2010 NUMERO 16 PHARMACOVIGILANCE Quoi de neuf depuis AVRIL au niveau de l'Afssaps? Recommandations de pas utiliser Rotarix® chez le nourrisson : L'afssaps maintient, à titre de précaution, sa recommandation de ne pas utiliser le vaccin Rotarix® chez le nourrisson. Cette recommandation avait été établi en mars 2010 devant la présence de circovirus porcin dans des lots de vaccin Rotarix®. L’Afssaps recommande également un usage attentif et sélectif du vaccin Rotateq®, prenant en compte les situations de vulnérabilité particulièrement forte aux infections à rotavirus qui nécessitent une vaccination. Génériques de la lévothyroxine : La lévothyroxine sodique est une hormone thyroïdienne de synthèse à marge thérapeutique étroite. L’équilibre thyroïdien du patient pouvant être sensible à de très faibles variations de dose, il est recommandé de surveiller le patient après mise sous générique. Aclasta® : . Des cas d’altération de la fonction rénale et d’insuffisance rénale ont été observés suite à l’administration d’Aclasta® (acide zolédronique), particulièrement chez les patients présentant une altération rénale préexistante ou d’autres facteurs de risques comme un âge avancé, la prise concomitante de médicaments néphrotoxiques ou de diurétiques, ou une déshydratation survenue après l’administration d’Aclasta®. Les spécialités mucolytiques (carbocistéine, acétylcystéine) et mucofluidifiantes (benzoate de méglumine) administrées par voie orale, ainsi que l’hélicidine, sont désormais contre-indiquées chez le nourrisson de moins de 2 ans, en raison d’un risque de surencombrement bronchique, confirmé par les résultats d’une enquête de pharmacovigilance. Exelon : Des cas d’erreurs médicamenteuses et d’usage inadapté des dispositifs transdermiques d’Exelon® ont été rapportés dont certains ont entraîné des cas de surdosage en rivastigmine. Les symptômes liés au surdosage comprennent nausées, vomissements, diarrhée, hypertension et hallucinations. Les causes les plus fréquemment rapportées sont l’oubli de retrait du dispositif transdermique, avec comme conséquence l’application de plus d’un dispositif transdermique à la fois. Surveillance : En accord avec l’Afssaps, le laboratoire NYCOMED informe les professionnels de santé des recommandations importantes visant à assurer le bon usage de la spécialité INSTANYL® (fentanyl), en raison des risques identifiés dans le plan de gestion des risques de ce médicament, notamment : risques de mésusage (prescription hors AMM, non respect des règles de titration, passage d’une forme de fentanyl à une autre), risques d’abus et d’usage détourné (toxicomanie, soumission chimique), et risques d’effets indésirables graves (dépression respiratoire, hypotension, état de choc) et de surdosage Retrait du bufexamac Parfenac® en raison du risque élevé d’allergies de contact. Le bufexamac est un anti-inflammatoire non stéroïdien qui était indiqué en France dans le traitement symptomatique du prurit provoqué par des manifestations inflammatoires cutanées. Dr V Pinzani 1 Effets indésirables lors de la prise prolongée d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), figurent parmi les médicaments les plus vendus au monde. Face à un bénéfice thérapeutique indiscutable, les effets indésirables des IPP ont été récemment réévalués par des études de cohortes. Etude de cohorte sur l'incidence des effets indésirables : réalisée auprès d'une population générale de 45 000 patients traitée par IPP en Angleterre. Les effets indésirables les plus fréquents, parmi trois substances testées étaient : Incidence/1000 J d'exposition Diarrhée Nausées et de vomissements Douleurs abdominales Céphalées oméprazole 0,18 0,16 0,17 0,10 lansoprazole 0,39 0,22 0,2 0,17 pantoprazole 0,23 0,18 0,17 0,15 Ref: Martin RM, Dunn NR, Freemantle S, Shakir S. The rates of common adverse events reported during treatment with proton pump inhibitors used in general practice in England : Cohort studies. Br J Clin Pharmacol 2000;50:366-72. Effets indésirables