Les nouveaux analogues de la somatostatine : perspectives

Les nouveaux analogues de la somatostatine :
perspectives thérapeutiques
New somatostatin analogs: therapeutical perspectives
P. Jaquet*, A. Saveanu*, A. Barlier*
points FORTS
▲ L es récepteurs de la somatostatine s’inscrivent
dans une famille de cinq récepteurs transmembranaires liés aux protéines G.
▲ L eur distribution est variable et dépend du type
cellulaire, ce qui suggère différentes fonctions
pour les ligands endogènes ou les analogues synthétiques.
ette variabilité de répartition est illustrée dans
▲C
les tumeurs antéhypophysaires humaines. Les
adénomes somatotropes expriment constamment
les récepteurs 2 et 5. Les adénomes lactotropes
expriment constamment les récepteurs 5 et 1. Les
adénomes corticotropes expriment constamment
le récepteur 5 et faiblement le récepteur 2. Les
adénomes non fonctionnels expriment les récepteurs 3 et 2.
ette variabilité des récepteurs correspond à des
▲C
fonctionnalités différentes. La sécrétion de GH des
adénomes somatotropes est freinée par les ligands
sst2 préférentiels. Les sécrétions de PRL et d’ACTH,
issues respectivement des adénomes lactotropes
et corticotropes, sont freinées par les ligands sst5
préférentiels. Cela explique l’efficacité partielle
des analogues synthétiques actuels, essentielle-
U
n grand nombre de tumeurs expriment des récepteurs de la somatostatine (ssts) qui peuvent être
des cibles pour les analogues de la somatostatine
(SRIF) (1). Actuellement, les drogues utilisées en thérapeutique, l’octréotide (Sandodastine®, Novartis AG,
Bâle, Suisse) ou le lanréotide (Somatuline®), ne reconnaissent pas également les cinq sous-types de récepteurs
à la somatostatine (sst1-sst5). Ces octapeptides présentent une constante d’affinité préférentielle pour sst2 et se
lient de façon plus faible à sst5 et sst3 (2, 3). Ce profil
de liaison des analogues synthétiques contraste avec
* Laboratoire interactions cellulaires neuroendocriniennes, ICNE-UMR6544CNRS, Institut Jean-Roche, Faculté de médecine Nord, Marseille.
ment dirigés vers le récepteur 2, pour contrôler
l’hypersécrétion somatotrope dans les adénomes
somatotropes faiblement équipés en récepteurs de
type 2.
▲C
es notions récentes ont conduit à développer de
nouveaux analogues de la somatostatine, efficaces sur divers récepteurs (sst2 + sst5 : BIM-23244,
sst1 + sst2 + sst3 + sst5 : SOM-230). Ces ligands
somatostatinergiques multiples se sont avérés
plus efficaces que l’octréotide dans des tumeurs
pauvres en récepteur 2.
Nouvelles approches
Nouvelles approches
▲ L es tumeurs somatotropes, comme les tumeurs
corticotropes, coexpriment un récepteur dopaminer­
gique D2 capable d’inhiber les sécrétions de GH ou
d’ACTH. La synthèse de ligands chimériques dirigés à la fois vers sst2, sst5 et le récepteur D2 a
permis un contrôle plus efficace de la sécrétion de
GH des adénomes somatotropes répondeurs partiels à l’octréotide. Ces données récentes permettent d’envisager des thérapeutiques mieux ciblées
des tumeurs hypophysaires. Il reste à savoir si ce
concept de traitement par des ligands universels
ou des ligands chimériques, à la carte, pourra s’appliquer de façon plus générale aux tumeurs neuroendocrines.
celui des somatostatines natives, qui se lient également
aux cinq sous-types de sst, avec des affinités de l’ordre
de la nanomole.
L’octréotide et le lanréotide ont été utilisés dans les traitements au long cours de diverses tumeurs neuroendocrines, avec des effets assez variables selon le phénotype
tumoral. Par exemple, ces drogues permettent d’obtenir
un bon contrôle de l’hypersécrétion d’hormone de croissance (GH) et une réduction de la masse tumorale des
adénomes somatotropes (4). Les mêmes analogues sont
inefficaces dans le contrôle de l’hypersécrétion de prolactine (PRL) et de la croissance tumorale des adénomes
hypophysaires lactotropes (5). Ces observations suggèrent une répartition et une fonctionnalité différentes des
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
141
Nouvelles approches
Nouvelles approches
142
ssts selon l’origine des tumeurs qui pourraient expliquer
l’efficacité variable de l’octréotide ou du lanréotide principalement dirigés vers sst2 (6).
