La synthèse asymétrique - Cours de chimie générale

La synthèse asymétrique
Synthèse asymétrique
Chapitre consacré au contrôle de la stéréochimie absolue, que ce soit par synthèse « asymétrique » (énantio ou diastéréospécifique) ou par séparation des énantiomères ou des diastéréoisomères.
En général, on désigne sous le nom de synthèse asymétrique une addition énantiosélective, à savoir, la transformation réussie de composés de départ achiraux en produits énantiopurs.
Note: si le composé de départ possède déja un centre chiral et que l'on transforme un centre pro­chiral par synthèse asymétrique, on obtiendra deux diastéréoisomères. I. Introduction
Définition:
face « Ré » et « Si » d'une cétone ou un aldéhyde prochiral
face « Ré » et « Si » d'un alcène
Diagramme d'énergie pour l'obtention de deux énantiomères
Diagramme d'énergie pour l'obtention de deux diastéréoisomères
Résumé des méthodes de S.A. Méthode
Avantages
Inconvénients
résolution
obtention des 2 énantio. rdt max de 50%
réactif chiral
svt TB ee, améliorables par recristallisation
peu réactifs utilisables
svt petit nbre substrats
catalyseur chiral
économique: petites
quant. et recyclables
peu réact. vraiment
réussies
fond commun chiral
ee 100% garanti
un seul enantio. obtenu
auxiliaire de chiralité svt TB ee, améliorables
par recristallisation
étape supplémentaire:
intro et élim. auxiliaire
« Dérivatisation »
inversion de configuration avec conservation ee
Enantiomères et diastéréoisomères
diagrammes d'énergie 1) Diagramme d'énergie d'une synthèse avec obtention de 2 énantiomères
2) Diagramme d'énergie d'une synthèse avec obtention de 2 diastéréoisomères
II. Résolution d'un racémique II.1) Principe
II.2) Résolution d'un mélange racémique par séparation des diastéréoisomères
II.3) Résolution d'un mélange racémique s/ une colonne de chromatographie « chirale »
II.4) Résolution cinétique
II.4. Exemple de résolution cinétique
Dédoublement cinétique par hydrolyse (HKR)
On fait réagir un époxyde racémique en présence d'un métallosalen au Co. Un énantiomère va s'ouvrir et se transformer en diol alors que l'autre énantiomère sera non réactif vis­à­vis des conditions opératoires. Il y aura donc résolution (ou dédoublement) racémique.
O
Me
O
(S,S)­Co(III)­salen (2% vol)
H2O (0,7 eq), AcOH (4% mol)
O2, 5­25 °C, 48 h
OH
O
Me
O
Me
+
OH
O
40 %
ee = 90 %
Chimie Organique: Hétéroélémentss, ..., Nicolas Rabasso de Boeck 2006, p 1576
III. La synthèse asymétrique Réactions énantiosélectives
Utilisation d'un substrat chiral avec un réactif achiral mais ●
volumineux
Utilisation d'un réactif chiral ou d'auxiliaires de chiralité
●
Utilisation d'un catalyseur chiral
●
Utilisation d'enzymes
●
Réactions sur un centre stéréoactif ●
Substitut nucléophile avec inversion de configuration
●
Inversion de Mitsunobu
●
Epimérisation contrôlée de C=O « -chiraux »
III.1. Réductions énantiosélectives d'aldéhydes et cétones prochirales III.1.1. Alpine borane (Ipc­9­BBN)
III.1.2. B­ClDIP (ChloroDiIsoPinocamphénylBorane), (Ipc2BCl))
III.1.3. DMB (trans­2,5­diméthylborolane)
III.1.4. Oxazaborolidines (Réactif CBS)
III.1.5. BINAL­H
III.1.6. Reductions enzymatiques
Modern Organic Synthésis, an introduction, Zweifel G.S., Nantz M.H., Freeman 2007, p124
III.1.4. Réduction énantiosélective des cétones en alcools (Corey­Itsuno)
Utilisation d'un agent réducteur achiral (BH3) et d'un catalyseur chiral énantiomériquement pur (cher), une oxazaborolidine.
Ph
Ph
H
O
B
N
R
Oxazaborolidine (bicycle à face convexe et concave)
CBS: abréviation de Corey, Bakshi et Shibata, les inventeurs
Bore = acide de Lewis  formation d'un complexe avec l'O de la cétone
qui différencie les deux faces de celle­ci
Azote = base de Lewis  coordination avec B du cycle puis avec BH3 et orientation de ce réactif vis­à­vis du complexe cétone­CBS
Principe:
O
Rgros ­ C - Rpetit + BH3 O
Rgros - C ­ Rpetit + CBS très lent
OR
B­Me
O
NR'
Rgros - C ­ Rpetit BH3 H
OH
Rgros - C ­ Rpetit Complexe Ac ­ B de Lewis l'électrophilie du C=O ➚
Pour les cétones acycliques, Rgros peut être: aryle, TMS, tributylstannyl, alkyl, CX3, C≡CR.
