Traitement du diabète de type 2

Aurélie Lecointe
Marion Mercerolle
Module n°1
Cécile Gueiffier
Cours du 10/11/10
Traitement du diabète de type 2
Introduction
Traitement: antidiabétiques oraux
Maintenant, on a un traitement par voie sous cutanée. Le diabète est une épidémie, qui se répand
aussi bien dans les pays industrialisés que dans les pays émergents.
Objectifs: (diap 2)
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- Dépistage et correction précoces des anomalies de la glycorégulation car les
complications sont graves :
Eviter microangiopathie, neuropathie
Eviter complications cardiovasculaires
Eviter d'aller vers insulinorequérance (le diabète de type 2 évolue vers l'insulino-résistance)
− Correction des facteurs de risque cardiovasculaire
- Contrôle tensionnel
- Contrôle des anomalies lipidiques car le risque majeur est le risque cardiovasculaire
- Arrêt du tabac
Le diagnostic se fait souvent avec du retard, certains diabètes passent inaperçus pendant des
années. On peut avoir des nécroses au niveau des pieds mais les patients ne s'en aperçoivent pas. En
effet, il y a une perte de sensibilité. On peut avoir des complications au niveau de l'oeil. Le risque
majeur est cardiovasculaire, on veut donc éviter à tout prix ces complications. Il y a un contrôle
strict de la tension, ainsi que des anomalies lipidiques.
Diététique et hygiène de vie: (Diap 3)
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Modification réaliste des habitudes de vie (alimentation, activité physique: on ne fait pas faire
1h de footing mais de la marche à pied (20min/j environ))
Education thérapeutique par une diététicienne
Effet de ces mesures sera jugé après 3 à 6 mois. On attend pour voir si la glycémie redevient
normale.
Un traitement médicamenteux peut être parfois nécessaire plus rapidement (si la glycémie est
élevée, et s’il y a des risques de complication on n'attend pas 6 mois avant d'installer un
traitement médicamenteux)
Antidiabétiques: (diap 4)
Ils sont classés en 2 groupes (permet de connaître les effets secondaires associés à chaque groupe)
− Normoglycémiants (anti hyperglycémiants)
Ils ne vont pas entrainer une augmentation de l'insuline mais ils vont renforcer son action. Il n'y a
donc pas de risque d'hypoglycémie.
− Hypoglycémiants
Le mécanisme est différent, il y a une augmentation de la sécrétion d'insuline (risque
d'hypoglycémie).
Les analogues des incrétines (2010) s'utilisent en sous cutané.
1
(Diap 5)
Le haut du tableau correspond aux normoglycémiants (3ères lignes).
Les 2 dernières lignes correspondent aux hypoglycémiants.
Normoglycémiants
Inhibiteurs des α-glucosidases:
(diap 7)
Ralentir l'absorption intestinale des glucides alimentaires.
Les glucides alimentaires sont composés de polysaccharides, de disaccharides et de
monosaccharides, mais seuls les monosaccharides sont résorbés par les intestins. Les autres doivent
être hydrolysés pour, à leur tour, être résorbés.
(diap 8)
Dès la prise alimentaire, une première enzyme: l'amylase commence à cliver l'amidon. On
obtient ensuite essentiellement des disaccharides. Le processus de clivage continue. Cela se fait par
des glucosidases (α ou β) selon la liaison au niveau du carbone anomérique. La lactase (lactose->
galactose) est la seule β glucosidase. Les autres sont des α glucosidases, elles sont secrétées au
niveau de la bordure en brosse de l’intestin, ce sont elles qu'on va inhiber. Les glucides resteront à
l'état de disaccharides et ne seront donc pas résorbés par l'intestin.
(diap 9)
2 composés:
− Acarbose, cp (voie orale), pseudotétrasaccharide à partir de culture bactérienne
Molécule complexe, liaison NH au niveau de l'acarviosine. Il n'est pas résorbé niveau digestif car il
n'y a pas d'hydrolyse.
Miglitol: molécule beaucoup plus simple, dérivé de la pipéridine. Il est produit par synthèse
analogue du glucose. Il est résorbé au niveau du tube digestif.