Diversité des ssts selon le phénotype
tumoral : l’exemple des tumeurs
hypophysaires
Dans les adénomes hypophysaires humains, les études
par PCR quantitative ont illustré cette diversité d’expression des ssts. Dans l’hypophyse normale, comme dans
les divers types d’adénomes, tous les sous-types de sst
sont exprimés à l’exception de sst4 (6, 7). Les adénomes somatotropes coexpriment de façon constante sst2
et sst5 (8, 9). Sst1 n’est exprimé que lorsque ces adénomes sont mixtes et cosécrètent GH et PRL (10). Sst3
est modérément exprimé dans environ la moitié de ces
tumeurs (8). Dans les prolactinomes, deux types de ssts
sont essentiellement exprimés, sst1 et sst5 (5). Dans les
adénomes corticotropes, le sous-type dominant est sst5,
alors que sst2 est toujours faiblement exprimé (11). Les
adénomes gonadotropes non fonctionnels expriment de
façon prédominante sst3 associé à un moindre degré à
sst2 (1). Ces profils d’expression des ssts correspondent à des différences fonctionnelles. L’utilisation de
ligands somatostatinergiques préférentiels pour chaque
sous-type de récepteur a permis de telles conclusions.
Par exemple, le BIM-23268, ligand préférentiel de sst5,
inhibe préférentiellement la sécrétion de PRL (5) des
prolactinomes et la sécrétion d’ACTH des adénomes
corticotropes (11). Ces tumeurs sont équipées de sst5 et
de sst1 pour les prolactinomes et de sst2 et de sst5 pour
les adénomes corticotropes. Les ligands sst1 préférentiels sont sans effet sur la relâche de PRL des prolactinomes exprimant fortement sst1 (7). L’expression des
ssts et leur fonctionnalité peuvent aussi être plus complexes. Dans les adénomes somatotropes, une bonne
corrélation a été établie entre l’inhibition de la sécrétion
de GH et la quantité de sst2 (7, 9). Cependant, lorsque
ces adénomes expriment faiblement sst2, les ligands
sst5 préférentiels s’avèrent efficaces pour restaurer l’effet inhibiteur précédemment dévolu à sst2 (7, 9). En
outre, lorsque ces adénomes cosécrètent GH et PRL, les
ligands sst1 préférentiels sont alors capables d’inhiber à
la fois les sécrétions de GH et de PRL (10). Ces observations, témoignant d’une expression différentielle de
divers ssts non seulement selon le phénotype cellulaire
mais aussi selon le degré de dédifférenciation tumorale,
appuient l’idée d’un ciblage par des ligands différents
selon le type tumoral (12). De telles localisations des ssts
ne sont pas restreintes à l’antéhypophyse. Le pancréas
humain exprime sst1 et sst5 dans les cellules bêta. Sst2
est plus sélectivement exprimé dans les cellules alpha et
sst5 l’est presque exclusivement dans les cellules delta
(13). Une telle sélectivité ne correspond cependant pas à
la règle générale. Une étude récente sur différentes aires
cérébrales, à l’aide de techniques immunohistochimiques, trouve des nombres de neurones positifs pour sst1,
sst2, sst3, sst4 et sst5 peu différents les uns des autres
dans le cerveau humain normal (14).
Les nouveaux analogues
de la somatostatine (tableau)
L’hétérogénéité des réponses à l’octréotide dans diverses
pathologies tumorales a récemment conduit à l’élaboration de nouveaux analogues de la somatostatine qui puissent présenter une efficacité plus grande. Initialement,
quatre aminoacides (Phe-Dtrp-Lys-Thr), en position 710 au sein de la molécule de somatostatine native, sont
identifiés comme le site pharmacophore (15). C’est ce
motif, avec quelques substitutions, qui se retrouve dans
la première génération de drogues telles que l’octréotide,
le lanréotide ou le vapréotide. Ces octapeptides cycliques couramment utilisés dans les traitements de diverses tumeurs neuroendocrines présentent essentiellement
une affinité pour sst2, comparable à celle de SRIF14.
Leur affinité pour sst5 et sst3 est respectivement 10 à 15
et 60 à 160 fois inférieure. Cette sélectivité vis-à-vis de
sst2 explique l’absence d’efficacité de ces drogues dans
certaines tumeurs exprimant peu sst2.
