Maladie de Fabry : maladie systémique
publicité
Revue mt cardio 2006 ; 2 (3) : 355-65 Maladie de Fabry : maladie systémique Olivier Lidove1,2, Bernard Iung3, Eric Brochet3, Dominique Himbert3, Floriana Deliu1, Jean-Pierre Laissy4, Emmanuel Andrès5, Thomas Papo1,2 1 Service de médecine interne, hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris Centre de référence des maladies lysosomales (CRML), hôpital Beaujon, 100 bd du Général-Leclerc, 92118 Clichy Cedex <[email protected]> 3 Service de cardiologie, hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris 4 Service de radiologie, hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris 5 Service de médecine interne, clinique médicale B, hôpitaux universitaires de Strasbourg, CHRU, Hôpital civil, 1, place de l’Hôpital, 67091 Strasbourg Cedex Résumé. La maladie de Fabry est une maladie systémique dont le phénotype inclut souvent des manifestations cardiaques. Elle se transmet par le chromosome X mais les femmes peuvent être atteintes parfois avec des atteintes sévères. Toutes les structures cardiaques peuvent être atteintes. La reconnaissance de cette maladie chez les patients est importante car il existe depuis 4 ans une approche thérapeutique spécifique. Le diagnostic d’un cas index nécessite de faire un arbre généalogique afin de dépister d’autres cas familiaux. Mots clés : maladie de Fabry, cardiomyopathie hypertrophique, traitement enzymatique spécifique, arbre généalogique Abstract. Fabry disease: a systemic disease. Phenotypes of Fabry disease usually include cardiac manifestations. This is an X-linked disease. Females are not only carriers but they are also sometimes affected with severe organ involvements. All the cardiac structures may be involved. To make a diagnosis of Fabry disease is important because a specific therapy has been available since 2001. A genealogical tree has to be made when a proband is identified. Key words: Fabry disease, hypertrophic cardiomyopathy, enzyme replacement therapy, pedigree L mtc Tirés à part : O. Lidove a maladie de Fabry est une maladie héréditaire du métabolisme, due à un déficit en alpha galactosidase A, enzyme lysosomale qui, lorsqu’elle fonctionne normalement, clive les sphingolipides et permet leur dégradation et leur élimination. En cas d’anomalie qualitative ou quantitative de cette enzyme, le globotriaosylcéramide (Gb3) se dépose à l’intérieur des cellules et entraîne les atteintes d’organes qui seront décrites ci-dessous. La fréquence de la maladie est estimée à 1/117 000 naissances mais est probablement sous-estimée. Le gène codant pour la synthèse de l’alpha galactosidase A est situé sur le chromosome X en position Xq22 et il comprend 7 exons. À ce jour, plus de 300 mutations ont été identifiées. La maladie de Fabry doit être considérée comme une maladie systémique et le cœur ne représente qu’un des organes potentiellement atteints. Elle conduit à une atteinte sévère de mt cardio, vol. 2, n° 3, mai-juin 2006 plusieurs organes, avec une espérance de vie moyenne en l’absence de traitement voisine de 50 ans chez l’homme et de 70 ans chez la femme. On distingue schématiquement trois phases chronologiques dans son évolution. Les chiffres donnés ci-dessous concernent les hommes. L’ensemble des atteintes peut être rencontré chez la femme, avec une moindre fréquence et en général un âge d’apparition plus tardif d’environ 10 ans. Maladie de Fabry : maladie systémique Une première phase, dite précoce, touche les patients de 0 à 20 ans et comporte des acroparesthésies, qui sont des douleurs présentes dans plus de 80 % des cas masculins, sous forme de brûlures récurrentes des extrémités, débutant parfois dans l’enfance, pouvant être déclenchées par une exposition au chaud, une poussée 355 Revue Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 04/06/2017. 2 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 04/06/2017. Maladie de Fabry : maladie systémique Figure 1. Angiokératomes de l’ombilic chez un homme de 30 ans. de fièvre, un manque de sudation, le stress, la fatigue. Ces douleurs sont parfois associées à des douleurs abdominales, parfois pseudo-chirurgicales, et à des diarrhées. Le diagnostic en est difficile puisque l’examen clinique est le plus souvent normal avec des réflexes normaux, une analyse des sensibilités normale ou difficile à interpréter et un électromyogramme souvent normal. Un deuxième signe présent dès la phase précoce est l’existence d’angiokératomes, situés habituellement aux lombes, au scrotum, entre l’ombilic et les genoux avec, classiquement, une disposition en caleçon. Les lésions sont en général symétriques mais peuvent être à distance de cette région, par exemple sur le visage ou les membres supérieurs. Il existe d’importantes variations d’un patient à l’autre dans la répartition et la densité des