ne
possède pas la phosphatase qui est présente dans le foie permettant la transformation en glucose.
Mais ce glucose-6-phosphate va pouvoir entrer dans la glycolyse et produire de l’acide lactique
et de l’acide pyruvique. Ceux-là peuvent sortir du muscle et aller dans le foie qui peut les
transformer en glucose.
4ème source de glucose : néoglucogenèse à partir de protéines musculaires
Au niveau du muscle, en situation de jeûne prolongé, on a une protéolyse de protéines en excès
qui va donner des acides aminés et ceux-ci vont repasser dans la circulation et aller au foie. Et à
partir de ces acides aminés, notamment ceux qui sont dits glucoformateurs, après désamination
peuvent redonner du glucose.
La néoglucogenèse est la transformation de substrat qui n’est pas d’origine glucidique en
glucose.
La néoglucogenèse arrive après consommation du glycogène disponible, donc pour des jeûnes
prolongés.
Si on reçoit des vitamines et que boit de l’eau, on peut tenir un ou deux mois sans manger.
En dehors du système nerveux, les autres organes vont préférentiellement utiliser des acides gras
et les lipides venant de la lipolyse, pour les métaboliser et produire de l’énergie.
En cas de jeûne un peu prolongé, les acides gras peuvent aller au niveau du foie et être
transformés en corps cétoniques (l’acétone par exemple qui peut traverser la membrane alvéolocapillaire et se retrouver dans le gaz alvéolaire et être expiré, c’est pour cela que ceux qui sont à
jeun depuis assez longtemps ont cette odeur d’acétone). Ces corps cétoniques peuvent être
utilisés pour fournir de l’énergie aux tissus et après quelques jours au cerveau (après
transformation par le foie).
Sur le plan quantitatif :
Les réserves glycogéniques du foie sont d’à peu près 100g, ce qui fait 400Kcal (ce qui n’est pas
énorme à côté de ce que l’on consomme par jour environ 2000-3000Kcal selon la taille, le sexe,
l’exercice musculaire…), et on voit tout de suite que ça ne suffira pas à des jeûnes prolongés.
La néoglucogénèse, au terme de 24h de jeûne, est capable de produire au niveau du foie 180g de
glucose soit 720Kcal, ce n’est pas énorme mais suffisant pour amener le glucose au système
nerveux.
Il faudra absolument une mobilisation de triglycérides du tissu adipeux pour nourrir et produire
de l’énergie au niveau des autres organes.
Quel système règle tout ça? Comment les cellules savent quelle voie métabolique utiliser ?
Pour cela il existe un système de contrôle neuro-hormonal qui implique un certain nombre
d’hormones et le système nerveux autonome.
5
III.
Contrôle neuro-hormonal du métabolisme énergétique
Une hormone est une substance chimique messagère de notre organisme, qui assure la
transmission d’informations dans la régulation des fonctions organiques et métaboliques.
Les hormones sont synthétisées au niveau des glandes ou cellules endocrines et sont
distribuées aux tissus par voie circulatoire.
Les hormones qui interviennent dans le métabolisme énergétique et dans la régulation de la
glycémie sont : l’insuline (qui est le 1er chef de file), le glucagon, l’adrénaline, GH (Growth
Hormone ou hormone de croissance), glucocorticoïdes comme le cortisol (à ne pas confondre
avec les minéralocorticostéroïdes comme l’aldostérone…) etc.
a. L’insuline
Elle est synthétisée par le pancréas endocrine et en particulier au niveau des cellules β des îlots de
Langherans. En parallèle, le pancréas synthétise aussi le glucagon (au niveau des cellules α) et la
somatostatine (au niveau des cellules δ).
L’insuline est une hormone peptidique de 51 acides aminés, qui est d’abord synthétisée sous
forme de pro-insuline (molécule en boucle) constituée de ponts disulfures. Cette pro-insuline est
produite dans des granules de stockage des cellules β des îlots de Langherans, puis une
endopeptidase viendra cliver et libérer l’insuline avec sa double chaîne et ses 2 ponts disulfures +
un peptide C (dont on ne connait pas l’action métabolique). Comme la plupart des hormones
peptidiques, la demi-vie de l’insuline n’est pas très longue car elle est catabolisée au niveau des
tissus, notamment au niveau du foie et du rein, par une insulinase qui la détruit. En particulier
lors du passage hépatique, il y a 40% de l’insuline qui est déjà dégradée. D’où une demi-vie
courte de moins de 10 minutes.