Une première approche, après la découverte des cinq
sous-types de ssts, fut de construire des ligands hautement préférentiels pour chaque sst. Les premiers ligands
sst2 préférentiels, BIM-23190 et BIM-23197 (2, 3)
présentaient une affinité pour sst2 identique à celle de
SRIF14 et une affinité 50 à 100 fois inférieure pour sst5.
Ces drogues étaient capables de supprimer la sécrétion
de GH mais non de PRL (7). Le premier analogue sst5
préférentiel, le BIM-23268 (16, 17), a permis d’obtenir
une inhibition de la sécrétion de la PRL (6). Parmi les
analogues de sst1, le BIM-23926 a démontré des effets
antisécrétoires vis-à-vis de la calcitonine, de la GH, de la
PRL et de la sous-unité alpha, respectivement, dans une
lignée cellulaire de carcinome médullaire thyroïdien,
des adénomes mixtes à GH et PRL et des adénomes non
fonctionnels (10, 18, 19). Récemment, le premier effet
anti-angiogénique d’un analogue sst3, non peptidique, le
L-6796778, a été décrit (20). Ces exemples ne font qu’illustrer l’efficacité potentielle d’analogues sst spécifiques
divers développés ces dernières années (21-24).
Une seconde approche a consisté en la synthèse de molécules dirigées simultanément vers plusieurs ssts. Le premier peptide, le BIM-23244, sst2 et sst5 préférentiel,
s’est révélé actif pour inhiber à la fois GH et PRL (8, 25)
dans l’hypophyse normale et les cultures d’adénomes
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
Tableau. Structures et affinités des principaux analogues somatostatinergiques. D’après Patel, 1999, et Hofland et al., 2002.
Structure IC50 (nmol/l)
sst1 sst2 sst3 sst4 sst5
SRIF14
Ala-Gly-c[Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe- Thr-Ser-Cys]-OH 2,3
0,2
1,4
1,8
0,9
Première génération
Octréotide D-Phe-c[-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-OL
> 1 000 0,6
34,5 > 1 000 7
SMS201995
sst2 préférentiel
BIM-23197
N-[N’-(2-Hydroxyéthyl)piperazinyl]-2-éthylsulfonylD-Phe-c[Cys-Tyr-DTrp-Lys- > 1 000 0,2
26,8 > 1 000 9,8
Abu-Cys]-Thr-NH2
sst5 préférentiel
BIM-23268
Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2
18
15
61,6 16,3
0,4
sst1 préférentiel
BIM-23926
ND
3,6 > 1 000 > 1 000 833
788
sst2 et sst5 bi- ou multipréférentiels
BIM-23244
ND
1 020 0,2
133 > 1 000 0,7
BIM-23A387 ND
293
0,2
77
ND > 1 000
SOM-230
c[2-Aminoéthyl-carbamoyl-oxy-Pro-Phg-Tyr(Bzl)-Trp-Lys-DTrp]
9,3
1
1,5 > 1 000 0,2
Nouvelles approches
Nouvelles approches
ND = non disponible.
hypophysaires. Ce ligand a permis d’obtenir une suppression de la sécrétion de GH plus efficace que celle
produite par l’octréotide, dans les adénomes exprimant
faiblement sst2. Un autre ligand, le SOM-230, est plus
universel car il possède des affinités nanomolaires pour
sst1, sst2, sst3 et une affinité pour sst5 supérieure à celle
de la somatostatine native (26, 27). Le SOM-230 s’est
avéré capable d’inhiber fortement la sécrétion de GH,
tant en culture cellulaire qu’in vivo, dans environ 25 %
des tumeurs somatotropes résistantes à l’octréotide (9,
28). Récemment, le SOM-230 s’est avéré plus efficace
que l’octréotide pour inhiber la sécrétion d’ACTH dans
des cultures d’adénomes corticotropes (11). Cet effet est
essentiellement médié par sst5, comme le démontre une
étude utilisant la lignée cellulaire AtT-20 (29). L’ensemble de ces résultats confirme l’intérêt en thérapeutique de
ligands de sst universels.