angiokératomes. Les lésions sont parfois isolées (figure 1). Elles sont maculeuses ou maculopapuleuses, violacées, non prurigineuses, ne s’effaçant peu ou pas à la vitropression. Elles sont parfois confondues avec des tâches rubis. Elles sont parfois associées à une hypohidrose ou à une anhidrose, synonyme de diminution ou d’abolition de la sudation, touchant 80 % des hommes. Ce symptôme est responsable d’une intolérance à la chaleur, à l’effort physique et à la fièvre. Le dernier signe de la phase précoce est la cornée verticillée qui correspond à des dépôts épithéliaux grisâtres diffus ou linéaires et d’aspect tourbillonnant (figure 2). Lorsque cette atteinte est périphérique, elle est uniquement visible à un examen à la lampe à fente qu’il faut demander à l’ophtalmologiste. Il est à noter que cette atteinte ne reten- Revue Abréviations AVC : accident vasculaire cérébral CMH : cardiomyopathie hypertrophique Gb3 : globotriaosylcéramide HVG : hypertrophie ventriculaire gauche TES : traitement enzymatique substitutif 356 Figure 2. Cornée verticillée : un examen à la lampe à fente est souvent nécessaire pour faire le diagnostic. tit pas sur l’acuité visuelle et qu’elle n’est donc pas source de plainte de la part du patient. Des traitements au long cours par amiodarone ou antipaludéens de synthèse peuvent donner un aspect identique. Au total, le maître symptôme à cette phase est la douleur sous forme d’acroparesthésies, qu’il faut savoir rechercher à l’interrogatoire. La deuxième phase de la maladie est appelée phase quiescente ; elle concerne les patients âgés de 20 à 30 ans. La plupart des symptômes vus précédemment persistent ou progressent. En revanche, les acroparesthésies peuvent diminuer progressivement et spontanément, voire disparaître. Il est donc très important à cette phase de demander au patient s’il a des douleurs et s’il avait des douleurs dans le passé. En général, l’atteinte rénale apparaît à cet âge avec une protéinurie habituellement asymptomatique. Il n’existe en général pas d’hypertension artérielle à ce stade. De nouvelles atteintes ont été plus récemment décrites au cours de la maladie de Fabry et complètent le phénotype : hypoacousie de perception (figure 3), ostéonécrose aseptique de la tête fémorale, syndrome obstructif chronique non lié au tabac, douleurs abdominales, diarrhées, troubles psychiatriques, ostéoporose et des signes dermatologiques (télangiectasies, lymphœdèmes, faciès ressemblant parfois à celui de l’acromégalie). La troisième phase, ou phase tardive, concerne les patients âgés de plus de 30 ans. Le premier symptôme chronologiquement à apparaître est une atteinte neurologique centrale sous forme d’accident vasculaire cérébral (AVC) du sujet jeune, qui touche de façon préférentielle le système artériel vertébrobasilaire particulièrement sensible à l’artériopathie de la maladie de Fabry puisque concernant les trois quarts des AVC. mt cardio, vol. 2, n° 3, mai-juin 2006 Il s’agit le plus souvent d’une occlusion thrombotique directe. Il peut s’y associer en imagerie un mégadolichotronc basilaire. Ces AVC sont la plupart du temps ischémiques et ont tendance à récidiver. L’âge moyen lors du premier AVC est de 35 ans chez l’homme [1]. Parallèlement à cette atteinte neurologique, la néphropathie glomérulaire spécifique progresse, avec évolution vers l’insuffisance rénale chronique. On peut retenir de façon schématique que 50 % des patients sont dialysés à l’âge de 50 ans, et cela en l’absence de traitement spécifique. Lorsqu’une biopsie rénale est pratiquée, elle affirme le diagnostic, sous forme d’inclusions dans les cellules épithéliales glomérulaires (figure 4). L’atteinte cardiaque représente la troisième complication grave et tardive de la maladie ; elle sera détaillée ci-après. L’atteinte cardiaque mime une cardiomyopathie hypertrophique (CMH) [2, 3]. En général, l’épaisseur de la Revue Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 04/06/2017. Figure 3. Audiogramme : noter l’hypoacousie de perception bilatérale chez cette patiente de 48 ans. Atteintes cardiaques au cours de la maladie de Fabry La maladie de Fabry a une présentation pléomorphe, comme cela a été montré précédemment, et l’ensemble des structures cardiaques peut être atteint. Figure 4. Histologie rénale : les podocytes glomérulaires sont chargés de dépôts de sphingolipides. mt cardio, vol. 2, n° 3, mai-juin 2006 357 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 04/06/2017. Maladie de Fabry : maladie systémique Figure 5. Échographies cardiaques. Coupe parasternale grand axe (G). Coupe apicale 4 cavités (D). Hypertrophie ventriculaire gauche concentrique, femme de 57 ans. Revue paroi postérieure et du septum interventriculaire est augmentée. Il a par ailleurs été montré que l’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), évaluée