Au niveau de la cellule, l’insuline va se fixer à ses récepteurs spécifiques qui appartiennent à la
famille des récepteurs de croissance. Ce sont des hétéro-tétramères faits de 2 sous-unités α et de 2
sous-unités β, ces dernières sont transmembranaires et intracellulaires et possèdent une activité
tyrosine kinase (càd capables de phosphoryler sur des tyrosines). Quand l’insuline se fixe à son
récepteur, les 2 sous-unités β s’auto-phosphoryle entre elles sur des tyrosines, ce qui les active, et
sont capables également de phosphoryler des molécules qu’on appelle « les substrats des
récepteurs à l’insuline » (IRS en anglais, c’est en quelque sorte le second messager). Ces IRS
vont être responsables de la transduction du signal (celle-ci dépend du type cellulaire, donc ne
sera pas détaillé). L’insuline aura des effets métaboliques et mitogéniques (sur la croissance
cellulaire) et ça dans à peu près toutes les cellules de l’organisme et pas seulement dans les tissus
où il y a des actions métaboliques. Si on simplifie les effets métaboliques ce sont surtout les voies
de PI3-kinase et les effets métaboliques c’est surtout les voies des MAP-kinases (on ne rentrera
pas plus dans le détail).
Suite à la fixation, à l’auto-phosphorylation des IRS, le complexe insuline/récepteur va être
internalisé et dégradé.
L’insuline est la principale hormone de l’anabolisme :
 Elle permet la mise en réserve de substrats glucidiques et lipidiques dans les tissus cibles
(foie, tissu adipeux, muscles) juste après un repas.
6

Elle favorise l’expression d’un certain nombre de gènes et la synthèse de protéines et ce
dans toutes les cellules, ceci jouant sur la prolifération et la différenciation des cellules.
Cela ne se limite donc pas qu’à des effets métaboliques.
L’insuline est la seule hormone ayant un effet hypoglycémiant.
Dans toutes les cellules, l’insuline :
- Augmente la synthèse protéique
- Joue sur l’expression des gènes
- Diminue l’apoptose
- Augmente la synthèse d’ADN
Dans les tissus cibles (foie, muscles, tissus adipeux), l’insuline (important) :
- Favorise le transport du glucose, donc son entrée dans le muscle et le tissu adipeux
- Favorise la lipogenèse, donc la formation des triglycérides dans le foie et le tissu adipeux
- Favorise la glycogénogénèse dans le muscle et le foie
1. INSULINE ET TRANSPORT DE GLUCOSE
On va voir comment ça joue sur le transport du glucose, le glucose n'entre pas comme ça dans les
membranes, il a besoin de transporteur.
Il y a 2 types de transporteurs:
 Le co-transport sodium-glucose (SGLT) est exprimé au niveau des entérocytes et au
niveau des cellules épithéliales rénales. Au niveau du tubule proximal, ce système est
secondairement actif car il permet de faire entrer du glucose dans la cellule contre son
gradient de concentration. Le glucose pour entrer se sert du gradient de l'ion sodium
(sodium veut toujours entrer dans la cellule). C’est la pompe Na/K-ATPase permet de
garder ce gradient de concentration.
Mais ce n’est pas du tout régulé par l’insuline.
 Les transporteurs du glucose (GLUT) : c’est ce qui nous intéresse le plus.
C’est un transporteur qui facilite le passage de la membrane mais selon le gradient de
concentration. Donc il permet une diffusion passive.
Tous ces GLUT (il y en a 6 ou 7) ne sont pas régulés par l'insuline. Le seul régulé par l’insuline
est le GLUT4.
-Le GLUT1 n'est absolument pas régulé par l'insuline, il est ubiquitaire, ça veut dire qu'il y en a
dans toute les cellules.