Une autre approche consiste à créer des molécules hybrides dirigées contre des récepteurs différents. Cette approche de ciblage de multiples récepteurs a été développée
après constat de l’expression de divers récepteurs dans
plusieurs classes de tumeurs neuroendocrines digestives
(30). Une cible évidente est l’adénome somatotrope qui
est équipé en récepteurs dopaminergiques D2 fonctionnels (31). Chez les patients acromégales, le bénéfice
d’une association de l’octréotide à un analogue dopaminergique, la cabergoline, a été récemment démontré
(32). Une molécule chimérique porteuse de ligands ssts
et dopaminergiques D2, le BIM-23A387, a été récemment développée (33, 34). Elle a permis une suppression
de la sécrétion de GH plus efficace que celle produite
par l’octréotide dans des séries de culture d’adénomes
somatotropes partiellement répondeurs à l’octréotide.
De telles chimères présentent un effet antitumoral bien
supérieur à celui de leurs constituants somatostatinergique ou dopaminergique isolés ou associés sur l’inhibition de croissance de cellules de carcinomes bronchiques
(35). Enfin, une série de triples hybrides sst2, sst5 et
dopaminergique D2 paraît encore plus puissante que les
molécules précédentes pour inhiber la sécrétion de GH
(36). L’ensemble de ces données conflue pour faire présager, dans un futur proche, de l’utilisation, en clinique,
de ce type de ligands multiples. Leurs effets adverses, in
vivo, restent bien entendu un facteur limitant potentiel à
évaluer. À ce jour, les analogues complexes de la somatostatine ont été essentiellement testés dans des pathologies hypophysaires. L’extension de ces études à d’autres
tumeurs neuroendocrines reste limitée à des exemples
préliminaires (37).
Mécanismes d’action des ligands
multiples (figure 1)
L’effet additif des ligands sst multiples ou des ligands
sst-dopaminergiques étaie le concept qu’ils puissent
modifier la signalisation cellulaire induite par l’exposition aux constituants individuels de ces ligands. À l’état
basal, les récepteurs membranaires sont configurés en
monomères ou en oligomères (38). La dimérisation des
récepteurs peut se faire lors de leur synthèse et de leur
traffic vers la membrane (39). Elle peut aussi s’effectuer
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
143
Nouvelles approches
Nouvelles approches
Figure 1. Présentation schématique des récepteurs sst 1-5 humains. CHO indique les emplacements potentiels pour la glycosylation dans la
portion N-terminale et la deuxième boucle extracellulaire (ECL2) ; PO4 indique les emplacements putatifs pour la phosphorylation par la
protéine kinase A, la protéine kinase C et les GRKs. Le résidu cystéine situé à 12 acides aminés en aval du 7e passage transmembranaire (TM7)
est conservé dans les sst1, sst2, sst4 et sst5 et peut représenter l’emplacement d’ancrage potentiel à la membrane par palmitoylation. La séquence
YANSCAN PI/VLY du TM7 est hautement conservée dans tous les membres de la famille sst. Les résidus Asp122, Asn276 et Phe294 des TMs 3,
6 et 7 du sst2A font partie de la poche supposée de liaison du ligand (octréotide) et sont figurés par les cercles noirs pleins.
sous l’influence de ligands. Cela a été mis en évidence
par l’introduction de sst5 dans des cellules cotransfectées par sst5 et sst1 (40). L’hétérodimérisation de récepteurs distincts est capable d’en modifier les propriétés.
Ainsi, l’hétérodimérisation de sst2 avec un récepteur
opioïde en modifie l’internalisation et le trafic cellulaire (41). En présence d’un ligand dopaminergique, un
récepteur hétérodimérique sst5-dopaminergique provoque une inhibition de l’activité de l’adénylylcyclase
plus importante que lorsque ces récepteurs sont à l’état
monomérique (42). Ces réarrangements de récepteurs,
sous l’effet de ligands, ne vont pas nécessairement dans
144
le sens d’un effet synergique. Le réarrangement de sst2
et sst3 en oligomères peut produire un retard à l’internalisation de sst2 sous l’effet d’un ligand sst2 préférentiel
(43). Une telle variabilité dans les réponses suggère que
le processus de dimérisation membranaire des récepteurs
ne suffit pas à expliquer les modifications dans la qualité des signaux déclenchés par des ligands complexes.­
Ces récepteurs liés aux protéines G se couplent en aval
avec diverses protéines, dont les β-arrestines, qui, ellesmêmes, régulent l’activité et le traffic des récepteurs
(44-46). Dans des cellules transfectées, sst2 lié à une βarrestine est rapidement recyclé vers la membrane alors
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
A
B
Nouvelles approches
Nouvelles approches
C
Extracellulaire
Golgi
Golgi
Golgi
RE
RE
RE
Intracellulaire
Figure 2. Trois scénarios possibles pour l’assemblage des récepteurs en dimères/oligomères. A : Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG)
sont synthétisés dans le réticulum endoplasmique (RE), mûrissent en tant qu’unités monomériques dans l’appareil de Golgi et sont transportés
à la surface de cellules comme monomères. L’application d’agoniste induit la dimérisation des récepteurs. B : Les RCPG sont synthétisés dans
le RE et se réunissent en unités homo- ou hétérodimériques. Ils sont transportés à la surface de cellules comme dimères. L’application d’agoniste peut déterminer la disso­ciation du dimère en unités monomériques. C : Les RCPG sont synthétisés dans le RE et se réunissent en unités
oligomériques. Ils sont transportés à la surface de cellules comme oligomères. L’application d’agoniste détermine des changements du nombre
et/ou de la conformation d’oligomères.