en échographie, était un bon reflet de la sévérité de la maladie [4]. La maladie de Fabry est à rajouter aux causes possibles de CMH [5], bien que la fréquence exacte de la maladie de Fabry parmi les populations étudiées et ayant une CMH soit variable d’une étude à l’autre, allant de 0 à 12 % selon les travaux [6-8]. Dans notre expérience, plus de la moitié des patients atteints avec CMH n’a pas d’hypertension artérielle. La prévalence de la maladie de Fabry chez des patients masculins avec CMH tardive a été évaluée par une équipe londonienne. Les auteurs ont trouvé que 5 sur 79 hommes âgés de plus de 40 ans avaient une maladie de Fabry, alors que seulement 1 sur 74 patients âgés de moins de 40 ans en étaient atteints (6,3 et 1,4 % respectivement) [9]. Dans une cohorte de 75 patients consécutifs non apparentés et ayant une cardiomyopathie hypertrophique, 40 patients étaient porteurs d’une mutation d’une protéine du sarcomère. Chez les 35 patients restants, aucune mutation de la maladie de Fabry n’a été identifiée. Dans cette même étude, aucune maladie de Fabry n’a été identifiée chez 20 patients ayant une CMH majeure avec une épaisseur de la paroi postérieure égale ou supérieure à 30 mm [8]. La caractérisation de l’HVG répond aux méthodes habituelles et est fonction du rapport masse du ventricule gauche/diamètre télédiastolique du ventricule gauche. Le remodelage concentrique et l’hypertrophie concentrique sont fréquemment constatés en échographie (37 et 50 %, respectivement). En revanche, les hypertrophies excentri- 358 ques (10 % des cas) et l’hypertrophie asymétrique (3 %) sont beaucoup plus rares. Cela est illustré en échographie (figures 5-9). Il a été noté que le volume télédiastolique du ventricule gauche diminuait avec la progression de la maladie. On sait par ailleurs que les patients avec remodelage concentrique sont en général de 8 à 10 ans plus jeunes que ceux ayant une hypertrophie concentrique. L’IRM permet de quantifier l’HVG plus précisément que l’échocardiographie et semble utile pour évaluer le degré de fibrose du cœur [10]. L’imagerie par résonance Figure 6. Insuffisance mitrale minime centrale, femme de 57 ans. mt cardio, vol. 2, n° 3, mai-juin 2006 Revue Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 04/06/2017. Figure 7. Anomalie de remplissage avec élévation des pressions de remplissage. Rapport E/A = 1,5, rapport E/Ea = 11. Figure 8. Hypertrophie ventriculaire gauche sévère, calcifications valvulaires mitrales, homme de 40 ans. Figure 9. Calcifications mitro-aortiques, homme de 40 ans. mt cardio, vol. 2, n° 3, mai-juin 2006 359 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 04/06/2017. Maladie de Fabry : maladie systémique Figure 10. Électrocardiogramme : homme de 51 ans, non hypertendu, espace PR court, hypertrophie ventriculaire gauche de type systolique. Revue magnétique nucléaire avec gadolinium est à même de montrer une fibrose myocardique focale. Cette atteinte a été prouvée chez 9 sur 18 hommes et, à un moindre degré, chez 4 sur 8 femmes explorées [11, 12]. Elle était notée de façon préférentielle dans le territoire baso-inférolatéral. Le ventricule droit n’est pas épargné dans la maladie de Fabry. Sur une étude ayant porté sur 129 patients (80 femmes, 49 hommes), une hypertrophie ventriculaire droite a été décrite chez 46 (35,7 %). Les patients ayant une hypertrophie du ventricule droit avec une fonction systolique et diastolique altérée étaient ceux ayant une HVG majeure [13]. L’électrocardiogramme montre souvent, en cas d’hypertrophie, une augmentation des voltages et l’échographie peut mimer une amylose. Il est à noter que, dans notre expérience, il n’a jamais été constaté de microvoltage à l’électrocardiogramme contrairement à la cardiopathie amyloïde (figure 10). Cela s’explique par le fait que, dans la maladie de Fabry, les dépôts sont exclusivement intracellulaires. Cependant, des aspects échographiques similaires à l’amylose ont déjà été constatés [14]. L’absence d’infiltration interstitielle du myocarde rendrait compte de l’absence habituelle de profil restrictif, mais cela reste une hypothèse. Des anomalies myocardiques sont également décrites, avec une accumulation de Gb3 dans l’endothélium vasculaire des artères coronaires, des fibroblastes valvulaires, du tissu de conduction, des myocytes. Les dépôts de sphingolipides entraînent une atteinte cardiaque bien plus importante qu’une simple surcharge myocytaire, comme 360 en témoigne le fait que seulement 1 % de la surcharge soit liée à ces sphingolipides [15]. Il semble exister une modification profonde du fonctionnement du muscle cardiaque. Les dépôts de sphingolipides induisent très probablement une fibrose. Lorsque l’on analyse la fonction systolique à l’échographie cardiaque, la fraction d’éjection est retrouvée normale ou