Les troubles bipolaires, la schizophrénie, les addictions : H

Les troubles bipolaires, la
schizophrénie, les addictions
Formation 2017 – Préparateurs en pharmacie hospitalière
Hervé JAVELOT
EPSAN Brumath – Service Pharmacie
Email : [email protected]
La schizophrénie
Aujourd’hui : Définition sur la base de critères
diagnostics avec le « DSM » (manuel diagnostique
et statistique des troubles mentaux)
Critère A. Symptômes caractéristiques :
présence de 2 ou plus des
manifestations suivantes pendant au moins 1 mois (ou moins en cas de
traitement) :
idées délirantes,
hallucinations,
discours désorganisé (coq-à-l’âne fréquents ou incohérence),
comportement grossièrement désorganisé ou catatonique,
symptômes négatifs (émoussement affectif, alogie, aboulie).
Critère B. Dysfonctionnement social,
Critère C. Durée > 6 mois (dont critère A > 1 mois),
Critère D. Pas de tr. de l ’humeur, ni tr. schizo-affectif,
Critère E. Pas d ’affection médicale générale ni effet iatrogène,
Critère F. Pas de tr. envahissant du développement
Symptômes positifs et négatifs
Regroupement en deux dimensions
cliniques des symptômes
En pratique,
symptômes négatifs ou déficitaires
= perte ou une diminution des fonctions
normales,
symptômes positifs ou productifs
= distorsion ou un excès des fonctions
normales.
La schizophrénie : différentes formes cliniques
Classification française
la schizophrénie simple,
la schizophrénie catatonique,
la schizophrénie hébéphrénique,
la schizophrénie paranoïde,
la schizophrénie dysthymique ou troubles schizoaffectifs,
la schizophrénie pseudonévrotique,
la schizophrénie pseudo-psychopathique ou
« héboïdophrénique »
Les schizophrénies, simples, hébéphréniques et
catatoniques, sont regroupées dans le groupe des
schizophrénies déficitaires.
Classification américaine
idem
« schizophrénie désorganisée »
idem
La schizophrénie résiduelle (persistance de
symptômes négatifs)
La schizophrénie indifférenciée (autres types)
NEUROLEPTIQUES &
ANTIPSYCHOTIQUES
« Neuroleptiques classiques » - molécules les plus anciennes (de
« 1ère génération ») :
Chlorpromazine (Largactil®),
Cyamémazine (Tercian®), Lévomépromazine
(Nozinan®),
Halopéridol (Haldol®),
Pipotiazine (Piportil®),
Zuclopenthixol(Clopixol®)
Pipampérone (Dipipéron®)
Supiride (Dogmatil®,Synédil® + Gé.)
Flupentixol (Fluanxol®)
Loxapine (Loxapac®)
Fluphénazine (Modécate®)
Propériciazine (Neuleptil®)
Penfluridol (Semap®)
Dropéridol (Droleptan®)
Tiapride (Tiapridal®)
Pimozide (Orap®)
« Antipsychotiques atypiques » - molécules les plus récentes (de
« 2ème génération ») :
Clozapine (Leponex® + Gé.),
Amisulpride (Solian® + Gé.),
Quetiapine (Xeroquel®),
Olanzapine (Zyprexa®, Arkolamyl®, Zypadhera® + Gé.),
Risperidone (Risperdal® + Gé.), Aripiprazole (Abilify®)
Palipéridone (Xeplion®)
Asénapine (Sycrest®) [pas d’AMM dans la schizophrénie en France]
NEUROLEPTIQUES &
ANTIPSYCHOTIQUES
Propriétés :
= utilisés classiquement dans la schizophénie pour
les manifestations de type « psychose » :
- Molécules « anti-productives » agissent toutes sur
les symptômes dit « positifs » = délire,
hallucination, agitation, agressivité.
- Molécules les plus récentes (APA) agiraient sur les
symptômes positifs et négatifs = émoussement
affectif, repli sur soi, aboulie.