Propriétés pharmacocinétiques: (diap 10)
− acarbose + métabolite actif: biodisponibilité de 1%
− Miglitol: absorption entre 60 et 100%
-> Elimination rénale sous forme inchangée
Effets indésirables:
− Douleurs abdominales, diarrhées, flatulences
Cela s'explique par le fait que les sucres ne sont pas hydrolysés et restent dans le tube digestif, les
bactéries vont utiliser ces sucres, ce qui va provoquer une fermentation. On limite ces effets par
intallation progressive de la posologie.
− Hypoglycémie en cas d'association avec d'autres traitements antidiabétiques
(On n'a pas d'hypoglycémie par la molécule seule mais bien en association)
− Risque hépatique grave (acarbose) très rare
(Diap 11)
Précautions d'emploi:
− Prendre Glucose en cas d'hypoglycémie (ou un autre monosaccharide, car si on prend su
saccharose, qui est un disacccharide, il ne sera pas absorbé pas le tube digestif -> principe du
médicament!)
− dosages transaminases (acarbose), en effet on a vu qu'il pouvait y avoir un risque hépatique
grave.
− Sulfonylurées, insuline: risque d'hypoglycémie
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Interactions médicamenteuses:
− Amylase maxilase
− Absorbants minéraux (charbon)
− Laxatifs (provoque déjà des diarrhées pas besoin d'en rajouter!)
Peu de toxicité, peu d'intéraction -> facile à utiliser
Contre-indications:
− Hypersensibilité
− Enfant de moins de 15ans (acarbose)
− Enfant de moins de 18 ans (miglitol)
− Troubles digestifs (maladie inflammatoire, hernie intestinale majeure, obstruction partielle du
colon, trouble de la digestion de l'absorption…) à cause des effets indésirables (dû à la
fermentation bactérienne!)
− Insuffisance rénale (IR) sévère
Miglitol: son élimination se fait par les reins
− Allaitement
Indications:
− Diabète de type 2 en monothérapie ou en association
− Uniquement avec une sulfonylurée (= sulfamide hypoglycémiant) pour le miglitol
− Prise au début du repas (1 à 2 cp trois fois par jour)
Mise en place progressive pour limiter les problèmes intestinaux
Biguanides:
(diap 17)
Metformine (segment clé Formine) est un très vieux composé (1 ère utilisation en 1979) mais
on commence juste à connaitre son mécanisme d’action. Il a une structure à caractère basique, peut
fixer un ou deux protons.
On peut avoir un monocation (Glucophage®) ou un dication (Stagid®).
Certains patients supportent mieux tel ou tel médicament, on peut alterner les molécules (stagid ®
matin et midi, le soir glucophage®).
Problème, les cp sont très gros, une forme poudre a été faite pour faciliter les prises (on peut avoir
3g par jour à prendre).
Méthode d'obtention:
La synthèse se fait en 2 étapes, on prend 2 molécules de cyanamide à pH 8-9, on obtient après une
attaque intermoléculaire du dicyanamide. Ensuite, fusion avec du diméthyl amine pour obtenir le
chlorhydrate de metformine.
Les substances apparentées sont les molécules encadrées.
(La mélamine augmente la quantité de protéines, elle a été ajoutée notamment dans le lait pour
bébé. Il y a une cristallisation au niveau des reins).
Propriétés pharmacocinétiques:
− Absorption saturable et incomplète
− LPP (liaison aux protéines plasmatiques) négligeable
− Peu métabolisé
− Elimination par voie urinaire (très importante)
− ½ vie d'élimination 9-12h
Composé rêvé, peu d'interaction
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Propriétés pharmacodynamiques:
Antihyperglycémiant (augmentation de l'activité de l'insuline)
Foie: diminution de la production de glucose (diminution de la néoglucogénèse)
Muscle: augmentation de la sensibilité à l'insuline (augmentation de la glycogénogénèse)
TD: retarde l'absorption intestinale du glucose
Effets favorables sur le métabolisme lipidique
− Diminution du cholestérol total
− Diminution LDL- cholestérol
− Diminution des triglycérides
(diap 20)
La metformine joue sur le complexe 1 de la mitochondrie. Elle va jouer sur le statut
énergétique de la cellule (diminution de l'ATP) ce qui va diminuer la synthèse de glucose. (En effet
une augmentation de l'ATP entraine une synthèse de glucose).