augmentée. Le débit cardiaque est diminué uniquement en cas d’HVG sévère, liée à des baisses de volume essentiellement et rarement à une baisse de la fréquence cardiaque. La fonction diastolique nécessite comme toujours des mesures échocardiographiques précises. Il est à noter que le profil restrictif est très rare, et cela même à un stade avancé de la maladie. En revanche, le défaut de relaxation est fréquent. Des valvulopathies ont été décrites de façon fréquente sur des publications déjà anciennes, qui incluaient probablement des malades diagnostiqués à un stade plus tardif de la maladie de Fabry. En particulier, le prolapsus valvulaire mitral avec épaississement des valves mitrales était noté fréquemment [16, 17]. Sur des publications plus récentes et intégrant des patients plus jeunes, le prolapsus valvulaire mitral est noté plus rarement [4]. Les valves et les muscles papillaires sont épaissis, avec parfois une dilatation de l’anneau aortique. L’épaississement valvulaire semble précoce [18]. Des anomalies cardiaques à type de cardiomyopathie ou de prolapsus valvulaire mitral ont été observées chez 13 % des patients d’une cohorte pédiatrique [19]. Dans ce travail, les atteintes concernaient des sujets âgés de 15 à mt cardio, vol. 2, n° 3, mai-juin 2006 Les femmes sont vectrices mais aussi malades à des degrés divers Il a été montré récemment que les symptômes cardiaques sont présents chez 59 % d’une cohorte de 61 femmes, avec un âge moyen de 33,5 ans. Par ailleurs, le degré d’HVG est corrélé à l’âge [27, 28]. L’atteinte d’organe est très hétérogène chez les femmes atteintes de la maladie de Fabry [27]. Il existe quelques cas bien documentés dans la littérature de cardiomyopathie restrictive au cours de la maladie de Fabry. A noter qu’un certain nombre de ces publications concernaient des femmes âgées de plus de 50 ans [29]. Une équipe italienne a rapporté récemment, parmi 34 femmes explorées de façon consécutive pour CMH avec biopsie endomyocardiaque, que 4 étaient porteuses de la maladie de Fabry (12 %). Ce chiffre est un peu discordant lorsqu’on le compare aux autres données de la littérature concernant la fréquence de la maladie de Fabry avec CMH parmi des populations, en particulier masculines [6]. Le variant cardiaque de la maladie de Fabry existe-t-il ? Cette question a été soulevée essentiellement par une étude japonaise, publiée en 1995, qui s’est intéressée à la recherche d’une maladie de Fabry chez 230 hommes atteints de CMH [7]. Les auteurs ont trouvé 7 cas de maladie de Fabry dans cette population. Il est intéressant de noter que ces 7 cas étaient trouvés parmi les 60 patients ayant une CMH sans cause évidente. Ces patients avaient un âge d’apparition des symptômes supérieur à 40 ans, un âge moyen au décès habituellement de plus de 60 ans et n’avaient aucun des signes classiques exposés précédemment, à savoir angiokératomes, acroparesthésie, hypohidrose, cornée verticillée, atteinte cérébrale, atteinte rénale importante. Ils avaient une activité enzymatique résiduelle. Des études récentes tendent à minimiser la notion de variant cardiaque, car certains patients ayant une même mutation peuvent avoir pour l’un une forme classique de la maladie et pour l’autre une forme essentiellement cardiaque. Il existe donc probablement un continuum phénotypique entre l’atteinte cardiaque prédominante et la forme classique. Si l’on résume l’histoire naturelle de la cardiomyopathie au cours de la maladie de Fabry, on peut schématiquement retenir la possibilité de prolapsus valvulaires mitraux chez l’enfant, que la prévalence de l’HVG chez l’homme à 30 ans est de 90 % et que la prévalence de l’HVG chez la femme à 40 ans est de 60 %. La progression de l’épaississement myocardique est exponentielle alors que celle des dépôts de sphingolipides dans le cœur est linéaire, rendant compte de l’importance majeure de la fibrose dans l’épaississement du myocarde. Les principaux examens complémentaires à réaliser chez tout patient atteint de la maladie de Fabry sont résumés dans les tableaux 1 et 2. Pour l’atteinte cardiologique, il faut probablement retenir l’échographie cardiaque, l’électrocardiogramme et le holter rythmique au moindre doute. mt cardio, vol. 2, n° 3, mai-juin 2006 361 Revue Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 04/06/2017. 