Pour les cétones cycliques ,-insaturées, Rgros peut avoir une chaîne alkyle sur la double liaison ou un halogène.
Mécanismes Réactionnels en Chimie Organique, Bruckner R., de Boeck, 1999 p 291
Chimie Organique: hétéroéléments, ..., Nicolas Rabasso de Boeck, 2006, p 121
Complexe Ac – B de Lewis entre la cétone et le catalyseur:
Me
O
H
H
N
B
O
O
Rpetit
Rgros
La paire libre de l'N n'est plus accaparée par le B qui a complété son octet. Le complexe est une B Lewis.
H
N
+
H
Me
B
O
­B
H2
H
Rpetit
Rgros
Le complexe fixe BH3 au voisinage de la cétone qui est réduite stéréosélectivement avec ee ➚.
Mécanismes Réactionnels en Chimie Organique, Bruckner R., de Boeck, 1999 p 291
III.2. Hydrogénation asymétrique des alcènes III.2.1. Hydrogénation asymétrique sur substrat ayant une face très encombrée
III.2.2. Approche dirigée par complexation du catalyseur (Me transition + ligands) et du substrat: catalyseur Crabtee ou 2,5­norbornadiène­Rh(I) III.2.3. Approche dirigée par ligand phosphine optiquement actifs
Rh­R,R­Degphos III.2.4. Hydrogénation asymétrique avec BINAP ou DIPAMP
Modern Organic Synthésis, an introduction, Zweifel G.S., Nantz M.H., Freeman 2007, p142
III.2.1. Hydrogénation asymétrique de substrats ayant une face très encombrée
Si la gène stérique empêche l'hydrogénation d'un côté d'un cycle, l'addition se réalisera exclusivement du côté le moins encombré.
CH3
CH3
CH3
H
H
CH3
CH3
100 atm, H2, PtO2
EtOH, 25°C
CH3 CO2H Pt, H2 AcOH
CH3
cis­Carane
Car­3­ène
H3C
CH3
et pas
CH3
H
H
CH3
trans­Carane III.2.2. Approche dirigée par complexation du catalyseur et du substrat
L'hydrogénation catalytique d'alcènes prochiraux ayant une fonction capable de complexer le catalyseur optiquement actif (fct OH par ex.) permet l'hydrogénation asymétrique.
catalyseur Crabtee
catalyseur Rh(Diphos­4)+ BF4 ­
PF6 ­
Ir+
(c­C6H11 )3P
 N
 P [Ir(cod)(P(c­hex)3)py]PF6 Rh+
 P  2,5­norbornadiène­Rh
approche dirigée du catalyseur métallique qui favorise l'hydrogénation d'une des faces­ diastéréospécifiques
H2, +
catalyseur
HO
iPr
HO
5% Pd/C, ETOH
5% Pd/C, CH2Cl2
cata Crabtee
iPr
HO
20
53
> 99,9
H + O Ir H 80
47
< 0,01
Hydrogénation sur une seule face iPr
iPr
CH3
III.2.3. Approche dirigée par ligands phosphine optiquement actifs
L'hydrogénation catalytique d'alcènes achiraux de type ènamide permet de synthétiser des acides aminés optiquement actifs. CH2 N
P
H
P
COOH
C = C
NH­CO­CH3 H
H
C ­ C
H2, Rh­(R,R)­Degphos
H
NH­CO­CH3 COOH
(S)­N­acétylphénylalanine
Catalyseur soluble (homogène): rhodium ou ruthénium avec ligand phosphine optiquement actif lié au Me. Les groupes encombrants attachés au P orientent l'hydrogénation de l'alcène vers la face la moins encombrée fournissant un énantiomère bien précis.
III.2.4. Hydrogénation asymétrique avec BINAP ou DIPAMP
De nombreux ligands chiraux s/ le P sont disponibles pour la réduction catalytique homogène asymétrique des alcènes en présence de Me de transition et d'hydrogène.