(diap 21)
Au niveau de l'hépatocyte, la metformine va agir à différents niveaux, elle augmente l’effet
de l’insuline, elle va permettre de diminuer la néoglucogénèse, et la glycogénolyse. On diminue
aussi l'effet du glucagon.
(diap 22)
Au niveau d'une cellule musculaire, la metformine favorise l'effet de l'insuline. On augmente
la glycogénèse, et on facilite l'entrée de glucose.
Effets indésirables et précautions d'emploi: (diap 23)
− Troubles digestifs (NVD= nausées, vomissements, diarrhées) vus sur 10% des patients traités à
la metformine(posologie d'installation progressive pour diminuer les effets)
− Goût métallique pour plus de 3%
− Acidose lactique
On va favoriser l'anaérobie, et donc la production de lactate au niveau musculaire. Ce dernier est
normalement récupéré par le foie et les reins pour faire du glucose. Mais la metformine empèche la
formation de glucose à partir du lactate, ainsi on va avoir une accumulation du lactate, d'où l'acidose
lactique.
Facteurs de risques: IRA (insuffisance rénale aigue due à la metformine qui s'accumule dans le
foie), jeûne prolongé, éthylisme (favorise la glycolyse anaérobique), IHC (insuffisance hépato
cellulaire), IC (insuffisance cardiaque), Insuffisance respiratoire, état d'hypoxémie
Symptômes: dyspnée (sensation d'étouffer) acidosique, crampes musculaires, troubles digestifs,
grande asthénie, hypothermie
Interactions médicamenteuses:
AD (association déconseillée) avec les produits de contrastes iodés: risque d'insuffisance rénale,
arrêt 48h avant et jusqu'à 48h après l'examen (après contrôle de la fonction rénale).
Contre-indications:
− Affection entrainant une hypoxie tissulaire (IC, I respi...) l'anaérobie est favorisée
− IR, IH, intoxication alcoolique aigue
− déshydratation
− infection grave
− Diabète acidocétosique, pré coma diabétique
− Grossesse, allaitement
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Indications:
Rappel: doit faire avant un régime alimentaire, si cela ne marche pas, on instaure un traitement
médicamenteux.
La metformine est souvent utilisée seule en 1ère intention.
− Diabète de type 2 seul ou en association
− En particulier si surcharge pondérale
− Réduit la glycémie basale et post prandiale
− Prise au cours ou à la fin du repas (ne déclenche pas la sécrétion d'insuline mais renforce son
activité)
Glitazones
(diap 27)
hépatotoxicité, on continue de surveiller (des médicaments ont été retirés du marché, il ne reste plus
que actos®)
Tiazoldiline dione= glitazones
glitazone: segment clé
Rappel: site albumine agit avec acide ou basique, mais il y a peu de site acide (saturable
rapidement), il y a donc un risque d'interaction, risque de déplacer un acide par un autre du site.
Ici pas de problème, caractère basique.
Propriétés pharmacocinétiques:(diap 29)
− Biodisponibilité supérieur à 80%
− LPP supérieur à 99% (mais n'induit pas d'interaction médicamenteuse)
− Métabolisme hépatique important CYP 2C8 (métabolite actif)
(tout ce qui va inhiber ou activer le CYP 2C8 va entrainer des interactions)
− Elimination mixte
− ½ vie d'élimination 5-6h
(diap 30, 31, 32)
Mécanisme d'action: régulation transcriptionnelle
Au niveau des adipocytes, (triangle sur le schéma c'est le glitazone) il va se fixer sur le récepteur
PPAR (peroxisom proliferation activated receptor, utilisé aussi par les rétinoïdes). Le complexe va
ensuite aller se fixer sur RXR (fait un sandwich). Ce dernier va aller se fixer sur le génome, et
contrôler la traduction. On va avoir une augmentation de la captation acide gras, et de glucose.
Dans le foie, on va avoir une diminution de la production hépatique de glucose (comme
metformine).