21 ans (2 garçons, 4 filles). Le rétrécissement aortique est fréquent chez le patient dialysé. Il s’agit rarement d’une atteinte spécifique de la maladie de Fabry mais plus souvent d’une conséquence de l’insuffisance rénale chronique, notamment en raison des anomalies du métabolisme phosphocalcique. Les patients atteints de la maladie de Fabry avec valvulopathie sont à risque d’endocardite. Les troubles du rythme et de la conduction peuvent apparaître à un âge jeune, et cela même en l’absence de cardiomyopathie infiltrative. Des brady-arythmies sont fréquentes. L’espace PR court, inférieur à 120 ms, concerne 15 % des patients (figure 10). Cet aspect est évocateur de la maladie, sans être pathognomonique. Il est à noter qu’il est également constaté dans les maladies de Pompe et de Danon, deux autres maladies métaboliques. À l’inverse, les blocs auriculoventriculaires concernent près de 10 % des patients avec parfois nécessité d’implanter un pacemaker. Dans ce sens, la constatation d’un bloc auriculoventriculaire infrahissien à un âge jeune doit faire évoquer la maladie [20]. Des blocs de conduction intraventriculaires sont également décrits [21], ainsi que des passages en fibrillation auriculaire. L’arythmie semble augmenter avec l’âge et par là même le risque d’AVC [22]. Les atteintes coronaires ne seraient pas liées à un athérome accéléré, mais plutôt à une endothéliopathie spécifique avec infiltration des cellules endothéliales. Cela doit toutefois être nuancé par la possibilité d’un athérome accéléré, par exemple chez le patient dialysé. Cinquante pour cent des patients auraient ou auraient eu des douleurs thoraciques [23]. L’électrocardiogramme peut mimer un infarctus, en particulier dans le territoire latéral ou postérodiaphragmatique. Le flux coronaire est diminué chez les patients atteints de maladie de Fabry, comparativement à des sujets témoins [24]. Bien que quelques descriptions aient été faites, nous ignorons actuellement la fréquence de la maladie de Fabry au cours de l’infarctus du myocarde du sujet jeune [25]. Dans notre expérience, qui s’appuie sur plus de 50 patients atteints de maladie de Fabry, cette probabilité paraît exceptionnelle. L’épaisseur intima-média radiale et carotidienne a été évaluée comparativement chez 21 patients hommes atteints de la maladie de Fabry et chez 24 sujets appariés. Elle est très augmentée dans la population malade comparativement aux témoins, de même que la distensibilité. De façon intéressante, la différence est beaucoup plus importante au site radial qu’au site carotidien [26]. Maladie de Fabry : maladie systémique Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 04/06/2017. Tableau 1. Explorations cliniques recommandées à entreprendre avant le début du traitement (à adapter à chaque cas particulier) Examen clinique classique (taille, poids, pouls, pression artérielle, température) Recherche de consommation alcool tabac Évaluation des douleurs Bandelette urinaire Examen cardiovasculaire Examen neurologique Audiogramme Examen de la peau et des ganglions Recherche de sudation en quantité anormale Évaluation psychologique (dépression ?) Évaluation sociale Tableau 2. Explorations biologiques et morphologiques recommandées à entreprendre avant le début du traitement (à adapter à chaque cas particulier) Explorations biologiques Numération formule sanguine, plaquettes Ionogramme sanguin, urée, créatinine Albumine, calcémie, phosphorémie Cholestérol, triglycérides, HDL cholestérol Glycémie à jeun Protéinurie des 24 heures ou micro-albuminurie Évaluation fiable de la clairance de la créatinine (inuline, iohexol...) Groupe sanguin Explorations morphologiques Échographie rénale et vésicale Fond d’œil + examen à la lampe à fente Électrocardiogramme Échographie cardiaque IRM cérébrale plus ou moins IRM cardiaque (en l’absence de contre-indication) Hommes Femmes 80 60 40 20 0 Normal Diminué Non décelable Figure 11. Dosages de l’alpha-galactosidase A chez des hommes et des femmes atteints de la maladie de Fabry : ce dosage est fiable chez l’homme mais peut être normal chez près de la moitié des femmes. cations récentes, il semble à même d’identifier 93 % des femmes atteintes de maladie de Fabry [30]. En cas de positivité ou en cas de très forte suspicion diagnostique malgré sa normalité, la confirmation viendra du diagnostic moléculaire pour rechercher la mutation de la maladie de Fabry. Cette recherche nécessite le consentement éclairé signé de la patiente et un prélèvement de 10 mL de sang sur tube EDTA. Lorsqu’elle est effectuée chez l’homme, elle est surtout utile pour le conseil génétique. L’atteinte cellulaire liée à la maladie de Fabry étant diffuse dans l’organisme, toute biopsie d’organe est potentiellement informative. À titre d’exemple, on peut citer des biopsies cutanées, des biopsies rénales en cas de néphropathie glomérulaire non rapportée à une cause évidente et des biopsies endomyocardiques qui peuvent être contributives. Ce dernier examen ne doit bien entendu pas être réalisé de façon courante. Traitement spécifique : l’enzymothérapie substitutive Comment faire un diagnostic de maladie de Fabry en cas de suspicion ? Revue Le diagnostic chez l’homme est relativement facile et est affirmé par un dosage biochimique de l’activité enzymatique de l’alpha galactosidase A, dans les leucocytes. Il