-Le GLUT2 est plus intéressant, il n’est pas régulé par l'insuline mais il est présent dans les
hépatocytes et les cellules bêta du pancréas. Il a la particularité ne pas être régulé par l'insuline et
d'avoir une faible affinité pour le glucose (constante de michaélis Km= 42millimolaires). Donc
pour une glycémie de 5-8 millimolaires, il est loin d'être saturé. Cela veut dire que le glucose va
d'autant plus entrer que sa concentration extracellulaire va être élevé.
-Le GLUT3 : c’est celui des neurones. Contrairement au précédent, il a une très forte affinité
pour le glucose, il le laisse facilement rentrer. C'est logique car le neurone a besoin de glucose
pour vivre donc il faut faciliter cette entrée. Ce n’est pas régulé par l'insuline et heureusement car
on ne produit pas de l'insuline tout le temps et donc si ce transporteur était régulé on aurait des
soucis.
7
-Le GLUT4 est régulé par l'insuline, il est dans le muscle et dans le tissu adipeux. L'action de
l'insuline est simple, ce transporteur est synthétisé par la cellule mais il ne va pas spontanément à
la membrane. Il est bloqué dans des vésicules cytoplasmiques et sous l'effet de l'insuline il va
aller à la membrane. Donc sans insuline il n’y a pas d'entrée de glucose. Elle permet ainsi
l'adressage de GLUT4 à la membrane plasmique.
Après un repas, la quantité de sucre dans le sang est détectée par le pancréas. Ce dernier va
libérer son insuline et le glucose va donc entrer dans le muscle et les tissus adipeux : la glycémie
diminue. (Sinon il en resterait dans le sang, ce qui est mauvais pour la santé).
2. EFFET DE L’INSULINE SUR LE FOIE
Au niveau du foie, l’insuline augmente la consommation de glucose et diminue sa production par
le foie. Donc elle augmente la glycolyse et inhibe la glycogénolyse et la néoglucogenèse.
Sur le poly, elle a résumé les grandes voies et les enzymes cibles de l'insuline:
-Pour la glycogénogenèse, c'est la glycogène synthase qui est stimulée
-Pour la glycolyse, le glucose doit être phosphorylé, c'est la glucokinase qui est une enzyme du
foie stimulée par l’insuline.
Ce qui est inhibé, c'est la glycogénolyse. La glycogène-phosphorylase va dépolymériser le
glycogène.
(Elle ne détaille pas trop tout ce qui est biochimique)
3. EFFET DE L’INSULINE SUR LE MUSCLE
Au niveau du muscle, l'insuline permet l’entrée du glucose. Elle favorise la glycogénogenèse et la
glycolyse. Elle active la glycogène-synthase du muscle pour faire du glycogène.
La glycolyse peut donner du lactate qui peut ressortir de la cellule et de l'acétyl-CoA qui entre
dans le Cycle de Krebs.
L’insuline a aussi un rôle sur les acides aminés : elle favorise l'entré des acides aminés et la
synthèse protéique.
4. EFFET DE L’INSULINE SUR LE TISSU ADIPEUX
Dans le tissu adipeux, l'insuline permet l'entrée du glucose et la lipogenèse (=formation de
triglycérides).
Cela commence par la glycolyse. Puis l'acétyl coA va produire du malonyle coA et après grâce à
l’acide gras synthase la production d'acide gras.
Ces acides gras vont s’associer à différents phosphates pour donner des triglycérides.
Autre effet : elle active la lipoprotéine lipase qui permet de récupérer des acides gras à partir de
lipoprotéines comme les VLDL. Les acides gras entrant dans la cellule reforment des
triglycérides.
Elle inhibe la lipolyse, c'est très logique.
5. MISE EN JEU DE LA SÉCRETION D’INSULINE
La première chose qui stimule la production d'insuline par les cellules beta est la glycémie, mais
il y a d'autres choses: les acides aminés, les acides gras, les corps cétoniques, l'acétylcholine, la
gastrine, la sécrétine, et les incrétines dont nous a parlé Henry Vandewalle comme les GIP et
les GLP qui sont des hormones produites par l'intestin grêle. Quand les substrats commencent à
8
être digérés, cela va donner un signal au niveau des cellules beta avant que le taux de glucose
sanguin ne soit élevé. Donc les hormones digestives vont précéder l'augmentation du glucose
sanguin pour que l'insuline commence à être sécrétée.