que sst3 et sst5 sont liés à β-arrestine de façon instable
et orientés vers une dégradation lysozomale (47). Ces
données récentes montrent bien que les récepteurs membranaires ne sont qu’une part des constituants qui déterminent la transmission des signaux.
Prises dans leur ensemble, ces données suggèrent un
rôle clef de ligands multiples capables de modifier l’état
physique et la fonctionnalité des récepteurs (figure 2).
Il est aussi possible que la structure chimique de ces
ligands complexes prolonge leur demi-vie et leur efficacité biologique. Il restera à établir, dans diverses situations pathologiques, si les drogues de choix seront plutôt
des ligands sst universels ou plutôt des ligands hybrides.
Si, dans ce dernier cas, il était aisé de choisir un ligand
dopaminergique déjà connu pour être un suppresseur
efficace de la sécrétion de GH des adénomes somatotropes, le choix du ligand à associer aux ssts dans des
pathologies aussi diverses que les tumeurs neuroendocrines digestives reste, en revanche, problématique. Les
prochaines années nous apprendront si un tel ciblage,
universel ou à la carte, des tumeurs neuro­endocrines a
produit une avancée thérapeutique chez les patients, en
n’occultant pas le risque de désensibilisation à de tels
analogues administrés à long terme (48).
Références
1. Hofland LJ, Lamberts SW. The pathophysiological consequences of somatostatin receptor internalization and resistance. Endocr Rev 2003;24:28-47.
2. Patel YC. Somatostatin and its receptor family. Front Neuroendocrinol
1999;20:157-98.
3. Reubi JC, Waser B, Schaer JC, Laissue JA. Somatostatin receptor sst1-sst5
expression in normal and neoplastic human tissues using receptor autoradiography with subtype-selective ligands. Eur J Nucl Med 2001;28:836-46.
4. Reubi JC. Peptide receptors as molecular targets for cancer diagnosis and
therapy. Endocr Rev 2003;24:389-427.
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
145
Nouvelles approches
Nouvelles approches
146
5. Jaquet P, Ouafik L, Saveanu A et al. Quantitative and functional expression
of somatostatin receptor subtypes in human prolactinomas. J Clin Endocrinol
Metab 1999;84:3268-76.
6. Jaquet P, Saveanu A, Gunz G et al. Human somatostatin receptor subtypes
in acromegaly: distinct patterns of messenger ribonucleic acid expression and
hormone suppression identify different tumoral phenotypes. J Clin Endocrinol
Metab 2000;85:781-92.
7. Shimon I, Yan X, Taylor JE et al. Somatostatin receptor (SSTR) subtypeselective analogues differentially suppress in vitro growth hormone and prolactin in human pituitary adenomas. Novel potential therapy for functional
pituitary tumors. J Clin Invest 1997;100:2386-92.
8. Zatelli MC, Piccin D, Bottoni A et al. Evidence for differential effects of
selective somatostatin receptor subtype agonists on alpha-subunit and chromogranin a secretion and on cell viability in human nonfunctioning pituitary
adenomas in vitro. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5181-8.
9. Kumar U, Sasi R, Suresh S et al. Subtype-selective expression of the five
somatostatin receptors (hSSTR1-5) in human pancreatic islet cells: a quantitative double-label immunohistochemical analysis. Diabetes 1999;48:77-85.
