Sénescence et cancer - Longue Vie et Autonomie
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DIU D’ONCO-HEMATOLOGIE DU SUJET AGE Paris V et Paris VI Sénescence et cancer 10 Février 2011 Cyril Konto Oncologie médicale - Hôpital Pitié Salpêtrière Associate European Medical Lead - Oncology Bristol-Myers Squibb 1 Introduction Suppression tumorale et longévité Sénescence cellulaire Vieillissement et cancer Cancérogenèse, rapport hôte/tumeur 2 1 Suppression tumorale et longévité 2 catégories de gènes suppresseurs de tumeurs: – Caretaker • maintient de l’intégrité du génome – prévention des damages sur l’ADN – optimisation des réparations de l’ADN • repousse le phénotype du vieilissement et les maladies liées à l’âge [Hasty et al 2003] – Gatekeeper: • agit sur des cellules intactes, ntt cellules mitotiques à haut risque de transformation maligne • Déclenche – programme de mort cellulaire (apoptose) – la sénescence cellulaire; • ↑ Longévité en prévenant le développement de cancer 3 Sénescence cellulaire Nombre fini de divisions cellulaires de fibroblastes en culture avant arrêt du cycle dans un état post-mitotique stable Caractéristiques: – Absence de réponse aux facteurs de croissance – Activité métabolique soutenue – Changements dans la morphologie Base moléculaire pour son déclenchement: – Racourcissement des télomères – Accumulation d’anomalie de l’ADN Mécanisme: Uprégulation du locus CDKN2A (INK4A et ARF) Hayflick & Moorhead. Exp. Cell Res. 25, 585–621 (1961) 4 2 Senescence de keratinocytes Exponentielle Début de sénescence Sénescence 5 Stimuli oncogéniques déclenchant la sénescence Dommages sur l’ADN: rupture de brin d’ADN, lésions oxydatives (dûes à l’environnement, anomalies génétiques ou autre cause endogène) – irréparables ou surpassant la capacité de réparations de l’ADN Surexpression d’oncogènes; – ex: activateurs de la voie de signalisation RASRAF-MEK ; sénescence déclenchée par le signal de prolifération supraphysiologique: • Tuveson et al 2004: Mutation de RAS sans surexpression: prolifération et transformation mais pas de sénescence cellulaire Changement épigénétique de la chromatine – ex: histones, modifiant l’expression de protooncogènes ou gènes suppresseurs de tumeurs 6 3 Mécanisme de sénescence 7 Sénescence et phénotype du vieillissement Inhibition hématopoïétique et suppression d’autres fonctions cellulaires Sarcopénie Cytokines cataboliques Dépression immunitaire IL6, TNFα Dissolution des barrières à la propagation du cancer Inflammation chronique progressive Altérations génétiques de cellules parenchymateuses Kiecolt-Glaser et al., 2003; Harris et al., 1999 8 4 Mécanisme cellulaire ↓ régénération tissulaire (cellules en sénescence ne se divisent plus) Sécrétion de protéines qui altèrent le tissu micro-environnemental 9 Interactions entre cancer et vieillissement Carcinogenèse Croissance et dissémination tumorale 10 5 Carcinogenèse et vieillissement Phénomène stochastique accentué par le temps – Déficit de réparation de l’ADN – Changements épigénétiques méthylation, acétylation, phosphorylation,… – Stress oxydatif – Carcinogènes – Mitochondries – Télomères 11 Durée de la carcinogenèse Exposition – carcinogène génotoxique ou initiateurs Croissance latente – carcinogène épigénétique non génotoxique ou promoteurs Cancer avec incidence accrue 12 6 Exemple de mutations génétiques 13 Interactions cancer et vieillissement Carcinogenèse Croissance et dissémination tumorale 14 7 Incidence du cancer en fonction de l’âge Susceptibilité des cellules sénescentes aux carcinogènes environnementaux Conditions du sujet âgé favorisant la croissance et la dissémination tumorale – Sénescence proliférative (stroma) – Sénescence immunitaire 15 Cancer du poumon chez les exfumeurs Variation de la mortalité 50 40 30 20 10 0 1980-1996 -10 -20 -30 -40 -50 45-54 55-64 65-74 75-84 Tranches d’âges 85+ ACS, 2002 16 8 Incidence des cancers de la peau Incidence 160 140 120 100 mélanome spino-cellulaire 80 60 40 20 0 10 20 30 40 50 âge 60 70 80 17 Susceptibilité accrue des cellules sénescentes Liée au vieillissement cellulaire Aux carcinogènes environnementaux qui provoquent: – Mutations épigénétiques, – formation d’adduits à l’ADN (alkylation) – Changement ds les chromosomes 18 9 Susceptibilité accrue des cellules sénescentes même dose de carcinogène 19 Susceptibilité accrue des cellules sénescentes greffe de peau même dose de carcinogène 20 10 Expérimentation humaine Exposition à la dioxine Barbone et al. @ Trieste, 1995 21 Épidémie de cancers chez le sujet âgé Patients ≥ 60ans Patients ≥ 70ans incidence 90 80 70 60 50 +80% +700% 40 30 20 10 1970 1987 0 Lymphome malin NH gliobastomes multiforme & astrocytomes anaplasiques 22 11 Rôle du Vieillissement de l’environnement tumoral Sénescence proliférative de cellules stromales Sénescence immunitaire Sénescence hormonale 23 Vieillissement de l’environnement tumoral Perte d’apoptose: accumulation de cellules Sénescence proliférative des cellules stromales (ex: fibroblastes) Matrix Métalloprotéinases: facilitateurs de la propagation tumorale Facteurs de croissance tumorale- ex: EGF Cytokines inflammatoires 24 12 Vieillissement de l’environnement tumoral Favorise +/- la croissance des tumeurs immunogènes Sénescence immunitaire Inhibition de la croissance des tumeurs nonimmunogènes 25 Croissance tumorale différentielle entre sujets jeunes et âgées Taux de rechute locale 17,5% Groupe quadrantectomie seule Taux de RL 3,8% Veronesi et al. NEJM 328 (22) 1993 26 13 Croissance tumorale chez le sujet âgé Cancer Modifications Mécanismes Leucémie myéloïde aiguë ↓ Taux de réponse Tumeur : ↑ MDR-1, ⊄ souche pluripotente LMNH ↓ Survie sans maladie et globale Hôte : ↑ IL-6 Cancer du sein ↑ Indolence Tumeur : ↑ RH, bonne différentiation, prolifération lente, diploïdie Hôte : sénescence hormonale Cancer de l’ovaire ↓ Taux de réponse et survie inconnu Cancer du poumon Stade précoce Tumeur : ↑ épidermoïde 27 Take Home Message Déclenchement de la sénescence en prévention du développement du cancer Sénescence, arrêt du cycle cellulaire, – vieillissement tissulaire et des maladies liées à l’âge par un remodelage tissulaire chronique et/ou inflammation locale – Stimulation de cellules porteuses de mutations pré-néoplasiques Susceptibilité accrue des tissus contenant des cellules sénescentes Evolution indolente des tumeurs du sujet âgé à rapporter à la toxicité des traitements Complexité du recueil des données chez les sujets âgés. 28 14
