Pipelines : Les laboratoires creusent

Pipelines
Les laboratoires
creusent
Ils sont tous là ou presque ! Groupes « historiques »
et nouveaux entrants sont en ligne de bataille pour
répondre à l’un des défis majeurs de santé du siècle.
Résultat : thérapies ciblées et nouveaux cytotoxiques
se disputent les honneurs de pipelines prometteurs1.
AstraZeneca : thérapies ciblées
et life cycle management
autorisé dans sa 1ère indication, le cancer du rein à un stade
avancé, in 2005 aux Etats-Unis et en juillet 2006 en Europe.
En 2007, le produit a obtenu le statut de revue prioritaire
auprès de la FDA et un avis favorable du CHMP (Comité
européen pour les médicaments éthiques) dans le carcinome
hépatocellulaire (foie). Il fait l’objet d’autres essais cliniques,
les plus avancés étant dans le poumon, le sein et le mélanome. Le groupe développe aussi le ZK-PRA, antagoniste des
récepteurs de la progestérone, et le ZK-EPO, une épothilone, deux nouvelles classes de médicaments actuellement en
phase II, dans le cancer du sein pour le premier et dans les tumeurs de l’ovaire, du sein, du poumon et de la prostate pour
le second. Enin, les anticancéreux plus anciens, Campath®
(alemtuzumab) et Zevalin® (ibritumomab tiuxetan), ont fait
l’objet de développements en 1ère et 2ème ligne, respectivement dans la leucémie lymphoïde chronique et le lymphome
non hodgkinien.
Deux molécules découvertes au centre de recherche de
Reims et appartenant à la nouvelle classe des anti-angiogéniques se trouvent à un stade avancé : Zactima® (vandetanib)
est la première thérapie orale inhibant à la fois deux mécanismes majeurs du développement tumoral, à savoir les récepteurs au VEGF et à l’EGF, et la kinase RET. Zactima® est
en phase III dans le cancer du poumon non à petites cellules
et en phase II dans le cancer de la thyroide. La seconde, Recentin® (cediranib), est un inhibiteur du récepteur au VEGF
en phase III dans le glioblastome (tumeur du cerveau), le
cancer du poumon non à petites cellules et le cancer colorectal. D’autres molécules sont aussi à un stade avancé d’essais cliniques, notamment le ZD4054 (antagoniste de l’endothéline) dans le cancer de la prostate hormono-résistant.
Par ailleurs, AZ poursuit des développements sur
des molécules comme Iressa® (geitinib) – dans le
cancer du poumon – et Faslodex® (fulvestrant)
dans le cancer du sein en 1ère ligne. Parallèlement, MedImmune apporte son expertise
Des effectifs
en R&D dans les biotechnologies.
Bayer Schering : Nexavar®
ouvre une nouvelle voie
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PHARMACEUTIQUES - NOVEMBRE 2007
La R&D de Boehringer-Ingelheim en
cancérologie datant d’une dizaine d’années, aucune molécule n’est encore commercialisée. L’importance de la R&D en
cancérologie a fait doubler les efectifs dans
ce domaine depuis deux à trois ans. Quatre
molécules sont en développement : BIBF 1120,
anti-angiogénique (Anti VEGF-R) per-os (phase II)
dans les cancers du poumon non à petites cellules, de l’ovaire,
en R&D doublés
en trois ans
Le produit majeur au sein de la recherche en
oncologie est le Nexavar® (sorafénib), un antiangiogénique oral possédant une double action : anti-VEGF et anti-RAF-kinase. Développé avec Onyx, il a été
Boehringer-Ingelheim :
une recherche assez récente
Dossier Cancérologie
de la prostate et du côlon. BW2992,
anti-EGFR per-os, également une
petite molécule, qui agit sur le
domaine intracellulaire du
récepteur, dans le traitement des cancers du
sein, du poumon et
ORL (phase II).
BI2536, inhibiteur de la pololike kinase, enzyme clé de la
division cellulaire, pour
les cancers
du poumon,
de la prostate
et du pancréas (phase
I et II). Enin,
phase I pour
BI811283
(inhibiteur de
l’aurora-B kinase).
Bristol-Myers
Squibb :
une recherche
diversifiée
Engagé dans la lutte contre le cancer
depuis plus 40 ans, la recherche en oncologie reste une priorité pour BMS. Plusieurs
thérapies ciblées sont en développement : 1) Immunothérapie : l’ipilimumab, anticorps entièrement humain contre
l’antigène CTL4 humain, agit sur le système immunitaire
des patients atteints de cancer. Il est développé avec Médarex dans les mélanomes malins métastatiques (phase III).