étudiés dans des études de cohortes et hypothèses physiopathologiques deux études récentes de Torpey et al. (8/14 cas (60%) des NTI iatrogène) et de Simpson et al. (17% des NTI Diminution de la sécrétion gastrique par les IPP, iatrogène) favorisant une plus grande colonisation et altération de Torpey N, Barker T, Ross C. Drug-induced tubulo-interstitial nephritis secondary la flore intestinale. to proton pump inhibitors : Experience from a single UK renal unit. Nephrol Dial Effet direct des IPP sur les leucocytes, avec altération Transplant 2004;19:1441-6 Simpson IJ, Marshall MR, Pilmore H, Manley P, Williams L, Thein H, Voss D. de leur fonction. Proton pump inhibitors and acute interstitial nephritis: report and analysis of 15 Infections gastro-intestinales à Clostridium difficile • • Dial S, Delaney JAC, Barkun AN, et al. Use of gastric acid-suppressive agents cases. Nephrology (Carlton). 2006 Oct;11(5):381-5. and the risk of community-acquired Clostridium difficile-associated disease. JAMA 2005:294:2989-95 Pneumonie Autres infections gastro-intestinales D'autres infections gastro-intestinales sont probablement plus fréquentes chez les patients sous IPP. Une métaanalyse confirme l'association entre la prise d'IPP et un risque augmenté d'infection à Salmonella, Campylobacter, Shigella et autres bactéries (risque relatif de 3,33 ; IC 1,846,02). Rodriguez LAG, Ruigomez A. Gastric acid, acid suppressing drugs, and bacterial gastroenteritis : How much of a risk ? Epidemiology 1997;8:571-4. Néphrite tubulo-interstitielle (NTI) • • Diminution de la sécrétion gastrique par les IPP, favorisant une plus grande colonisation du tractus gastro-intestinal supérieur par des agents pathogènes issus de la cavité orale. Lors d'épisodes de reflux gastrooesophagien, ces bactéries pourraient contaminer les voies respiratoires et provoquer des infections pulmonaires. Effet direct des IPP sur les leucocytes, avec altération de leur fonction. Laheij RJF, Sturkenboom MCJM, Hassing RJ, et al. Risk of community-acquired pneumonia and use of gastric acidsuppressive drugs. JAMA 2004;292:1955-60. 15 La NTI est une cause importante d'insuffisance rénale aiguë (IRA) et est retrouvée entre 6 et 25% des cas des Ostéoporose biopsies effectuées pour IRA inexpliquée. Dans 50% des cas, la cause de NTI est médicamenteuse : antibiotiques, L'hypothèse physiopathologique suggérée par Yang et al, AINS et plus rarement d'autres médicaments. Compte tenu serait celle d'une malabsorption intestinale du calcium. de l'augmentation importante de la consommation d'IPP, cette classe médicamenteuse pourrait devenir une cause Yang YX, Lewis JD, Epstein S, Metz D. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture. JAMA 2006;296:2947-53. 14 non négligeable de NTI iatrogène, comme le confirment 2 Autres troubles • Malabsorption des graisses, malabsorption des • La carence en fer est lié à l'acidité du tube digestif, elle vitamines liposolubles. L'absorption de cholécalciférol est diminuée en cas de prise prolongée d'IPP. De même (vitamine D) et des vitamines A et E peut ainsi être la supplémentation orale de fer sera peu efficace en diminuée. L'absence de baisse du taux de Quick présence d'un IPP. s'explique par la synthèse accrue de vitamine K par les bactéries en excès. La vitamine la plus fréquemment O’Connell MB, Madden DM, Murray AM, et al. Effects of proton pump inhibitors on calcium carbonate absorption in women : A randomized crossover trial. Am J diminuée est la vitamine B12. Med 2005;118:778-81 Conclusions Les effets indésirables graves liés aux IPP sont rares au regard de leur consommation. La prise prolongée de ces médicaments notamment chez la personne âgée peut conduire à des manifestations significatives en termes de santé publique. Dr V Pinzani et données issues de l'article de la revue Médicale Suisse Article de M. Maffei J. Desmeules J.