Neuroleptiques classiques ou
antipsychotiques de 1ère génération
Phénothiazines
Classes, DCI et spécialités
Formes
Posologies
Phénothiazines aliphatiques et pipéridinées
LARGACTIL®
Chlorpromazine
Comp séc. 25 et 100mg
Gouttes à 4% (1mg/goutte)
Amp 5ml = 5mg
25-300mg/j (max 600)
E
25-50mg 1 à 3x/j
NOZINAN®
Lévomépromazine
Comp séc. 25 et 100mg
Gouttes à 4% (1mg/goutte)
Amp 1ml = 25mg
25-250mg/j (max 600)
E
25-50mg 1 à 4x/j
TERCIAN®
Cyamémazine
Comp séc. 25 et 100mg
Gouttes à 4% (1mg/goutte)
Amp 5ml = 50mg
25-300mg/j (max 600)
E.
25-50mg 1 à 4x/j
NEULEPTIL®
Propériciazine
Comp séc. 25
Gél. 10mg
Gouttes à 4% (1mg/goutte)
Gouttes à 1% (0.25mg/goutte)
25-100mg/j
E
PIPORTIL®
Pipotiazine
Comp 10mg
Gouttes à 4% (1mg/goutte)
10-20g/j
PIPORTIL® L4 {NAP} Pipotiazine
Amp 4ml = 100mg
Amp 1ml = 25mg
25-200mg/4sem
MODECATE® {NAP} Fluphénazine
Fl 5ml = 125mg
Amp 1ml = 25mg
25-150mg/3 à 4sem
Phénothiazines pipérazinée
Butyrophénones
Classes, DCI et spécialités
Formes
Posologies
HALDOL®
Halopéridol
Comp 1 et 5mg
Gouttes à 2mg/ml (1mg = 10 gouttes)
Amp 1ml = 5mg
1-20mg/j (max 40)
E
5mg 1 à 4x/j
HALDOL DECANOAS® {NAP}
Halopéridol
Amp 1ml = 50mg
50-300mg/4sem
Comp séc. 40mg
Gouttes à 4% (1mg = 2 gouttes)
40-120mg/j (max 200)
E
Butyrophénone polyvalente
Butyrophénone sédative
DIPIPERON®
Pipampérone
NB : Neuroleptiques de 1ère génération avec effets antiproductifs (en
particulier sur les hallucinations), antiémétisants, sédatifs
(pipampérone) ou mixtes (halopéridol considéré comme « polyvalent »)
Thioxanthènes
(action proche de l’halopéridol)
Classes, DCI et spécialités
Formes
Posologies
FLUANXOL®
Flupenthixol
Gouttes à 4% (1mg/goutte)
20-80mg/j (max 400)
FLUANXOL® LP
Flupenthixol
Amp 1ml = 20 ou 100mg
20-300mg/2 à 3sem
CLOPIXOL®
Zuclopenthixol
Comp 10mg et 25mg
Gouttes à 2% (1mg/goutte)
20-100g/j (max 200)
CLOPIXOL® ASP et AP {NAP}
Zuclopenthixol
ASP = amp de 1ml = 50mg
AP = amp de 1ml = 200mg
ASP = 50-150mg/2-3j
2inj max.