2) Angiogénèse tumorale : une autre cible de recherche ; un
inhibiteur du facteur de croissance endothélial vasculaire
(VEGF) est en développement ainsi qu’un agent multicibles
(récepteur à l’EGF et pan-Her). Concernant les agents multicibles, le groupe a obtenu une AMM in 2006 pour Sprycel® (dasatinib), inhibiteur de tyrosines kinases (BCR-ABL
et SRC), nouveau traitement des leucémies myéloïdes chroniques résistantes à une thérapie antérieure. Pour BMS, les
thérapies ciblées ne seront pas les seules solutions au traitement du cancer avancé des 10 prochaines années. Le groupe
développe donc aussi des cytotoxiques, notamment Ixempra®
(ixabepilone), représentant d’une nouvelle classe de médicaments dérivés de l’épothilone qui modiie la dynamique des
microtubules : développé pour les cancers du sein devenus
résistants aux anthracyclines et aux taxanes, il vient d’obtenir
l’approbation de la FDA.
GlaxoSmithKline : une recherche large
et variée qui accélère
Tout d’abord, GSK vient d’obtenir de nouvelles AMM en
Europe pour Atriance® (nelarabine), médicament orphelin
destiné au traitement de 3ème ligne de certaines formes rares
et sévères de leucémies et lymphomes lymphoblastiques à
cellules T, et Cervarix®, vaccin pour la prévention du cancer
du col de l’utérus. Tyverb® (lapatinib), inhibiteur de tyrosine
kinase dispensé par voie orale ciblant les récepteurs HER-1
et HER-2, fait l’objet d’un important plan de développement dans le cancer du sein adjuvant et est en cours d’enregistrement en Europe, en 2ème ligne, en association avec
Xeloda® (capécitabine) dans le cancer du sein métastatique
après traitement par anthracyclines, taxanes et trastuzumab.
Il est aussi en cours d’essais cliniques en ORL. Le pazopanib,
un autre inhibiteur de tyrosine kinase anti-angiogénique
oral multi-cibles, est développé en priorité dans le rein, les
sarcomes des tissus mous et l’ovaire tandis que le vaccin thérapeutique MAGE-A 3 va entrer en phase III dans le cancer
du poumon non à petites cellules. GSK développe aussi des
molécules de « supportive care », les plus avancées étant Revolade® (eltrombopag), un facteur de croissance plaquettaire
oral destiné au traitement des thrombopénies idiopathiques,
et Casopitant®, un inhibiteur NK1 pour les nausées-vomissements induits par la chimiothérapie.
Groupe Pierre Fabre :
des projets ambitieux
Grâce notamment à son
cytotoxique
Navelbine®
Gérer le cycle
(vinorelbine), l’oncologie
de vie
est un domaine dans lequel Pierre Fabre revendique une réussite certaine et
nourrit des projets ambitieux :
50 % de ses dépenses de R&D en
médicaments y sont consacrés. Ses
projets les plus avancés sont Javlor® (vinlu- nine), une
molécule chimique en phase III dans les cancers du poumon
non à petites cellules, du sein et de la vessie, et Onectyl ® (leuprorelin), une hormonothérapie développée dans le cancer
de la prostate. Le groupe a aussi des projets plus en amont,
parmi lesquels d’autres cytotoxiques et F50035, un anticorps
monoclonal humain dirigé contre le récepteur cellulaire
IGF1, faisant l’objet d’un accord de co-développement avec
Merck & Co.
Ipsen : renforcer la franchise
et gérer le cycle de vie
Tout d’abord, Ipsen poursuit ses développements sur Décapeptyl® (triptorelin), analogue de la GnRH : le produit est
en phase III dans le cancer du sein pré-ménopause en association avec un suppresseur d’oestrogènes ainsi que dans une
formulation à libération prolongée d’une durée de quatre
mois (prostate). Le groupe développe en outre de nouvelles
applications pour ses molécules, la plus avancée étant Acapodène® (citrate de torémifène), un modulateur sélectif des
récepteurs aux oestrogènes, en phase III dans la prévention
du cancer de la prostate et dans le traitement des efets secondaires liés à l’hormonothérapie anti-androgénique. Ipsen
a d’autres projets à un stade moins avancé, parmi lesquels le
cytotoxique BN80915 (dilomotécan) en phase II dans les
cancers métastatiques avancés, BN83495, un inhibiteur sélectif de l’enzyme sulfatase, qui va rentrer en phase II dans >>>
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NOVEMBRE 2007 - PHARMACEUTIQUES
Dossier Cancérologie
>>> le cancer du sein post-ménopause, et des thérapies ciblées en
phase I.