-M. Cereda A. Hadengue Zoom sur les photodermatoses d'origine médicamenteuse La saga du Ketum® (kétoprofène) et la suppression récente du Parfénac (bumexamac) nous rappelle en ces beaux jours que la photosensibilisation demeure un problème d'actualité dans nos régions. Elle touche de plus en plus de patients du fait des nombreuses substances qui peuvent la provoquer ainsi que de la banalisation de l'exposition aux rayons ultraviolet d'origine naturelle ou artificielle. Elle peut survenir à la suite de l’ingestion d’aliments, de l’application de produits cosmétiques ou encore d'une prise médicamenteuse. De nombreux médicaments augmentent la sensibilité aux UV: pour certains médicaments cette propriété est recherchée en thérapeutique mais pour l'essentiel d'entre eux elle représente un effet indésirable. On distingue deux grands types de mécanismes lors de la survenue des photodermatoses médicamenteuses : la phototoxicité dépendant de la quantité de médicament présent dans la peau (plus fréquente à forte dose) et la photoallergie faisant intervenir le système immunitaire du patient. Parmi les médicaments photosensibilisants on retrouve : Les anti-infectieux : Toutes les cyclines exposent à un risque Phototoxicité Photoallergie Apparition après plus de 5 de photodermatoses. La photosensibilisation est plus fréquente Apparition précoce jours d’exposition au soleil à forte dose et après un traitement de plus de 8 jours. Les (souvent dés le premier et au médicament s’il traitement) s’agit d’une première cure. fluoroquinolones et les quinolones de 1° génération provoquent Bonne limitation des des photo-onycholyses ou des réactions bulleuses. Des Extension au-delà des lésions aux zones exposées photodermatoses sont également observées avec des sulfamides zones exposées au soleil au soleil antibactériens, des antipaludéens (quinine, chloroquine) ainsi Brûlure (coup de soleil): Aspect polymorphe: érythème en nappe parfois qu'avec des antifongiques (voriconazole au long cours) et des éruptions eczématiformes, phlyctène suivi d'une anti-viraux (ribavirine). urticaire, pigmentations, hyperpigmentation et onycholyses Les médicaments de la sphère cardiovasculaire : Les desquamation diurétiques apparentés aux sulfamides tels que les diurétiques Régression à l’arrêt du médicament ( ou thiazidiques (hydrochlorothiazide, indapamide), ou les Régression lente après diminution des doses) avec l’arrêt du médicament diurétiques de l'anse (furosémide, bumétamide) sont à l'origine arrêt de l’exposition de photodermatoses. Les antiarythmiques (flécaïnide) sont des solaire 3 agents photosensibilisants. L'amiodarone est une molécule particulièrement photosensibilisante entraînant des réactions allant de l'érythème à la brûlure grave ou responsable d'une hyperpigmentation (brun doré à grisardoise suivant les doses administrées). Cette réaction est lentement réversible en plusieurs mois voir plusieurs années après arrêt du traitement. Les psychotropes : Parmi eux, les neuroleptiques, tel que la chlorpromazine entraîne une coloration Doxycycline (Vbramycine ), Minocycline gris-ardoise ou mauve des zones (Mynocine), Sulfaméthoxazole (Bactrim) Quinine , chloroquine (Nivaquine) Antipaludéens photoexposées chez des patients traités Anti-fongiques Voriconazole (Vfend), terbinafine au long cours. D'autres cas de (Lamisil) griséofulvine photodermatoses sont rapportées avec Anti-viraux Ribavirine (Rebetol ) Antiseptique d'autres phénothiazines (alimémazine, Chlorexidine Médicaments cardiovasculaires perphénazine), des antidépresseurs ou Anti-arythmique Amiodarone (Coradrone), flécaînide anxiolytiques. (Flécaïne) Les anti-cancéreux:Des observations Diurétiques Hydrochlorothiazide (Esidrex ), Anti-angoreux de réactivation de brûlures solaires par indapamide (Fludex ), furosémide (Lasilix), bumétanide (Burinex) le méthotréxate par voie injectable sont Nicorandil (Adancor), Ikorell) rapportées. Dans certains cas on assiste Antagonistes calciques Diltiazem 'Tildiem), nifédipine (Adalate) Inhibiteurs de l'enzyme de conversion/ à des brûlures du 2° degré alors que les Enalapril (Rénitec) Sartans lésions