Pour pas risquer l'hypoglycémie, l'action de ces incrétines ne se produit que si la glycémie est
normale, si on est en hypoglycémie, il n'y aura pas cette action.
En plus de tout cela, l'hormone de croissance et le cortisol stimulent l'insuline.
Par contre l'adrénaline et la noradrénaline (système sympathique) vont inhiber la sécrétion
d’insuline, surtout en cas de stress. On verra plus tard pourquoi.
6. MECANISME DU « GLUCOSE-SENSING » DANS LES CELLULES
BETA DU PANCREAS
Comment les cellules β savent que le taux de glucose est élevé?
Cela fait intervenir les transporteurs du glucose, le GLUT2 qui n'est pas sensible à l'insuline.
Même si on n’a pas trop de glucose dans le plasma, il y en quand même un peu qui rentre dans la
cellule. Ainsi la cellule ne produit pas beaucoup d'ATP donc le ratio ADP/ATP est plutôt élevé.
Dans ces conditions, il y a certains canaux qui sont dépendants de la concentration d'ATP,
comme les canaux potassiques qui sont ouverts : donc le potassium sort de la cellule.
Puis après le repas, il y a beaucoup de glucose qui va rentrer dans la cellule. Le GLUT2 n'est pas
saturable donc plus il y a de glucose plus il entrera. La cellule pancréatique va alors synthétiser
beaucoup d'ATP donc le ratio ADP/ATP diminue. L'ATP va inhiber ces canaux qui vont se
fermer donc le potassium ne peut plus sortir. Cela provoque alors une dépolarisation
membranaire, une entrée de calcium dans la cellule et ce calcium permet l'exocytose de
l'insuline.
Donc en cas de glycémie élevée, on a une inhibition de canaux potassiques qui sont sensibles à
l'ATP. Dans ces conditions, le potassium ne peut pas sortir, et donc il ya une dépolarisation
membranaire qui entraîne une entrée de calcium. Donc il y a un couplage entre le taux de
glucose et la sécrétion d'insuline.
C'est très rapide, on le voit sur l'expérience en injectant à un sujet une solution contenant du
glucose en faisant varier le taux de glucose. On regarde le taux d'insuline. En dessous de 3
mmoles/L, il n'y a plus de sécrétion d'insuline pour se préserver, mais on a une sécrétion
maximale à partir de 18 mmoles/L.
b. Le glucagon
Le glucagon est une hormone peptique produite par le pancréas par les cellules alpha, d'abord
sous forme de pro-glucagon. Elle a aussi une demi vie très courte (3 min).Elle est très
rapidement métabolisée par le foie et le rein. C'est important que ce soit court car les variations
de la glycémie sont aussi très rapides.
A dose physiologique, le glucagon n’a qu’un seul tissu cible : le foie.
Il a un récepteur membranaire lié aux protéines G et il y a activation de l'adénylate cyclase. Puis
production d'AMPc qui va entraîner l’activation de la protéine kinase A. Il y aura ainsi
phosphorylations qui activent ou inhibent les enzymes du métabolisme.
9
1. EFFET DU GLUCAGON SUR LE FOIE :
Le glucagon a des effets au niveau du foie complètement inverses à ceux de l'insuline. Il suffit de
connaître les effets de l’insuline pour connaître ceux du glucagon par l’inverse.
Le glucagon augmente la production de glucose au niveau du foie et la libération dans les tissus
et diminue son utilisation par le foie. Il a donc un effet hyperglycémiant.
Si on en perfuse à dose pharmacologique, il peut y avoir des effets sur le tissus adipeux et sur le
cœur mais en physiologie l'organe cible, c'est le foie. C'est l'inverse de la glycolyse.
Le glucagon va inhiber la glycogénogenèse en inhibant la glycogène-synthase donc il y a moins
de glycogène et ça diminue la voie de la glycolyse. Mais il va augmenter la production par le foie
et la libération dans le sang de glucose. Pour cela il va augmenter la glycogénolyse, grâce à la
glycogène-phosphorylase qui va couper le glycogène en glucose. Il va stimuler la néoglycogenèse à partir d'acides aminés.