Dans le muscle squelettique: augmentation du transporteur du glucose GLUT 4
Effets indésirables:
− Rétention hydrique
œdème, anémie par hémodilution
->aggravation d'une IC congestive
->ischémie myocardique
− Prise de poids, augmentation de l'appétit (2-3 kg par an)
Le tissus adipeux va avoir une position sous cutanée
− Constipation
− Œdèmes maculaires (6-9%) (déjà une complication du diabète)
− Fractures osseuses (femme) surtout distales (poignets, avant-bras..)
− arthralgies, céphalées,...
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Précautions d'emploi:
− Dosage des ALAT (avant le traitement puis régulièrement)
− Surveillance cardiovasculaire, NFS et poids (graisse et eau qui se conjuguent)
Contre-indications: (diap 34)
- Hypersensibilité
- IC ou antécédent d’IC
- Acidocétose diabétique
- IH
- Grossesse, allaitement, désir de grossesse
Indications:
- Diabète de type 2 en mono, bi ou trithérapie
- 8 à 12 semaines pour obtenir plein effet
- Pioglitazone + insuline si contre indication à la metformine
- 1 prise par jour : 15 à 45 mg
Hypoglycémiants
Sulfonylurées:
(diap 37)
carbutamide: seul représentant de la 1ère génération, il a un gros inconvénient (1/2 vie très longue)
donc risque d’accumulation
(diap 38)
Grosse posologie pour le carbutamide.
Cela peut s'expliquer par un modèle récepteur à 2 sites de fixation. La carbutamide ne peut combler
qu'un site, alors que le glibenclamide comble les 2 sites.
Propriétés pharmacocinétiques: (diapo 41)
− Biodisponibilité élévée
− LPP +/- 95%
− métabolisme hépatique (CYP 2C9...)
− élimination essentiellement rénale
− ½ plasmatique variable
Il possède un caractère acide faible, il peut donc y avoir un déplacement de leur liaison aux
protéines plasmatiques et un risque d’interaction médicamenteuse.
(diap 42)
Les sulfonylurées (SU) se fixent sur le récepteur de la cellule β ilôts de Langerhans.
Les canaux potassiques se ferment, entrainant une dépolarisation.
Il y a donc une entrée de Ca 2+, une dégranulation des vésicules, et libération d'insuline.
Effets indésirables:(diap 44)
− Hypoglycémie (surtout en association)
− Eruptions cutanées muqueuses assez fréquemment
− Troubles digestifs
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Précautions d'emploi: Attention en cas de:
− Jeûne, effort prolongé, absorption alcool (provoque hypoglycémie)
− fièvre, traumatisme, infection, intervention chirurgicale (déstabilise la glycémie)
− Association agents antidiabétiques
− IR ou IH, personnes agées voire dénutries
Interactions médicamenteuses: (diap 45)
ACI (association contre indiquée)
− Miconazole Daktarin® gel buccal
− Miconazole Loramyc® cp gingival muco adhésif
Il y a un déplacement de la LPP avec un risque d'hypoglycémie
AD avec:
− Danazole Danatrol® (diabétogène)
Contre indications:
− Allergie
− Diabète de type 1
− IR ou IH sévère
− Allaitement, grossesse
Indications:
- Diabète de type 2 (diminution glycémie post prandiale)
- Prise avant le repas
- Ne pas prendre au coucher pour ne pas risquer une hypoglycémie en pleine nuit
- Pas en 1ère intention chez la personne en surcharge pondérale
Méglitinides (=Glinides)
Glinide= segment clé
On peut voir que le dosage diminue (0,5 à 2mg)
Sa structure contient une fonction acide.
(diap 49)
On peut refaire le même mécanisme qu'avec le carbutamide et le glibenclamide (modèle d'un
récepteur à 2 sites de fixation), ce qui explique la baisse de la posologie.