initiales étaient minimes. Ces Bézafibrate (Béfizal ), fénofibrate risques sont plus rares avec la voie Hypocholestérolémiants (Lipanthyl) orale. Psychotropes Les anti-inflammatoires non Chlorpromazine (Largactil ), alimémazine Phénothiazines (Théralène), prométhazine (Phénergan), stéroïdiens par voie générale et Fluoxétine (Prozac), duloxétine Antidépresseurs locale : Des éruptions d'aspect varié, (cymbalta) , venlafaxine (Effexor), vésiculeux, bulleux ou eczématiforme imipramine (Tofranil ), millepertuis Anxiolytique sont rapportées avec les AINS Alprazolam (Xanax ) Lamotrigine (Lamictal ), carbamazépine administré par voie générale : l'acide Antiépileptiques (Tégrétol), felbamate (Taloxa) tiaprofénique, le diclofénac, Méthotrexate, fluorouracil, vinblastine Anticancéreux l'ibuprofène, le kétoprofène, le Acide tiaprofénique (Surgam), diclofénac naproxène… Les AINS en application (Voltarène ), ibuprofène (Advil ), cutanée sont à l'origine de dermite de indométacine (Indocid ), kétoprofène Anti-inflammatoires non stéroïdiens (Profénid), naproxène (Apranax), contact. Dans prés d'1/3 des cas la piroxicam (Feldène), sulindac topographie des lésions et les (Arthrocine), acide méfénamique circonstances de survenue ont fait (Ponstyl ) évoquer un rôle déclenchant ou aggravant des UV. Ces troubles cutanés s'étendent parfois à distance du site d'application. Le kétoprofène sous forme de gel est incriminé dans prés d'un tiers des déclarations notifiées à l'Afssaps durant ces quinze dernières années. Classes Pharmacologiques Médicaments Anti-infectieux: Antibiotiques:Cyclines/fluoroquinolones/ Sulfamides Les réactions de photosensibilisation induites par le Kétoprofène font l’objet d’une polémique quand au retrait des spécialités en contenant. Le sort du Ketum® est maintenant entre les mains de l’agence européenne du médicament et du Conseil d’Etat. La prévention en matière de photosensibilisation est donc essentielle. Elle est réalisée notamment par la présence d’un logo sur le conditionnement secondaire des médicaments photosensibles. Ce logo est compréhensible de tous. Le rôle du pharmacien d’officine est également important dans la dispensation des médicaments photosensibilisants et dans la prévention des réactions de photosensibilisation médicamenteuses car il représente le dernier intervenant avant la prise médicamenteuse. C Philibert et données issues de l'article de la revue Prescrire2009;305:188-192 Pensez à consulter régulièrement nos sites Internet Pharmacovigilance, Pharmacodépendance et Antenne Médicale de Lutte contre le Dopage. Lien : http://www.chu-montpellier.fr/fr/vigilance/ 4 ADDICTOVIGILANCE En date du 11 juin 2010 : La méphédrone classée comme produit stupéfiant La méphédrone, ou 4-méthylmethcathinone, est une drogue de synthèse dérivée de la cathinone, principale substance active des feuilles de Khat, plante d’Afrique utilisée pour ses propriétés stimulantes. Identifiée pour la première fois en 2008 en Finlande, elle semble circuler aujourd’hui dans toute l’Europe. Sa diffusion a été facilitée par le biais d’Internet ; elle y est vendue en tant « qu’engrais pour plantes », « sels de bains » ou « produit utilisé pour la recherche ». Parfois présentée comme une alternative « légale » à la cocaïne, aux amphétamines ou à l’ecstasy mais aussi recherchée pour elle-même, elle fait l’objet d’un intérêt grandissant d’usagers, comme en témoignent les forums de discussion sur Internet. En France, elle a été identifiée pour la première fois à la fin de l’année 2009 dans le cadre des dispositifs de surveillance (SINTES, OFDT). Le réseau des Centres d’Evaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance et d’Addictovigilance (CEIP) a reçu début 2010 les premiers signalements d’effets liés à la consommation de méphédrone. La méphédrone est consommée notamment pour ses effets stimulants et entactogènes. La prise de méphédrone est généralement suivie d’une phase de « descente », décrite parfois comme violente, associée à des