(+)­BINAP
DIPAMP
ligand diphosphine
réduction asymétrique des ­cétoesters et alcènes

P()2 P
MeO
P()2 développé par Ryoji Noyori (Nobel 2001)
P
OMe

développé par William S. Knowles (Nobel 2001)
les énantiomères (+) et (­) du BINAP sont disponibles, ils sont utilisés avec le Rh ou le Ru et l'hydrogène:
COOH H2, MeO
(­)­BINAP­Ru(OAc)2
III.3. Synthèse asymétrique d'alcools à partir d'alcènes
III.3.1. Hydroboration avec IpC2BH (diisopinocampheylborane)
III.3.2. Hydroboration avec IpCBH2 (monoisopinocampheylborane)
III.3.3. Réaction de Masamune avec 2,5­diméthylborolane
III.3.4. Hydroboration diastéréosélective
Modern Organic Synthésis, an introduction, Zweifel G.S., Nantz M.H., Freeman 2007, p156
III.3.1. Hydroboration avec le diisopinocampheylborane
IpcBH2 est très efficace avec les alcènes disubstitués cis, un peu moins avec les trans et les trisubstitués. Les rendements sont moyens.
III.3.2. Hydroboration avec le monoisopinocampheylborane
Ipc2BH et (+)­Ipc2BH sont des agent d'hydroboration énantiomériquements purs qui sont synthétisé par hydroboration du (+)­­pinène et (­)­­pinène respectivement.
III.3.3. Réaction de Masamune avec le 2,5­diméthylborolane
Ipc2BH et (+)­Ipc2BH sont des agents d'hydroboration énantiomériquement purs qui sont synthétisés par hydroboration du (+)­­pinène et (­)­­pinène respectivement.
III.3.4. Hydroboration diastéréosélective
L'hydroboration d'alcènes acycliques chiraux avec boranes achiraux donne un seul diastéréoisomère.
On utilise le centre stéréogénique de la molécule (position allylique nécessaire) pour introduire la formation sélective d'un nouveau centre chiral (induction asymétrique simple).
Conformation préférée, celle ou le groupe le plus petit du C* est en position éclipsée par rapport à la double liaison. l'agent d'hydroboration attaque la face opposée au groupe le plus gros.
III.4. Epoxydation asymétrique d'alcènes III.4.1. Epoxydation asymétrique de Sharpless des alcools allyliques
III.4.2. Epoxydation de Jacobsen
Modern Organic Synthésis, an introduction, Zweifel G.S., Nantz M.H., Freeman 2007, p176, 184
III.4.1. Epoxydation de Sharpless
Il est possible d'époxyder la double liaison des alcools allyliques primaires ou secondaires de façon stéréosélective grâce à un inducteur chiral, le DET (DiEthylTartrate). Afin que l'oxydant (tert­BuOOH), l'additif chiral et le substrat puissent se lier pour former un complexe chiral énantiopur, on ajoute Ti(OiPr)4.
Face Ré
D­(­)­(S,S)­tartrate
Doesn't attact Down facee
R2
R3
R1
O
Face Si
L­(+)­(R,R)­tartrate
Lower face
H
t­BuOOH
Ti(OiPr)4
CH2Cl2 ­ 20°C
R2
O
R1
O
R2
R1
O
O
R3
H
R3
H
J. Am. Chem. Soc.1980, 5974
Chimie Organique: Généralités, ..., Nicolas Rabasso de Boeck 2006, p 183
Mécanisme
Le catalyseur Ti(O­iPr)4 forme un complexe dimérique avec le tartrate:
OH
R
O
R
OH
O
(R,R)­DiIsopropylTartrate (L,+) (R,R)­DiEthylTartrate (L,+) DIPT
DET
R = iPr
R = Et
COOEt
OiPr
iPrO
Ti
O
O
COOEt
O
O
OiPr
O
iPrO
Ti
iPrO
O
OEt
OiPr
EtO
L
L
Ti
L
Ti
L
OiPr
iPrO
Le catalyseur opère un changement de ligande, le Ti se lie à l'O de l'alcool alylique et à l'hydroperoxyde de tert­butyle, le ligande dialkyl tartrate induit l'asymétrie dans la réaction.
http://www.organic­chemistry.org/namedreactions/sharpless­epoxidation.shtm
http://webdoc.sub.gwdg.de/diss/2004/polomska/polomska.pdf p20
Exemple de réaction
O
OAc
OH
Me
O
OAc
O
OAc
O
OAc
O
OAc
t­BuOOH
Ti(OiPr)4
CH2Cl2 , ­20°C
L­(+)­(R,R)­tartrate
O
OH
O
OH
O
OAc
88 % ee
H
Me
Me
Résolution cinétique
A partir d'un mélange racémique, on peut séparer 2 énantiomères. L'un des 2 alcools allyliques va réagir et former l'époyde, l'autre ne réagira pas à cause de la gêne stérique.