faut prélever 10 mL de sang sur tube EDTA, qui retrouvera une activité enzymatique nulle ou résiduelle de 5 à 35 %. En revanche, le diagnostic biochimique n’est pas fiable chez la femme. On voit sur la figure 11 que près de 40 % des femmes hétérozygotes ont une activité enzymatique normale. Un marqueur intermédiaire entre la biochimie non fiable et la génétique, assez lourde à réaliser en technique de routine, consiste à doser le substrat urinaire ou Gb3 urinaire. Ce dosage est effectué dans très peu de laboratoires en France de façon fiable et nécessite l’envoi de la totalité d’une miction au laboratoire. Sur des publi- 362 100 Depuis 2001, deux traitements enzymatiques substitutifs sont disponibles pour traiter les patients atteints de maladie de Fabry. Lorsqu’une atteinte cardiaque existe, le traitement enzymatique substitutif est en général nécessaire. Il existe donc à ce jour deux traitements différents (tableau 3). Traitement symptomatique toujours d’actualité chez les patients En cas d’atteinte vasculaire, qu’elle soit coronaire ou supra-aortique, un traitement par anti-agrégants plaquettaires est proposé, sans qu’il y ait de preuve définitive dans l’analyse de la littérature. En cas de fibrillation auriculaire, un traitement au long cours par anticoagulant est bien entendu nécessaire. Le traitement hypolipémiant n’a pas fait l’objet d’étude contrôlée à ce jour chez des patients atteints de maladie de Fabry. L’alcoolisation septale a déjà été utilisée chez des patients ayant une maladie de Fabry et une cardiomyopathie hypertrophique avec obstruction majeure [31]. mt cardio, vol. 2, n° 3, mai-juin 2006 Tableau 3. Principales différences entre les deux traitements enzymatiques disponibles pour traiter les patients atteints de la maladie de Fabry Agalsidase alpha (Replagal-TKT) Production Fréquence des anticorps de type IgG Anticorps de type IgE Réactions à la perfusion Prémédication Dose administrée tous les 14 jours Durée de la perfusion Cellules humaines Environ 55 % Non Environ 10 % Rarement nécessaire 0,2 mg/kg 40 minutes Agalsidase bêta (Fabrazyme-Genzyme) Cellules CHO Environ 80 % Oui Environ 50 % Fréquente 1 mg/kg 2 à 4 heures Quelles sont les preuves d’efficacité clinique du traitement enzymatique au cours de la maladie de Fabry ? Deux essais randomisés évaluant l’efficacité du traitement enzymatique substitutif (TES) dans la maladie de Fabry ont été publiés en 2001 [21, 32]. Les deux traitements ont été évalués avec des critères principaux d’évaluation différents. L’agalsidase alfa a été évaluée sur des critères cliniques alors que l’agalsidase bêta a été évaluée sur des critères histologiques. Les autres différences entre ces deux essais sont le type d’enzyme utilisée, la dose délivrée et les critères d’entrée. Les perfusions étaient effectuées tous les 14 jours et l’évaluation étant effectuée à 6 mois. La comparaison des deux traitements est donc difficile compte tenu de leur évaluation différente. Le coût d’un traitement annuel pour un patient de 70 kg est d’environ 200 000 5 (médicaments entrant dans le cadre de la tarification à l’activité). Les manifestations les plus significatives en termes pronostique sont neurologiques, rénales et cardiaques. Quatre ans après le début du TES, seuls les résultats cliniques seront détaillés ci-dessous, en particulier au niveau cardiaque. Atteintes cardiaques À ce jour, le TES a montré qu’il diminuait l’HVG d’environ 10 % après 6 mois à 1 an de traitement [33, 34]. Une limite majeure existe dans la première étude puisque seuls 10 des 16 patients inclus ont été évalués en IRM sans explication méthodologique. Dans l’étude de Spinelli et al. [34], 2 patients, ayant respectivement une hypertension artérielle sévère et un remodelage concentrique du ventricule gauche, n’ont pas eu de diminution de leur HVG sous TES. Le TES par agalsidase alfa a montré une efficacité en termes de réduction de l’HVG chez 15 femmes avec maladie de Fabry [35]. Il reste à montrer que la réduction de l’HVG permet une diminution des accidents cardiaques, avec moins de décès brutaux et moins d’implantations de stimulateurs cardiaques dans les populations traitées. La diminution de la durée du QRS sous TES, rapportée dans certaines études, est encourageante quant à la possibilité de prévenir les troubles de conduction chez les patients [21, 35, 36]. La fraction de raccourcissement augmente sous traitement enzymatique substitutif. Cela semble lié à une augmentation de la taille des cavités intracardiaques et à une augmentation de la contractilité sous traitement. En dehors du traitement enzymatique substitutif, des molécules chaperons, visant à augmenter l’activité enzymatique résiduelle, ont été proposées, comme par exemple le galactose en cas d’atteinte cardiaque prédominante [37]. Atteintes rénales La fonction