Propriétés pharmacocinétiques:
− Biodisponibilité absolue 63%
− LPP 98%
− Métabolisation hépatique rapide (CYP 2C8 majoritaire, 3A4 minoritaire)
− Excrétion biliaire
− ½ vie plasmatique d'environ 1h
Propriétés pharmacodynamiques:
Idem sulfamides hypoglycémiants
Effets indésirables et précautions d'emploi:
Idem sulfamides hypoglycémiants
Interactions médicamenteuses:
ACI: Genfibrozil Lipur® inhibiteur du CYP 2C8
Contre-indications:
− Idem sulfamides hypoglycémiants
− Enfant de moins de 12ans
Indications:
− Diabète de type 2 ou en association avec la metformine
7
−
prise avant le repas, effet hypoglycémiant sur toute la durée du repas
(diap 52) : L'avantage de l'association: prise unique, mais on peut moins jouer sur la posologie.
Gliptines
Gliptine= segment clé
Propriétés pharmacocinétiques:
− Bonne biodisponibilité
− LPP faible
− Métabolisme CYP 3A4 (saxagliptine et sitagliptine)
− Elimination urinaire
Propriétés pharmacodynamiques:
− Inhibiteur de la dipeptidyl dipeptidase 4 (DDP-4), enzyme du catabolisme des incrétines
(Glucagon Like Peptide 1 (GLP-1) et Glucose dependant insulinotropic peptide)
(Diap 56)
ralentissement de la vidange gastrique: donne des nausées
L'insulinosécrétion se fait en fonction de la glycémie, de façon intelligente
Effets indésirables:
− Réaction d'hypersensibilité
− Troubles digestifs: nausées, vomissements, constipation
− Infections notamment respiratoires hautes
− dépression
Précautions d'emploi:
− Hypoglycémie
Pas d'interaction médicamenteuse pour l'instant.
Contre indications:
− Hypersensibilité
− Diabète de type 1
− Acidocétose diabétique
− IR
− Grossesse, allaitement
− Enfant de moins de 18ans
(manque de données pour les 3 derniers)
Les gliptines sont toujours en association.
Analogues des incrétines
(diap 61)
C'est le même mécanisme d'action que pour les gliptines.
GLP-1 est modifié pour qu'elle ne soit plus métabolisé pas DDP-4.
Exenatide Byetta®
Analogue du GLP-1 résistant à la dégradation par le DDP-4
Liraglutide Victoza®
1 prise par jour, il peut être pris n’importe quand car la libération est progressive et prolongée
Peptide analogue
Produit par technique...
Pas par voie orale car polypeptide (en sous cutanée)
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Précautions d'emploi:
− Stylo à conserver au réfrigérateur
− Durée de conservation du stylo en cours d'utilisation 30j
− Administration sous cutanée dans le bras, la cuisse, l'abdomen
Effets indésirables:
− Hypoglycémie
− Perte de poids
− Nausées (50%), vomissements (13%), diarrhées (11%)
− vertiges céphalées agitation
− pancréatite (nausées, vomissements, douleurs abdominales)
− Troubles thyroïdien
Contre-indications:
Idem Gliptines
(diap 66)
Exenatide: prise dans l'heure qui précède le repas
Liraglutide: à n'importe quel moment
Lie fortement les protéines plasmatiques, pas métabolisé par DDP-4
Exemples d'ordonnances:
1er exemple: Patient de 60ans
Glucophage 1000mg 2cp/j
Amarel 4mg 1cp/j
Byetta 10 1 injection 2fois/j
Aspégic 100
Zocor 1cp
-> On est dans le cadre d'une trithérapie antidiabétique
Zocor et aspégic pour lutter contre les risques cardiovasculaires
2ème exemple: patient de 51ans
Amarel 4mg 1cp/j
Amlor 1cp/j
Actos 1cp le matin (bcp de contre indications)
-> On est dans le cadre d'une bithérapie, il manque de la metformine (on n'est pas dans le cas d'un
traitement d'installation).
3ème exemple: patient de 44 ans
Januvia 1cp le matin
Stagid 1cp matin et le midi
Amarel 1cp matin et soir
Glucophage 850mg 1cp le soir
Dexeryl crème
Coversyl 5mg 1cp le matin
-> On voit ici l'alternance des biguanides.
La trithérapie pour un patient de 44 ans montre que le diabète est apparu tôt.
Le Dexeryl est prescrit pour les pieds (pour lutter contre le pied diabétique).
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