Face Si
Face Si
R1
H
H
O
H
H
H
Face Si
Libre
Face Si
Encombrée
L­(+)­(R,R)­tartrate
R2
O
H
R2
Me
R1
L­(+)­(R,R)­tartrate
Me
t­BuOOH
OH Ti(OiPr)4
CH2Cl2 , ­20°C
R
L­(+)­(R,R)­tartrate
O
R
Me
OH
+
OH
R
N'a pas réagi
III.4.2. Epoxydation asymétrique de Jacobsen
Epoxydation asymétrique des alcènes (E ou Z) utilisant comme catalyseur un métal et un ligandz, le M­Salen de Kochi:
Catalyseurs de Jacobsen:
H
H
N
N
Ph
Mn
t­Bu
O
O
Ph
t­Bu
N
t­Bu
t­Bu
Salen: Salicylic acid + éthylène diamine
N
Mn
t­Bu
O
t­Bu
O
t­Bu
t­Bu
Chimie Organique: Hétéroélémentss, ..., Nicolas Rabasso de Boeck 2006, p 152
Explication de la sélectivité de la réaction
En présence d'un oxydant, Mn III s'oxyde en Mn V et prend l'oxygène comme ligand. Le salen est essentiellement plan alors que le ligande oxo est en position axiale. . Approche de l'oléfine
par la face supérieure
et d'un côté privilégié
Ph
Ph
Les gr. Ph favorisent une approche sur un côté plutôt que l'autre
N O N
Mn
t­Bu
O
t­Bu
Cl
O
t­Bu
t­Bu
O= au­dessus du plan du salen
Cl­ au dessous du plan
Les gr. t­Bu empêchent l'approche de l'oléfine sur la face avant du catalyseur
Chimie Organique: Hétéroélémentss, ..., Nicolas Rabasso de Boeck 2006, p 155
Crystal structure of salen­Mn catalyst di­ligated with acetone recovered from the Cambridge Structural Database.
http://www.ch.ic.ac.uk/ectoc/echet96/papers/108/theory.html
Modèle de Jacobsen
http://www.ch.ic.ac.uk/ectoc/echet96/papers/108/theory.html
Autre modèle possible
Dans ce modèle, on tient compte du fait que les 2 C sp3 induisent un « twist » des groupements (soit 2 Ph, soit 1 chaîne ­(CH2)2­) sur la face d'approche D.
http://www.ch.ic.ac.uk/ectoc/echet96/papers/108/theory.html
III.5. Dihydroxylation asymétrique de Sharpless d'alcènes La dihydroxylation asymétrique d'alcènes prochiraux nécéssite:
­ du dihydrate d'osmate de dipotassium (K2OsO2(OH)4) solide
­ un oxydant: le ferricyanure de dipotassium (K3Fe(CN)6), en quantité stoechiométrique
­ un ligande chiral: DHQ: dihydroquinine
DHQD: dihydroquinidine
(DHQ)2PHAL: déhydroquinidine et phtalazine ( ou )
(DHQ)2PHAL (dans AD­mix­) (DHQ)2PHAL (dans AD­mix­) Dans le commerce:
AD­mix­ = K2OsO2(OH)4 + K3Fe(CN)6 + K2CO3 + (DHQ)2PHAL AD­mix­ = K2OsO2(OH)4 + K3Fe(CN)6 + K2CO3 + (DHQD)2PHAL http://www.unilim.fr/theses/2003/sciences/2003limo0050/these_body.html
Moyen mnémotechnique pour prédire la configuration absolue des diols dérivés des réactions de dihydroxylation asymétrique:
­ Evaluer le substituant le plus volumineux de l'alcène
­ placer celui­ci dans le coin en bas à gauche du plan contennant l'alcène
­ Ad­mix­ dihydroxylent la face du dessous (face ) de l'alcène
­ Ad­mix­ dihydroxylent la face du dessus (face ) de l'alcène
Mécanisme:
Il existe un « poche de liaison » (// enzymes) qui permet d'orienter sélectivement l'oléfine et d'expliquer l'énantiosélectivité.