rénale peut être stabilisée sous TES, à condition de débuter suffisamment tôt. En effet, il existe probablement un point de non-retour comme suggéré récemment [38, 39]. Atteintes neurologiques L’agalsidase alfa est efficace sur les acroparesthésies [21]. Il n’a pas été montré à ce jour que le traitement enzymatique substitutif prévenait les ACV, bien que l’agalsidase alfa ait montré une normalisation du débit sanguin cérébral dans la circulation postérieure [40]. Des AVC sous TES débuté depuis plus de 2 ans ont été rapportés [38, 39]. Il reste à étudier si le fait de commencer le traitement à une phase préclinique permet de maintenir le patient sans symptôme. On sait actuellement que le fait d’instaurer un traitement à une phase clinique avec des atteintes d’organes permet probablement de stabiliser l’atteinte d’organe, comme cela a été montré pour l’atteinte rénale, et peutêtre de prévenir l’apparition d’autres atteintes. La qualité de vie des patients est souvent mauvaise en l’absence de traitement et représente un marqueur important d’évaluation [41]. À ce jour, il n’est pas certain que le degré d’HVG soit un marqueur indirect de la sévérité globale de la maladie, tout du moins chez l’homme. mt cardio, vol. 2, n° 3, mai-juin 2006 363 Revue Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 04/06/2017. CHO : Chinese hamster ovary. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 04/06/2017. Maladie de Fabry : maladie systémique On sait toutefois que la fonction systolique du ventricule gauche diminue de façon progressive chez les patients non traités par la maladie de Fabry [42]. 11. Moon JCC, Sachdev B, Elkington AG, et al. Gadolinium enhanced cardiovascular magnetic resonance in Anderson-Fabry disease. Eur Heart J 2003 ; 24 : 2151-5. Conclusion 13. Kampmann C, Baehner FA, Whybra C, et al. The right ventricle in Fabry disease. Acta Paediatr Suppl 2005 ; 94 : 15-8. La maladie de Fabry est une maladie importante à connaître car elle bénéficie d’un traitement spécifique. La présentation est très pléomorphe et l’atteinte cardiaque peut s’intégrer comme étant un élément d’une réelle maladie systémique. La principale atteinte cardiaque constatée au cours de la maladie de Fabry est une CMH obstructive. La maladie de Fabry peut toucher le myocyte, les valves, le tissu de conduction, l’endothélium. Les femmes et les hommes peuvent en être atteints. Le traitement enzymatique a prouvé qu’il était capable de diminuer la masse ventriculaire gauche. Des études au long cours sont toutefois nécessaires pour confirmer ces résultats encourageants, sous forme de diminution d’implantation des stimulateurs cardiaques, de diminution des complications cardiaques graves et d’allongement de l’espérance de vie chez les patients traités. 12. Lidove O, Klein I, Lelievre JD, et al. Imaging features of Fabry disease. AJR Am J Roentgenol 2006 ; 186 : 1184-91. 14. Cohen IS, Fluri-Lundeen J, Wharton TP. Two dimensional echocardiographic similarity of Fabry’s disease to cardiac amyloidosis : a function of ultrastructural analogy? J Clin Ultrasound 1983 ; 11 : 437-41. 15. Elleder M, Bradova V, Smid F, et al. Cardiocyte storage and hypertrophy as a sole manifestation of Fabry’s disease : report on a case simulating non-obstructive cardiomyopathy. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1990 ; 417 : 449-55. 16. Goldman ME, Cantor R, Schwartz MF, Baker M, Desnick RJ. Echocardiographic abnormalities and severity in Fabry’s disease. J Am Coll Cardiol 1986 ; 7 : 1157-61. 17. Sakuraba H, Yanagawa Y, Igarashi T, et al. Cardiovascular manifestations in Fabry’s disease. Clin Genet 1986 ; 29 : 276-83. 18. Ries M, Gupta S, Moore DF, et al. Pediatric Fabry disease. Paediatrics 2005 ; 115 : e344-e355. 19. Ries M, Ramaswami U, Parini R, et al. The early clinical phenotype of Fabry disease : a study of 35 european children and adolescents. Eur J Pediatr 2003 ; 162 : 767-72. Remerciements Nous remercions Mme Sylvie Clot pour son aide dans la préparation du manuscrit. 20. Elhadad S, Melet V, Domniez T, Cosson S, Chollet D, Vedel J. Bloc auriculo-ventriculaire complet révélateur de maladie de Fabry. Arch Mal Coeur Vaiss 1997 ; 90 : 393-7. Références 21. Schiffmann R, Kopp JB, Austin 3rd HA, et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease : a randomized controlled trial. JAMA 2001 ; 285 : 2743-9. 1. Mitsias P, Levine SR. Cerebrovascular complications of Fabry’s disease. Ann Neurol 1996 ; 40 : 8-17. 2. Bass JL, Shrivastava S, Grabowski GA, Desnick RJ, Moller JH. The M-mode echocardiogram in Fabry’s disease. Am Heart J 1980 ; 100 : 807-12. 3. Tanaka H, Adachi K, Yamashita Y, Toshima H, Koga Y. Four cases of Fabry’s disease mimicking hypertrophic cardiomyopathy. J Cardiol 1988 ; 18 : 705-18. 4. Linhart A, Palecek T, Bultas J, et al. New insights in cardiac structural changes in patients with Fabry’s disease. Am Heart J 2000 ; 139 : 1101-8. 