AP = 200-400mg/2 à
4sem
NB : Neuroleptiques de 1ère génération avec effets sédatifs et
antiproductifs + propriétés anticholinergiques (profil
zuclopenthixol proche de l’halopéridol)
Benzimidazoles & diphenylbutylpiperidine
(action proche de l’halopéridol)
Classes, DCI et spécialités
Formes
Posologies
ORAP®
Pimozide
Comp 1 et 4mg
2-4mg/j (max 16)
E
DROLEPTAN® {NAP}
Dropéridol
Amp 2ml = 5mg
1 injection
renouvelable ap 1530’ puis après 4-6h
Comp 20mg
20-60mg/7j
Benzimidazoles
Diphenylbutylpiperidine
SEMAP® {NAP}
Penfluridol
Benzamides
Classes, DCI et spécialités
Formes
Posologies
Gél 50mg
Sol buv 0.5mg/100ml (20gttes = 5mg)
Comp séc 200mg
50-150mg/j (anxiété)
E
200-600mg/j (schizo
Benzamide d’action bipolaire
DOGMATIL®, SYNEDIL®,
SULPIRIDE® Gé
Sulpiride
pour sympt. déficitaires)
800-1600mg/j (schizo
pour sympt. productifs)
Amp 2ml = 100mg
100mg 2 à 4x/j
Cp séc. 100mg
Gttes buv. (1gtte = 5mg)
Amp 2ml = 100mg
200-400mg/j (max 800)
E
100-200mg 2 à 3x/j
(max 1600)
Benzamide sédatif
TIAPRIDAL®
Tiapride
Dibenzo-oxazépines
Classes, DCI et spécialités
Formes
Posologies
LOXAPAC®
Loxapine
Comp 25, 50 et 100mg
Gouttes 25mg/ml (seringue graduée
par 5mg)
Amp 2ml = 50mg
50-200mg/j (max 300)
50mg 2 à 3x/j
Antipsychotiques atypiques ou
antipsychotiques de 2ème génération
Benzamides
Classes, DCI et spécialités
Formes
Posologies
SOLIAN®
Amisulpride
Comp 100, 200 et 400mg
Sol buv 100mg/ml (seringue graduée
en mg)
50-300mg/j (schizo pour
sympt. déficitaires)
400-1200mg/j (schizo
pour sympt. productifs)
Amp 4ml = 200mg
200mg 1 à 2x/j
Dibenzodiazépines & dérivés ou MARTA
Classes, DCI et spécialités
Formes
Posologies
LEPONEX®, CLOZAPINE® Gé
Clozapine
Comp 25 et 100mg
100-450mg/j (poso haute à 600 et
max 900)
ZYPREXA® & ZYPREXA
VELOTABS®, ARKOLAMYL®,
OLANZAPINE® Gé
olanzapine
Comp et comp orodisp
5, 7.5, 10, 15 ou 20mg
10-20mg/j (max 20)
Fl 10mg
2.5-10mg/inj (max 20mg/j)
ZYPADHERA® {NAP}
olanzapine
Fl 210mg/1.4ml,
300mg/2ml et
405mg/2.7ml
150-300mg/4sem.
XEROQUEL® LP
quétiapine
Comp 50, 300 et 400mg
50-600mg/j (max 800)
Benzisozaxoles
Classes, DCI et spécialités
Formes
Posologies
RISPERDAL®,
RISPERDALORO® et
RISPERIDONE® Gé
rispéridone
Comp 1, 2, 4mg
Sol buv 1mg/ml
(seringue doseuse
graduée en mg et ml)
2-10mg/j (max 16)
E
RISPERDAL CONSTA® {NAP}
rispéridone
Fl de 25, 37.5 et 50mg
25-50mg/2sem (max 75)
XEPLION® {NAP}
palipéridone
Ser préremp de 25, 50,
75, 100 et 150mg
25-150mg/4sem
Dérivés de la quinoline
Classes, DCI et spécialités
Formes
Posologies
ABILIFY®
aripiprazole
Comp 5, 10 ou 15mg
+ orodisp (sauf 5mg)
10-15mg/j (max 30)
Amp 1.3ml = 9.75mg
1 à 3x/j
2 dosages disponibles :
400 et 300mg
Pdre et solvt pour susp
inj.
-
ABILIFY MAINTENA®
aripiprazole
-
Posologie d’instauration et
d’entretien à 400mg,
Ajustements posologiques
possibles avec le dosage à
300mg.
NEUROLEPTIQUES &
ANTIPSYCHOTIQUES
Principaux effets indésirables des neuroleptiques / antipsychotiques :
Dys-
Syndrome
Akathisie
kinésies
Dyskinésies
Epilepsie
tardives
Prise
Dyslipidémies
Hyperglycémie
Hyperprolactinémie
Effets
de poids
Allongement
du QT
aiguës
parkinsonien
Amisulpride
0
0
0
0
+
++
0
0
+++
0
0
Aripiprazole
0
0
++
0
+
0
0
0
0
0
0
Chlorpromazine
+
+
+
+
+
+
++
+
0
+++
+
Clozapine
0
0
0
0
+++
+++
+++
+++
0
+++
+
Halopéridol
+++
+++
++
+++
+
+
0
0
+++
0
+
Olanzapine
0
0
0
0
+
+++
+++
+++
0
+
0
Quétiapine
0
0
0
0
0
++
+
++
0
0
0
Rispéridone
+
+
++
0
+
+
0
0
++
0
+
anticholinergiques
D’après N. Franck, F. Thibaut. Pharmacologie et mode d’action des
neuroleptiques. EMC-Psychiatrie 2 (2005) 282–299.