10. Bauer W, Briner U, Doepfner W et al. SMS 201-995: a very potent and
selective octapeptide analogue of somatostatin with prolonged action. Life Sci
1982;31:1133-40.
11. Freda PU. Somatostatin analogs in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab
2002;87:3013-8.
12. Moreau JP, Kim S, Dong JZ et al. Improved analogs and novel delivery
systems for somatostatin octapeptides. Metabolism 1996;45:24-6.
13. Gillespie TJ, Erenberg A, Kim S et al. Novel somatostatin analogs for
the treatment of acromegaly and cancer exhibit improved in vivo stability and
distribution. J Pharmacol Exp Ther 1998;285:95-104.
14. Patel YC, Srikant CB. Subtype selectivity of peptide analogs for all five cloned
human somatostatin receptors (HSSTR 1-5). Endocrinology 1994;135:2814-7.
15. Coy DH, Taylor JE. Receptor-specific somatostatin analogs: correlations
with biological activity. Metabolism 1996;45:21-3.
16. Kreienkamp HJ, Akgun E, Baumeister H et al. Somatostatin receptor subtype 1 modulates basal inhibition of growth hormone release in somatotrophs.
FEBS Lett 1999;462:464-6.
17. Zatelli MC, Piccin D, Tagliati F et al. Somatostatin receptor subtype 1selective activation in human growth hormone (GH) – and prolactin (PRL)
– secreting pituitary adenomas: effects on cell viability, GH, and PRL secretion. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2797-802.
18. Zatelli MC, Tagliati F, Piccin D et al. Somatostatin receptor subtype 1selective activation reduces cell growth and calcitonin secretion in a human
medullary thyroid carcinoma cell line. Biochem Biophys Res Commun 2002;
297:828-34.
19. Florio T, Morini M, Villa V et al. Somatostatin inhibits tumor angiogenesis and growth via somatostatin receptor-3-mediated regulation of endothelial
nitric oxide synthase and mitogen-activated protein kinase activities. Endocrinology 2003;144:1574-84.
20. Rohrer SP, Birzin ET, Mosley RT et al. Rapid identification of subtypeselective agonists of the somatostatin receptor through combinatorial chemistry. Science 1998;282:737-40.
21. Hocart SJ, Jain R, Murphy WA et al. Highly potent cyclic disulfide antagonists of somatostatin. J Med Chem 1999;42:1863-71.
22. Reubi JC, Eisenwiener KP, Rink H et al. A new peptidic somatostatin
agonist with high affinity to all five somatostatin receptors. Eur J Pharmacol
2002;456:45-9.
23. Crider AM. Recent advances in the development of nonpeptide somatostatin receptor ligands. Mini Rev Med Chem 2002;2:507-17.
24. Saveanu A, Gunz G, Dufour H et al. Bim-23244, a somatostatin receptor subtype 2- and 5-selective analog with enhanced efficacy in suppressing
growth hormone (GH) from octreotide-resistant human GH-secreting adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:140-5.
25. Ren SG, Taylor J, Dong J et al. Functional association of somatostatin
receptor subtypes 2 and 5 in inhibiting human growth hormone secretion.
J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4239-45.
26. Weckbecker G, Briner U, Lewis I, Bruns C. SOM230: a new somatostatin peptidomimetic with potent inhibitory effects on the growth hormone/insulin-like growth
factor-I axis in rats, primates, and dogs. Endocrinology 2002;143:4123-30.
27. Lewis I, Bauer W, Albert R et al. A novel somatostatin mimic with broad
somatotropin release inhibitory factor receptor binding and superior therapeutic potential. J Med Chem 2003;46:2334-44.
28. Van der Hoek J, de Herder WW, Feelders RA et al. A single-dose comparison of the acute effects between the new somatostatin analog SOM230 and
octreotide in acromegalic patients. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:638-45.
29. Van der Hoek J, Waijeers M, Van Koetsveld PM, et al. Distinct functional
properties of native somatostatin receptor subtype 5 compared with subtype 2
in the regulation of ACTH release by corticotroph tumor cells. Am J Physiol
Endocrinol Metab 2005;289:78-97.
30. Reubi JC, Waser B. Concomitant expression of several peptide receptors
in neuroendocrine tumours: molecular basis for in vivo multireceptor tumour
targeting. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003;30:781-93.
31. Pellegrini-Bouiller I, Morange-Ramos I, Barlier A et al. Pit-1 gene expression in human lactotroph and somatotroph pituitary adenomas is correlated to
D2 receptor gene expression. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:3390-6.