Le glucagon va être stimulé par les acides aminés, le système sympathique et certaines hormones
d’origine digestive.
A l’inverse, il sera inhibé par le glucose en grande quantité (l’inverse de l’insuline).L’insuline va
également l’inhiber. (C’est l’un ou l’autre pas les 2 en même temps).
Il y a une sécrétion maximale de glucagon quand la glycémie est inférieure à 0,5 g/L.
On ne sait pas comment les cellules alpha vont voir la glycémie, on le sait pour l’insuline avec les
cellules béta mais pour les cellules alpha on ne sait pas.
Donc l’augmentation de la glycémie stimule les cellules béta et l’inverse stimule les cellules
alpha.
Cela permet de maintenir la glycémie dans des valeurs assez étroites.
2. ACTION MÉTABOLIQUE DE L’ADRENALINE :
La diminution de la glycémie est perçue au niveau des neurones de l’hypothalamus (le glucose
étant le carburant du système nerveux). La diminution va stimuler le système sympathique
bulbaire, mais aussi la médullo surrénale. A partir du centre bulbaire on va avoir des fibres
sympathiques qui vont aller sur les cellules alpha et produire la sécrétion de glucagon. On a aussi
la medullo surrénale qui va libérer de l’adrénaline qui, par voie sanguine, va agir sur les cellules
alpha, sur les muscles et le foie.
Pour le tissu adipeux, la stimulation par les récepteurs beta3 va favoriser la glycolyse (avec
production d’acides gras disponibles par les organes autre que le cerveau), au niveau des muscles
la glycogénolyse par les récepteurs beta2, même chose au niveau du foie (lipogénolyse afin de
produire du glucose) et néo glycogenèse. Les catécholamines vont avoir des effets
hyperglycémiants.
Les autres hormones (on le reverra) intervenant dans le métabolisme énergétique sont l’hormone
de croissance (GH) qui est une hormone qui favorise l’anabolisme pour grandir. Elle est hyperglycémiante en empêchant l’entrée de glucose dans les cellules et le cortisol (glucocorticoïde) qui
a une rythmicité circadienne (produite en début de journée principalement et aussi en cas de
stress) et qui a un effet hyper-glycémiant. Le cortisol est l’hormone du catabolisme (contraire de
l’hormone de croissance) elle induit une protéolyse donc c’est pas bon quand il y en a trop. Il est
indispensable à la néo glycogenèse hépatique.
10
On peut avoir des tumeurs qui produisent en permanence des hormones de croissance, ça entraine
une hyperglycémie. Et les gens qui ont des hypercorticisme (qui produisent trop de cortisol) ils
ont une tendance à avoir du diabète.
IV.
METABOLISME ÉNERGETIQUE ET EXERCICE
L’exercice musculaire ne fait pas intervenir l’insuline (expérience d’exercice de 250 min) la
glycémie varie peu, elle reste à un niveau correct. La glycémie ne bouge pas ou elle augmente
sauf quand on fait des exercices très prolongés.
Au cours de l’exercice on a une diminution de la sécrétion d’insuline (normalement sans insuline
le glucose ne rentre pas dans le muscle) donc il entre par une voie différente. Il y a du GLUT4 à
la membrane sans intervention de l’insuline. Donc en exercice, le glucose rentre dans le muscle
sans insuline.
A l’exercice, il y a une hausse du glucagon , des catécholamines et de l’hormone de croissance.
On utilise le glycogène qui est stocké dans le muscle. Il ya une libération du glucose par le foie et
si l‘effort se prolonge on a une néo glycogenèse et utilisation d’acide gras libres. C’est pour cela
que pour maigrir il faut faire au moins une heure de sport (la prof l’a pas dit mais sinon faites
votre sport le matin à jeun, cela attaquera les acides gras tout de suite :) )
L’utilisation d’acide gras augmente avec la durée de l’exercice. Au début c’est le glycogène qui
est utilisé.
Le glucose, au début, vient de la glycogénolyse et très peu de la néoglucogenèse et avec le temps
ça s’inverse.
En résumé : l’insuline est hypoglycémiante et elle est contre balancé par différents systèmes qui
sont hyperglycémiants (glucagon, catécholamine...).
V. LE DIABÈTE
Le diabète est une hyperglycémie permanente.