Le trouble bipolaire
Les troubles de l’humeur
Épisode dépressif
Épisode maniaque
Épisode mixte
Trouble bipolaire (ancienne psychose
maniaco-dépressive - PMD)
THYMOREGULATEURS
Les thymorégulateurs ou « régulateurs de l’humeur » sont les
traitements du (des) trouble(s) bipolaire (TB) :
Lithium (TERALITHE®)
Antiépileptiques utilisés dans le TB :
Acide valproïque (DEPAKOTE®),
Valpromide (DEPAMIDE®),
Carbamazépine (TEGRETOL®)
Lamotrigine (LAMICTAL®),
Antipsychotiques utilisés dans le TB :
Olanzapine (ZYPREXA®),
Rispéridone (RISPERDAL®),
Aripiprazole (ABILIFY®),
Quétiapine (XEROQUEL®),
Asénapine (SYCREST®).
Lithium (Li)
Lithium
DCI
Spécialités
Présentations
Posologie moyenne
adulte
Carbonate de
Li
TERALITHE® LP
400mg
cp séc 400mg
~10mmol de Li
[équivalence en cas de
substitution : 1.5cp de
Téralithe LP 400mg doit
remplacer 2 cp de
Téralithe 250mg]
A dose progressive en 1 prise
unique le soir, puis augmenter
par palier de 5mmol jusqu’à
poso efficace, non toxique
TERALITHE®
250mg
cp séc 250mg
~7mmol de Li
A dose progressive en 2 ou 3
prises aux repas : 10 à
20mmol/j, puis augmenter par
palier de 3.5mmol jusqu’à poso
efficace, non toxique
NEUROLITHIUM®
amp buv 5 (~5mmol de
Li) ou 10ml (~10mmol
de Li)
A dose progressive en 2 ou 3
prises aux repas : 10 à
20mmol/j, puis augmenter par
palier de 5mmol jusqu’à poso
efficace, non toxique
Gluconate de
Li
Lithium (Li)
Indications principales :
Préventions des rechutes des troubles bipolaires
= efficacité ap. 1 à 2 ans, correcte dans 70% cas,
excellente 30-50% des cas.
Traitement curatif des états d’excitation maniaque (ou
hypomaniaque)
= efficacité 40 à 80% des cas en 4 à 15 jours
Lithium (Li)
Notion de lithémie efficace et non toxique :
A doser à jeun 12 h après la dernière prise
Valeurs :
0.8 à 1.2 mmol/l cp LP
0.5 à 0.8 mmol/l forme LI
Toxicité = tremblements, asthénie, hypotonie musculaire
(>1.2 mmol/l) ….soif, nausées, diarrhée, confusion
(>1.6mmol/l)…coma (>2)
Contrôles : en chronique tous les 2 à 6 mois.