32. Cozzi R, Attanasio R, Lodrini S, Lasio G. Cabergoline addition to depot
somatostatin analogues in resistant acromegalic patients: efficacy and lack of
predictive value of prolactin status. Clin Endocrinol 2004;61:209-15.
33. Saveanu A, Lavaque E, Gunz G et al. Demonstration of enhanced potency
of a chimeric somatostatin-dopamine molecule, BIM-23A387, in suppressing
growth hormone and prolactin secretion from human pituitary somatotroph
adenoma cells. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:5545-52.
34. Ren SG, Kim S, Taylor J et al. Suppression of rat and human growth hormone and prolactin secretion by a novel somatostatin/dopaminergic chimeric
ligand. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5414-21.
35. Ferone D, Arvigo M, Semino C et al. Somatostatin and dopamine receptor
expression in lung carcinoma cells and effect of chimeric somatostatin-dopamine molecules on cell proliferation. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005;
289:E1044-50.
36. Jaquet P, Gunz G, Saveanu A et al. Efficacy of chimeric molecules directed
towards multiple somatostatin and dopamine receptors on inhibition of GH
and prolactin secretion from GH-secreting pituitary adenomas classified as
partially responsive to somatostatin analog therapy. Eur J Endocrinol 2005;
153:135-41.
37. Pivonello R, Ferone D, Lamberts SWJ et al. Cabergoline plus lanreotide
for ectopic Cushing’s syndrome. N Engl J Med 2005;352:2457-8.
38. Bai M. Dimerization of G-protein-coupled receptors: roles in signal transduction. Cell Signal 2004;16:175-86.
39. Angers S, Salahpour A, Bouvier M. Dimerization: an emerging concept
for G protein-coupled receptor ontogeny and function. Ann Rev Pharmacol
Toxicol 2002;42:409-35.
40. Patel RC, Kumar U, Lamb DC et al. Ligand binding to somatostatin receptors induces receptor-specific oligomer formation in live cells. Proc Natl Acad
Sci USA 2002;99:3294-9.
41. Pfeiffer M, Koch T, Schroder H et al. Heterodimerization of somatostatin
and opioid receptors cross-modulates phosphorylation, internalization, and
desensitization. J Biol Chem 2002;277:19762-72.
42. Rocheville M, Lange DC, Kumar U et al. Receptors for dopamine and
somatostatin: formation of hetero-oligomers with enhanced functional activity.
Science 2000;288:154-7.
43. Pfeiffer M, Koch T, Schroder H et al. Homo- and heterodimerization of
somatostatin receptor subtypes. Inactivation of sst3 receptor function by heterodimerization with sst2A. J Biol Chem 2001;276:14027-36.
44. Oakley RH, Laporte SA, Holt JA et al. Molecular determinants underlying
the formation of stable intracellular G protein-coupled receptor-beta-arrestin
complexes after receptor endocytosis. J Biol Chem 2001;276:19452-60.
45. Oakley RH, Laporte SA, Holt JA et al. Differential affinities of visual
arrestin, beta arrestin1, and beta arrestin2 for G protein-coupled receptors
delineate two major classes of receptors. J Biol Chem 2000;275:17201-10.
46. Shenoy SK, Lefkowitz RJ. Multifaceted roles of beta-arrestins in the regulation of seven-membrane-spanning receptor trafficking and signalling. Biochem J 2003;375:503-15.
47. Tulipano G, Stumm R, Pfeiffer M et al. Differential beta-arrestin trafficking
and endosomal sorting of somatostatin receptor subtypes. J Biol Chem 2004;
279:21374-82.
48. Hofland LJ, Lamberts SW. The pathophysiological consequences of somatostatin receptor internalization and resistance. Endocr Rev 2003;24:28-47.
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
Auto-test Vrai ? Faux ?
1. Le récepteur sst5 joue un rôle clé dans le contrôle de la sécrétion de GH.
2. Le récepteur sst5 vient renforcer l’activité de sst2, lorsque celui-ci est faiblement exprimé dans les adénomes
somatotropes répondeurs partiels à l’octréotide.
3. L’activation simultanée des récepteurs sst2, sst5, par des ligands ssts multiples tels que BIM-23244 ou le
SOM-230 produit un effet synergique sur les récepteurs qui aboutit à une inhibition de la sécrétion de GH et
PRL supérieure à celle produite en présence de ligands sst2 et sst5 associés.