Merck-Serono : un acteur de premier plan
en quelques années
Merck-Serono est le leader européen en biotechnologies et est devenu en quelques années un acteur
de premier plan en cancérologie avec Erbitux®
(cetuximab). Cet anticorps monoclonal ciblant
le récepteur de croissance épidermique (EGF-R)
a révolutionné le traitement du cancer colorectal
métastatique en permettant d’opérer des patients
jusque-là inopérables et d’envisager un espoir de
guérison. Par ailleurs, associé à la radiothérapie,
Erbitux® représente une des plus grandes avancées
thérapeutiques depuis 25 ans dans le carcinome
épidermoïde de la tête et du cou localement avancé.
Son développement se poursuit en 1ère ligne et stade
adjuvant du cancer colorectal, cancer du poumon, de
l’estomac et du sein. La R&D de Merck-Serono combine des approches ciblant la cellule cancéreuse, l’environnement tumoral et le système immunitaire. Sont ainsi développés : matuzumab, un anticorps monoclonal humanisé
anti EGF-R (phase II), Stimuvax®, un vaccin thérapeutique
liposomal anti MUC-1, en phase III dans le poumon non
à petites cellules, cilengitide, un inhibiteur de l’angiogenèse
en phase II dans le gliobastome, et deux immunocytokines
en phase II : EMD273063 dans les tumeurs exprimant GD2
(neuroblastome de l’enfant et mélanome) et tucotuzumab
celmoleukin pour les tumeurs exprimant l’EpCAM (ovaire
et poumon à petites cellules).
Novartis : devenir le numéro un
vascularisation tumorale, va entrer en phase III dans le cancer
du poumon. En phase I et II, Novartis développe de nombreuses autres nouvelles classes de produits.
Novartis aiche son ambition en oncologie : devenir le lea- Novo Nordisk : un nouveau venu
der grâce à un pipeline couvrant tous les axes de recherche Fort de son expertise en immunothérapie et en ingénierie de
et un grand nombre de cancers. Tout d’abord, le
protéines, Novo Nordisk se positionne comme un nouveau
groupe poursuit des développements sur des
venu sur un axe qui ne sera ni marginal ni occasionnel.
produits existants, notamment Zometa®
A ce jour, le groupe possède deux molécules en dé(acide zoledronique), avec le dépôt d’un
veloppement clinique : l’interleukine IL-21, en
dossier auprès de l’EMEA pour la préphase II dans le mélanome malin, le cancer du
vention de la perte osseuse induite par
rein, de l’ovaire et colorectal, et Anti-KIR, un
Couvrir les axes
les inhibiteurs de l’aromatase, ou Gliagoniste des récepteurs NK, en phase I dans la
vec® (imatinib mesylate) qui a montré
leucémie myéloïde aigüe.
de recherche
des résultats positifs dans les GIST en
situation adjuvante. Tasigna® (nilotinib) a obtenu un avis positif du CHMP
Pfizer : 12 produits en développement
en septembre dans la leucémie myéloïde
Pizer est aujourd’hui le premier investisseur mondial
chronique en phase chronique ou accélérée
privé en R&D tous secteurs confondus, précise Rémy de
chez les patients résistants ou intolérants au GliFrance (Directeur médical oncologie – Pizer), et la cancérovec® et des études sont en cours en hématologie et dans les logie (25 % des investissements) est une priorité majeure. 12
GIST. Le groupe a aussi trois nouvelles molécules en phase molécules sont en développement chez l’homme dans quaIII : SOM230, un analogue de la somatostatine, est déve- tre domaines : nouveaux anti-angiogéniques, inhibiteurs de
loppé dans la maladie de Cushing, l’acromégalie et les tu- la transduction du signal, immunothérapie et nouveaux cymeurs carcinoïdes. RAD001 fait partie de la nouvelle classe totoxiques. Le développement de trois produits en phase III
des inhibiteurs de mTOR et est développé dans le rein et les s’accélère pour une sortie espérée dans les deux à quatre ans.
tumeurs neuro-endocrines. Parmi les cytotoxiques, patupi- L’axitimib, anti-angiogénique, pour le traitement des cancers
lone, qui appartient à la nouvelle famille des épothilones, est du pancréas, de la thyroïde et du poumon. Le CP751871, andéveloppé dans le cancer de l’ovaire. Enin, ASA404 (licence ticorps monoclonal dirigé contre le récepteur IGF1 inhibant
d’Antisoma), appartenant à une nouvelle classe détruisant la la transduction du signal liée à ce facteur de croissance, dans le >>>
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PHARMACEUTIQUES - NOVEMBRE 2007
Dossier Cancérologie
et une demande d’AMM pour le cancer métastasé du rein est
en cours. Au total, avec Avastin®, le pipeline du groupe en oncologie compte 19 molécules pour 42 indications diférentes.