Lithium (Li)
Contre-indications :
Insuffisance rénale (sauf si suivi rigoureux)
= contrôle créatininémie (1x/an)
Traitement diurétique, régimes désodés, déplétion hydrosodée
Lithium (Li)
Effets indésirables : 50 à 75% des patients ;
Neuro-psy : tremblements digitaux (20%), parfois difficultés pour
écrire (β-bloquants)
Troubles endocriniens : prise de poids de 4kg en moyenne (70%),
parfois jusqu’à 20kg
= contrôle TSH (1x/an)
« Antiépileptiques » du TB
DCI
Spécialités
Présentations
Posologie moyenne
adulte
Divalproate de
sodium
DEPAKOTE®
250mg et
500mg
cp 250 & 500mg
750mg/j, puis jusqu’à 1 à
2g/j en 2 à 3 prises
(Dmax = 2500mg/j)
Valpromide
DEPAMIDE®
300mg
Cp pel gastrorésist
1200mg/j, variation de 900
à 1800mg/j en 2 prises,
matin et soir
Carbamazépine
Lamotrigine
TEGRETOL®
LAMICTAL®
cp LP séc 200 et
400mg
• cp séc 200mg
• susp buv
100mg/mes
•
400 à 800mg/j à doses
progressives
cp orodisp ou à
mâcher 25, 50, 100
et 200mg
•
Jusqu’à 400mg/j
Mai 2015 : Renforcement des conditions de prescription et de
délivrance des spécialités à base de Valproate et dérivés du
fait des risques liés à leur utilisation pendant la grossesse
Tous les documents sont archivés sous : R:\COMITE DU
MEDICAMENT\DOCUMENTS VALPROATE & dérivés
Communiqué ANSM - Mai 2015 : « Nouvelles conditions de prescription
et de délivrance des spécialités à base de valproate & dérivés »
Liste des spécialités à base de valproate et ses dérivés,
Questions – Réponses sur le valproate et ses dérivés,
Guide à destination des médecins,
Valproate - Brochure-Patiente,
FORMULAIRE D’ACCORD DE SOINS - traitement des patientes par
valproate
Les addictions
Dépendance (DSM IV)
Mode d’utilisation inadapté d’une substance conduisant à
une altération du fonctionnement ou une souffrance
cliniquement significative caractérisée par la présence d’au
moins 3 des symptômes suivant durant au moins 12 mois :
1. Tolérance
2. Sevrage
3. Substance prise en quantité plus importante ou sur une
période plus prolongée que prévu
4. Incapacité à diminuer ou contrôler les doses
5. Beaucoup de temps passé pour obtenir la substance, utiliser
le produit ou à récupérer de ses effets
6. Utilisation de la substance à l’origine d’une altération
significative des activités
7. Utilisation poursuivie malgré la connaissance des effets
néfastes engendrés par la substance
Le « craving »
Craving** (ou « dépendance psychologique ») : désir intense
de réexpérimenter les effets d’une substance psychoactive
et intègre :
L’envie de consommation du produit psychoactif
Sa recherche compulsive ou l'application d'un
comportement.
Peut être déclenché par un stimulus associé à la drogue
(craving conditionné).
Cause de rechute après une longue période d’abstinence.
** « désir ardent, appétit insatiable »
MEDICAMENTS DES ADDICTIONS
Spécialités
DCI
Sevrage aux « opiacés »
(héroïne, morphine, etc)
SUBUTEX® BUPRENORPHINE Gé
SUBOXONE®
METHADONE®
Buprénorphine
Buprénorphine+Naloxone
Méthadone
Sevrage alcoolique
ESPERAL®
REVIA®
SELINCRO®
AOTAL®
LIORESAL® BACLOFENE
Disulfirame
Naltrexone
Nalméfène
Acamprosate
Baclofène
®
®
Gé
Sevrage tabagique
NICOPATCH®, NICOPASS®, etc Nicotine
ZYBAN®
Bupropion
CHAMPIX®
Varénicline
MEDICAMENTS DES ADDICTIONS
aux opiacés
DCI
Pharmacologie
Buprénorphine
Agoniste partiel (agoniste-antagoniste) des récepteurs µ :
limite les effets dépresseurs (notamment cardio-respi) :
substitution héroïne = bien-être sans effets
euphorisant/flash : alternative méthadone (moins de tox
aiguë)
=> Du fait des pptés antagonistes
Méthadone
Agoniste des récepteurs µ : avec tous les effets des opiacés
(notamment cardio-respi) : substitution héroïne avec effets