4. Les molécules chimériques somatostatine-dopamine, en activant simultanément les récepteurs ssts et dopamine D2, produisent une inhibition des sécrétions hormonales ou une inhibition de la croissance tumorale
supérieure à celle des ligands des ssts et dopaminergiques administrés ensembles.
1. Faux. 2. Vrai. 3. Vrai. 4. Vrai.
Nouvelles de l’industrie
La pompe à insuline : pour
une liberté retrouvée
En France, 5 % environ des diabétiques de type 1 sont équipés d’une
pompe externe qui délivre de l’insuline
en continu et des bolus supplémentaires lorsque le corps en a besoin : c’est
peu, si l’on se réfère aux 25 % relevés
aux États-Unis. Le nombre moyen de
patients mis sous pompe est certes en
augmentation depuis 2001, ce que
l’on doit notamment à l’obtention,
en novembre 2000, de son remboursement par l’assurance maladie ainsi
qu’aux progrès techniques réalisés, qui rendent le traitement moins
contraignant. Cependant, plusieurs
freins, liés à une méconnaissance de
cette thérapeutique, persistent.
La pompe à insuline peut ainsi sembler
onéreuse à l’achat ; néanmoins, elle
engendre d’importantes économies
liées à la prévention des complications.
La crainte de dépendre d’une machine
constitue un autre frein ; pourtant,
l’expérience montre que lorsque les
patients ont testé la pompe, ils envisagent rarement d’en revenir aux injections, le taux d’abandon étant inférieur à 5 %. Si les premiers modèles
n’étaient certes pas toujours très discrets ni très faciles à manier, ces dispo-
sitifs médicaux ont considérablement
évolué depuis leur apparition et sont
de plus en plus performants en termes
de poids, de taille et de fonctionnalité.
Reste enfin la peur des dysfonctionnements. Le risque que la canule fixée
sous la peau se déloge existe ; d’où la
nécessité de continuer à faire au moins
quatre mesures quotidiennes de la glycémie. Pour autant, les pompes actuellement disponibles, munies d’un système d’alarme signalant tout problème,
ont fait la preuve de leur fiabilité. Les
pompes sont équipées d’un système de
sécurité qui empêche les enfants de les
dérégler, et d’une télécommande permettant une programmation à distance
par les parents.
Cette méconnaissance de la thérapie
par pompe, des performances et du
fonctionnement du dispositif empêche
nombre de patients qui auraient pourtant tout intérêt à être sous pompe de
découvrir cette méthode thérapeutique. Pourtant, celle-ci peut être d’un
grand secours pour les diabétiques de
type 1 et de type 2 mal équilibrés en
dépit d’un suivi rigoureux ou vivant
mal les contraintes liées au traitement
par multi-injections. Précis et modulable, la thérapie par pompe permet de
stabiliser les fluctuations glycémiques,
causes majeures de complications, et
Communiqués publicitaires des conférences
de presse, symposiums, manifestations,
organisés par l’industrie pharmaceutique
Nouvelles approches
Nouvelles approches
de normaliser l’HbA1c, comme l’ont
montré des études menées chez l’adulte
et l’enfant. L’adaptabilité du débit de
base, programmable, offre notamment
la possibilité d’éviter les fameuses
hypoglycémies nocturnes, qui angoissent tellement les patients et leur entourage. Ces modalités de traitement ne
s’adressent pas à tous les diabétiques ;
mais, pour nombre d’entre eux, la mise
sous pompe représente une véritable
renaissance. La pompe externe permet
d’adapter et d’ajuster les doses d’insuline au rythme de vie du patient, ce qui
offre plus de flexibilité tout en réduisant le nombre de piqûres (un simple
changement de cathéter tous les trois
jours au lieu de 4 à 5 piqûres par jour),
pour une liberté retrouvée.
Le retard français pourrait être comblé
si l’on proposait au patient un choix
thérapeutique éclairé. C’est pourquoi
l’Association française des diabétiques
(www.afd.asso.fr) et la société Medtronic (www.medtronic.fr) s’associent
pour informer les diabétiques sur les
bénéfices de la thérapie par pompe à
insuline externe. Ce partenariat s’inscrit
dans une volonté d’éclairer les patients
sur un mode de traitement qui peut leur
offrir un contrôle glycémique optimisé
et une meilleure qualité de vie.
ML
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
147