Parmi ces molécules, le pertuzumab, un anticorps monoclonal
qui élargit la cascade de signalisation HER Evalué en dernière
ligne du cancer du sein en association avec l’Herceptin® (phase
II), il semble très prometteur.
Sanofi-Aventis : thérapies ciblées
et chimiothérapie
>>>
traitement de certains
sarcomes et du cancer du
poumon. Un anticorps monoclonal dirigé contre l’antigène CTLA4 (tremelimumab) dans le mélanome métastatique. Quant à la gamme
existante, elle comprend quatre produits (Farmorubicine®,
Aromasine®, Campto®, Sutent®) dont le développement vers de
nouvelles indications se poursuit.
L’étendue des besoins non satisfaits dans les cancers dont le
diagnostic est fait à un stade avancé et une solide expertise
expliquent que cet axe soit jugé stratégique par le groupe.
Deux thérapies ciblées et deux chimiothérapies font partie
des projets les plus avancés. L’alibercept (VEGF-Trap), développé avec Regeneron, prévient la vascularisation tumorale. Il
fait l’objet de plusieurs développements, notamment dans le
cancer de l’ovaire (3ème ligne), le cancer colorectal et le cancer
du poumon non à petites cellules (2ème ligne), ainsi que dans
des indications dans lesquelles Avastin® (bevacizumab), qui a
un spectre de ciblage moins large, n’a pas montré de bénéice
signiicatif (pancréas). L’AVE 8062 (licence acquise auprès
d’Ajinomoto) est un dérivé de combretastatine qui détruit
la vascularisation tumorale. Il est développé dans les sarcomes des tissus mous, les cancers du poumon et de l’ovaire. En
chimiothérapie, le S-1 (tegafur associé à deux inhibiteurs enzymatiques) est un traitement oral du cancer gastrique déjà commercialisé au Japon par Taiho. Il est développé par Sanoi dans
le cancer gastrique, colorectal et du pancréas. Des taxanes de
nouvelle génération sont aussi en développement, dont larotaxel (sein métastatique) et XRP6258 (prostate métastatique).
Les vaccins sont un autre axe stratégique, le Trovax®, développé
dans le cancer du rein métastatique et le cancer colorectal avec
Oxford BioMedica, étant le projet le plus avancé.
Wyeth : thérapies ciblées
Le groupe américain, situé au quatrième rang mondial sur les
biothérapies, possède quatre produits de thérapie ciblée en
phase III. Torisel® (temsirolimus), un inhibiteur de la kinase
Roche : garder une longueur d’avance
mTor autorisé par la FDA en mai 2007, vient de recevoir un
Roche, précurseur de la mise au point des anticorps mono- avis favorable en Europe dans le cancer du rein en 1ère ligne
clonaux (mab), a ouvert des voies entièrement nouvelles pour chez les patients de mauvais pronostic. L’autorisation est
le traitement des cancers. Le groupe, qui appuie ses
attendue d’ici la in de l’année. Il est également déverecherches sur les thérapies ciblées issues des bioloppé dans le lymphome non hodgkinien. Deux
technologies, consacre 30 % de ses programautres inhibiteurs des tyrosines kinases, le SKI
mes et 40 % des investissements de R&D à
606 (bosutinib) et le HKI 272 (administré
la cancérologie. Leader mondial en oncopar voie orale), vont démarrer des phases
logie, Roche commercialise trois anticorps
courant 2008, respectivement dans la
Vers de nouvelles III
monoclonaux : Mabthera® (rituximab),
leucémie myéloide chronique et dans le
Herceptin® (trastuzumab) et Avastin® (becancer du sein. Enin, le CMC 544, un anindications
vacizumab). Le développement clinique
ticorps monoclonal anti CD22, démarrera
d’Avastin® est loin d’être terminé, souligne
une phase III en 2008, en association avec
Henry-Vincent Charbonné (Head of PharRituxan® (rituximab), dans le lymphome non
ma Strategic Marketing – Bâle), puisque les
hodgkinien de type B folliculaire. n
essais cliniques en cours avec cette molécule intéressent 40 000 patients, dans diférents types de cancers et
Emmanuel Cuzin, Valérie Moulle
à tous les stades de la maladie, notamment en traitement adjuvant. Avastin® a obtenu récemment une AMM européenne
pour les cancers métastasés du côlon, du poumon et du sein, (1) Liste non exhaustive
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