maux de tête, des crises d’angoisse et de paranoïa. Sont également observés des nausées, des vomissements, des hallucinations, une irritation nasale, une constriction des vaisseaux périphériques et un bruxisme (grincement des dents). Les effets à long terme ne sont pas connus. Un cas de décès après la consommation de méphédrone a été décrit en Suède en 2008. De plus, son implication est suspectée dans plusieurs cas de décès en Grande-Bretagne. La méphédrone y a été mise en évidence dans les prélèvements biologiques de certaines victimes. Actuellement, la méphédrone est classée en tant que stupéfiant dans plusieurs pays européens. D’autres Etats Membres envisagent également des mesures de contrôle. Sur la base des critères établis par l’OMS pour l’examen des substances psychoactives en vue d’un contrôle international et compte tenu des éléments disponibles et des risques sanitaires liés à la consommation de la méphédrone, la Commission nationale des stupéfiants et des psychotropes (CNSP) s’est prononcée, lors de sa réunion du 29 avril 2010, en faveur de l’inscription de la méphédrone sur la liste des stupéfiants. La proposition faite par l’Afssaps sur cette base a été retenue par la Ministre de la Santé et des Sports. H Peyrière A noter : les Centres d'Evaluation et d'Information sur la Pharmacodépendance (CEIP) ont été récemment rebaptisés Centres d'Addictovigilance. Cela ne modifie pas les missions de ces centres, mais permet de les situer plus facilement dans le champ des vigilances sanitaires dont l'addictovigilance fait partie : à ce titre je vous rappelle que la notification des cas graves d'abus et de dépendance auprès des centres d'addictovigilance est une obligation pour les médecins, pharmaciens, chirurgien -dentistes et sage-femmes. 5 ANTENNE MEDICALE DE LUTTE CONTRE LE DOPAGE Un exemple de surconsommation Suite au signalement de la survenue d’un cancer du testicule chez un jeune sportif de 18 ans, une surconsommation de compléments alimentaires organisée par l’entraîneur du club, sans surveillance médicale a été mise en évidence. Celle ci comportait de nombreuses substances redondantes dont les quantités cumulées sont exorbitantes et des indications inadaptées à l’activité et à l’âge du sujet (substances amaigrissantes, et anabolisantes). Cette supplémentation compte de nombreux extraits végétaux mal connus, ou dont la nocivité sur les organes sexuels masculins est identifiée (pipérine et Garcinia Cambogia). Certains des compléments consommés ont été retirés du marché depuis plusieurs mois à la suite d'intoxications graves (produits Hydroxycut). Même si on ne peut établir de lien direct de cause à effet entre ces consommations et l'apparition d'un cancer du testicule sur la base d'un cas isolé, on ne peut que souligner l’utilisation abusive de compléments alimentaires, l'absence de contrôle médical, et l'abus d'autorité d'un entraîneur sur des sportifs mineurs. Pour en savoir plus : http://www.chumontpellier.fr/publication/inter_pub/ R226/A5561/Abusdecomplements alimentairesCasclinique.pdf Dr C Condemine-Piron Directeurs de la Rédaction : Pr. J.P. BLAYAC, Dr. V. PINZANI-HARTER, Remerciements pour leur contribution à la rédaction de ce journal : Dr D HILLAIRE-BUYS, Dr C. CONDEMINE-PIRON, H. PEYRIERE, C. PHILIBERT Service de Pharmacologie Médicale et Toxicologie Hôpital Lapeyronie 34295 MONTPELLIER Cedex 5 Tél. : Secrétariat : 04.67.33.67.57 – Internes : 04.67.33.67.56 Fax : 04.67.33.67.51 Mails: [email protected], [email protected], [email protected] Site internet: http://www.chu-montpellier.fr/fr/vigilance/ La déclaration d’un effet indésirable médicamenteux (EIM) ou d'une dépendance est une obligation légale qui permet de détecter et d'évaluer la fréquence de survenue de ces effets (Décret du 13 mars 1995). Il faut considérer cette déclaration obligatoire non pas comme une contrainte administrative, mais comme un devoir de santé publique dont les patients et le corps médico-pharmaceutique sont les bénéficiaires directs. 6