Définition: glycémie à jeun supérieur à 7 millimoles par litre.
Donc il n’y a pas une grande marge avec la normale. Il est donc important de prendre à jeun.
Seconde définition: on parle de diabète si la glycémie effectuée 2 heures après une charge orale
dépasse 11.1millimoles par litre.
Cette dernière définition est beaucoup moins utilisée.
Cette situation correspond au diabète déclaré mais il y a des situations qui sont intermédiaires
entre la normalité et le vrai diabète. Ce sont des étapes pré-diabètes (environ 6,1 et 7millimoles
par litre, soit 1,1-1,25g).
Donc ce n’est pas du diabète mais si la personne ne change pas de régime alimentaire ça peut
devenir du diabète. Il y a plusieurs types de diabète:
a. DIABÈTE DE TYPE I
Le diabète de type 1 (diabète insulinodépendant) qui intervient chez le sujet jeune non-obèse,
c’est le moins fréquent (6%). C’est une absence de production d’insuline par les cellules béta qui
sont détruites soit par action auto-immune soit par suite à une attaque virale et il y a des facteurs
11
génétiques pré disposants. L’entrée dans ce diabète est brutale et il s’accompagne d’une acidocétose qui accroît la gravité.
Donc on aura une absence de pénétration de glucose dans la cellule (adipeux et musculaire) qui
va contribuer à une hyperglycémie. Quand on a 25-30 mmoles/L, ça entraine une diurèse
osmotique (car le glucose a une force osmotique). C’est mal supporté par le rein qui ne va pas
réussir à absorber tout le glucose dans le tubule et cela gêne le processus de concentration de
l’urine. Le diabétique va pisser du sucre et ce, dans de grande quantité d’eau. Cela entraine une
déshydratation car le malade va tout le temps uriner. C’est un signe clinique : c’est le signe
polyuro-polydipsique. Ces patients vont tout le temps aux toilettes et boivent 7 litres d’eau par
jour.
On aura aussi une perturbation du métabolisme protidique et lipidique qui entraine un
amaigrissement et une lipolyse et production de corps cétoniques qui viennent du métabolisme
des lipides sans insuline (acide acido acetique...). Ces acides entrainent une acido cetose
plasmatique et c’est très grave et on peut en mourir si on ne la traite pas. On va donc lui injecter
de l’insuline.
b. DIABÈTE DE TYPE II
Le diabète de type 2 est complètement différent, il est beaucoup plus fréquent (92%). Il est noninsulinodépendant. Il touche 3 à 5% de la pop le plus fréquent chez le sujet obèse de plus de 40
ans en général. En Seine Saint Denis, il y en a plus car a priori il y a plus d’obèses (raison socioéconomique). C’est en augmentation, pareil aux USA.
Chez les obèses, le tissu adipeux va produire des hormones, les adipokines (leptine,
adiponectine) et libérer des acides gras par glycolyse. Ils vont bloquer la transmission du signal
insulinique. On a de l’insuline mais elle n’agit pas bien au niveau des tissus périphériques. On n’a
pas encore complètement déterminé ses mécanismes.
Donc le sujet va produire plus d’insuline, à des taux très élevés. Et au bout d’un moment, les
cellules béta n’en peuvent plus et elles peuvent s’arrêter, elles ont trop donné d’insuline.
Donc on peut commencer par un diabète de type 2 et finir avec un diabète de type 1.
On donne alors des médicaments qui servent à faciliter la transmission insulinique et des
médicaments qui augmentent la production d’insuline par le pancréas en jouant sur les canaux
potassiques.
Donc pour le traitement des 2 diabètes il ya des médicaments différents. Le diabète entraine
nécessairement une hyperglycémie.
Or l’hyperglycémie chronique est délétère car ça gêne le fonctionnement des cellules
endothéliales (des vaisseaux), ce qui entraine rétinopathie (possibilité de devenir aveugle),
néphropathie, neuropathie en atteignant les microvaisseaux et aussi les macrovaisseaux
(accident vasculaire.....). La morbidité du diabète est surtout due à des complications vasculaires.
Jinaine El jabri
Antoine Mortazavi
Relectrice : Souganya Zearamane
12