5. Nishimura RA, Holmes Jr. DR. Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy. N Engl J Med 2004 ; 350 : 1320-7. 6. Chimenti C, Pieroni M, Morgante E, et al. Prevalence of Fabry disease in female patients with late-onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2004 ; 110 : 1047-53. 7. Nakao S, Takenaka T, Maeda M, et al. An atypical variant of Fabry’s disease in men with left ventricular hypertrophy. N Engl J Med 1995 ; 333 : 288-93. Revue 8. Arad M, Maron BJ, Gorham JM, et al. Glycogen storage diseases presenting as hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2005 ; 352 : 362-72. 9. Sachdev B, Takenaka T, Teraguchi H, et al. Prevalence of Anderson-Fabry disease in male patients with late onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2002 ; 105 : 1407-11. 10. Weidemann F, Breunig F, Beer M, et al. The variation of morphological functional cardiac manifestation in Fabry disease : potential implications for the time course of the disease. Eur Heart J 2005 ; 26 : 1221-7. 364 22. Shah JS, Hughes DA, Sachdev B, et al. Prevalence and clinical significance of cardiac arrhythmia in Anderson-Fabry disease. Am J Cardiol 2005 ; 96 : 842-6. 23. Mac Dermot KD, Holmes H, Miners AH. Anderson-Fabry disease : clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. J Med Genet 2001 ; 38 : 769-75. 24. Elliott PM, Kindler H, Shah JS, et al. Coronary microvascular dysfunction in male patients with Anderson-Fabry disease and the effect of treatment with alpha galactosidase A. Heart 2006 ; 92 : 357-60. 25. Fisher EA, Desnick RJ, Gordon RE, Eng CM, Griepp R, Goldman ME. Fabry disease : an unusual cause of severe coronary disease in a young man. Ann Intern Med 1992 ; 117 : 221-3. 26. Boutouyrie P, Laurent S, Laloux B, Lidove O, Grunfeld JP, Germain DP. Non-invasive evaluation of arterial involvement in patients affected with Fabry disease. J Med Genet 2001 ; 38 : 629-31. 27. Gupta S, Ries M, Kotsopoulos S, Schiffmann R. The relationship of vascular glycolipid storage to clinical manifestations of Fabry disease. Medicine 2005 ; 84 : 261-8. 28. Deegan P, Baehner AF, Barba-Romero MA, Hughes D, Kampmann C, Beck M. Natural history of Fabry disease in females in the Fabry Outcome Survey. J Med Genet 2006 ; 43 : 347-52. 29. Cantor WJ, Daly P, Iwanochko M, Clarke JTR, Cusimano RJ, Butany J. Cardiac transplantation for Fabry’s disease. Can J Cardiol 1998 ; 14 : 81-4. 30. Young E, Mills K, Morris B, et al. Is globotriaosylceramide a useful biomarker in Fabry disease? Acta Paediatr Suppl 2005 ; 94 : 51-4. 31. Linhart A, Magage S, Palecek T, Bultas J. Cardiac involvement in Fabry disease. Acta Paediatr 2002 ; 91 : 15-20. mt cardio, vol. 2, n° 3, mai-juin 2006 38. Wilcox WR, Banikazemi M, Guffon N, et al. Long-term safety and efficacy of enzyme replacement therapy for Fabry disease. Am J Hum Genet 2004 ; 75 : 65-74. 39. Schiffmann R, Ries M, Timmons M, et al. Long-term therapy with agalsidase alfa for Fabry disease : safety and effects on renal function in a home infusion setting. Nephrol Dial Transplant 2006 ; 21 : 345-54. 40. Moore DF, Scott LT, Gladwin MT, et al. Regional cerebral hyperperfusion and nitric oxide pathway dysregulation in Fabry disease : reversal by enzyme replacement therapy. Circulation 2001 ; 104 : 1506-12. 41. Gold KF, Pastores GM, Botteman MF, et al. Quality of life of patients with Fabry disease. Qual Life Res 2002 ; 11 : 317-27. 42. Shah JS, Lee P, Hughes D, et al. The natural history of left ventricular systolic function in Anderson-Fabry disease. Heart 2005 ; 91 : 533-4. Revue Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 04/06/2017. 32. Eng CM, Guffon N, Wilcox WR, et al. Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A replacement therapy in Fabry’s disease. N Engl J Med 2001 ; 345 : 9-16. 33. Weidemann F, Breunig F, Beer M, et al. Improvement of cardiac function during enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease : a prospective strain rate imaging study. Circulation 2003 ; 108 : 1299-301. 34. Spinelli L, Pisani A, Sabbatini M, et al. Enzyme replacement therapy with agalsidase beta improves cardiac involvement in Fabry’s disease. Clin Genet 2004 ; 66 : 158-65. 35. Baehner F, Kampmann C, Whybra C, Miebach E, Wiethoff CM, Beck M. Enzyme replacement therapy in heterozygous females with Fabry disease : results of a phase IIIB study. J Inherit Metab Dis 2003 ; 26 : 617-27. 36. Waldek S. PR interval and the response to enzyme-replacement therapy in Fabry’s disease. N Engl J Med 2003 ; 348 : 1186-7. 37. Frustaci A, Chimenti C, Ricci R, et al. Improvement in cardiac function in the cardiac variant of Fabry’s disease with galactoseinfusion therapy. N Engl J Med 2001 ; 345 : 25-32. mt cardio, vol. 2, n° 3, mai-juin 2006 365