euphorisants faibles (longue durée d’action)
16mg buprénorphine = 60mg méthadone
MEDICAMENTS DES ADDICTIONS
à l’alcool
DCI
Pharmacologie
ESPERAL®
Disulfirame
= inhibe l’aldéhyde-déshydrogénase
= inhibe le catabolisme de l’alcool
⇒ Effet antabuse
Effet antabuse
Par ex. disulfirame et le métronidazole, certaines espèces de
coprins (notamment le Coprin noir d'encre)
CH3-CH2-OH
Ethanol
ADH
CH3CHO
Acétaldéhyde
ALDH
Disulfirame
Expression d’une toxicité liée
à l’accumulation
d’acétaldéhyde
= effet antabuse
CH3COO−
Acétate
Effet antabuse (Alcohol flush reaction) : rougissements,
bouffée vasomotrice, vasodilatation, céphalée (pulsatile),
nausée, vomissement, tachycardie, dyspnée, hypersudation, vertige, étourdissement, vision floue, malaise, …
MEDICAMENTS DES ADDICTIONS
à l’alcool (suite…)
DCI
Pharmacologie
Sevrage alcoolique
REVIA®
SELINCRO®
Naltrexone
Nalméfène
Action sur les récepteurs opioïdergiques
Méthadone
METHADONE®
(addiction opioïdes)
Agoniste
complet
Buprénorphine
SUBUTEX®
Récepteurs µ
(addiction opioïdes)
Récepteurs κ
Naltrexone
REVIA®
(addiction opioïdes et alcool)
Récepteurs δ
Antagoniste
complet
Nalméfène
SELINCRO®
(addiction alcool)
Agoniste
partiel
MEDICAMENTS DES ADDICTIONS
à l’alcool (suite…)
DCI
Pharmacologie
Sevrage alcoolique
AOTAL®
LIORESAL® BACLOFENE®
Acamprosate
Baclofène
Action sur les récepteurs GABAergiques
Baclofène : point d’actualité - Point d'information
2016
Etudes Alpadir et Bacloville, ont été présentées au congrès
ISBRA-ESBRA[1] à Berlin par leurs investigateurs.
= examen approfondi par les services de l’ANSM
L’ANSM dans l’attente
données de sécurité de Bacloville
celles d’une étude pilotée par la CNAMTS,
données de pharmacovigilance du baclofène sont en
cours d’analyse par l’ANSM.
[1] International Society of Biomedical Research on Alcoholism (ISBRA) and the European Society for
Biomedical Research on Alcoholism (ESBRA)
Baclofène : point d’actualité - Point d'information
Etude Alpadir
Présentation Pr Michel Reynaud
Etude Bacloville
Présentation Pr Philippe Jaury
- 7 mois
- 320 patients
- évaluer le maintien d’une abstinence totale
pendant vingt semaines, puis la réduction de
la consommation d’alcool sous blaclofène
(max 180mg/j) versus placebo
- 2 ans
- 320 patients
- comparer l’efficacité et la sûreté du
baclofène à fortes doses (jusqu’à 300 mg/j) à
celles du placebo, au bout d’un an
**Abstinence : aucune différence
significative n’a été observée entre les deux
groupes (11,9% d’abstinents sous Baclofène
contre 10,5% sous placebo).
**Baisse de consommation : plus importante
sous baclofène, et encore plus marquée
chez les buveurs à haut risque (plus de 4
verres par jour pour les femmes, plus de 6
pour les hommes)
Résultats préliminaires :
56,8% de succès (abstinence ou réduction
de la consommation d’alcool) sous
baclofène contre 36,5% sous placebo.
Des décès ont été signalés dans cet essai.
⇒ Données de sécurité non disponibles
Baclofène : point d’actualité - Point d'information
⇒
Comité scientifique spécialisé temporaire : constat de la trop
grande complexité de la Recommandation temporaire
d’utilisation (RTU) qui a été accordée au Baclofène.
très faible utilisation du dispositif de la RTU (7000 inclusions sur
100 000 utilisateurs estimés). Ce travail amène l’ANSM à réviser
la RTU dans un objectif de simplification.
A partir de l’ensemble de ces données, l’ANSM procède, dans
le cadre de ses missions, à un examen complet des données
d’efficacité et de sécurité du baclofène. Cet examen est
mené dans une perspective d’analyse du rapport
bénéfice/risque de ce médicament afin de déterminer ses
conditions d’utilisation dans la maladie alcoolique.