1­Poche de liaison (base = cycle phthalazine). La paroi perpendiculaire est assurée par la méthoxyquinoline ; 2­ Méthoxyquinoline (spectatrice) ; 3­ Styrène ; 4­ Intermédiaire osmaoxétane ; 5­ Unité alcaloïde active. http://www.unilim.fr/theses/2003/sciences/2003limo0050/these_body.html
2 mécanismes ont été proposés dans la littérature:
­ voie A (Boescjens et al.) addition 3+2 concertée
­ voie B (Sharpless et al.) addition 2+2 de l'oléfine s/ liaison Os=O
générant un intermédiaire osmaoxétane qui se réarrange
voie B rend mieux compte des résultats expérimentaux
http://www.unilim.fr/theses/2003/sciences/2003limo0050/these_body.html
Enantiosélectivité: modélisation barrière stérique
zone particulièrement attractive et bien adaptée pour acceuillir des groupes aromatiques ou aliphatiques volumineux
OK pour substituants oléfiniques de taille modérée
forte barrière stérique
http://www.unilim.fr/theses/2003/sciences/2003limo0050/these_body.html
Différents ligandes utilisés http://www.unilim.fr/theses/2003/sciences/2003limo0050/these_body.html
Ligands recommandés pour chaque type d'oléfines
Type d'oléfine
L préféré
PYR, PHAL
PHAL IND
PHAL
PHAL
PYR,
PHAL
gamme ee 30­70% 70­97% 20­80% 90­99,8% 90­99% 20­97%
III.6. Utilisation d'un auxiliaire chiral
III.6.1. Réaction de Diels­Alder asymétrique III.6.2. alkylation des énolates rendus chiraux par un auxiliaire
Modern Organic Synthésis, an introduction, Zweifel G.S., Nantz M.H., Freeman 2007, p262, 309
III.6.1. Diels­Alder asymétrique avec auxiliaire chiral
●
cycloaddition dans des conditions douces avec un promoteur ou un auxiliaire chiral
●
dérivés du camphre
●
oxazaborolidines
Modern Organic Synthésis, an introduction, Zweifel G.S., Nantz M.H., Freeman 2007, p 431
III.7. Utilisation d'un fond commun chiral
principe: utiliser en synthèse les centres chiraux « tout faits » de la nature
III.7.1. voir synthèse de l'auxiliare d'Evans au départ de s­valine
III.7.2. exemples de rétrosynthèse
Modern Organic Synthésis, an introduction, Zweifel G.S., Nantz M.H., Freeman 2007, p262, 309
0
1
0
2
­
9
00
2
n
e
III.8. Autres synthèses asymétrique
u
v
n
o
N
Alkylation énantiosélective d'hydrazones
Réaction aldol énantiosélective
Oxydation allylique énantiosélective Annellation de Robinson asymétrique
Allylation asymétrique de Brown
2
n
e
u
n v
o
N
0
1
0
2
­
9
00
Modern Organic Synthésis, an introduction, Zweifel G.S., Nantz M.H., Freeman 2007, p237, 252
Exercice
L'hydrogénation catalytique du (S)­2,3­diméthylpent­1­ène fournit un seul produit optiquement actif. Identifiez ce produit et expliquez le résultat ainsi observé.
IV. Réactions sur un centre stéréoactif
IV.1. Halogénation sur un centre asymétrique
∙ SN2 classique avec inversion de configuration: H
R
R'
H
OH
SN2 Cl
R
R'
∙ Intervention du solvant pour réaliser une rétention de configuration: H
R
R'
O
OH
O
+
O
O
H
R'
SOCl2 H
R
R'
Cl
L'oxydant utilisé peut être de différente nature:
PhIO, NaOCl, mCPBA, MMPP, H2O2, hydroperoxydes,...
Le catalyseur chiral est le (S,S)­salen­Mn
Ph
N
t­Bu
O
Ph
NaOCl
DCM
N
Mn III
Cl
t­Bu
t­Bu
O
t­Bu
Ph
Ph
NO N
Mn V
t­Bu
O
t­Bu
Cl
R1
R2
t­Bu
O
Ph
t­Bu
N
t­Bu
R3
R4
Ph
N
Mn III
O Cl O
t­Bu
O
t­Bu
t­Bu
Chimie Organique: Hétéroélémentss, ..., Nicolas Rabasso de Boeck 2006, p 152
IV.2. Cyclopropanation de Wadsworth­Emmons (WEC)
Cette réaction permet de transformer un époxyde en cyclopropane. Si l'époxyde est chiral la WEC se fait selon un mécanisme SN2 avec une inversion complète de configuration, ee > 95%.
O
Ph
O
O ­
(EtO)2P­CH­COOEt
O­
P(OEt)2
COOEt
COO­
Ph
O Ph
(OEt)2P­ O
H
EtO
SN2 Ph
O­
Chimie Organique: Hétéroéléments, ..., Nicolas Rabasso de Boeck 2006, p 37
IV.3. Inversion de Mitsunobu
R
O
OMe
OH
Inversion de Mitsunobu
R
Les alcools qui contiennent un centre stéréogénique portant une fonction ­OH sont très facilement accessibles sous la forme d'énantiomère pur.
L'autre énantiomère est obtenu par l'inversion de Mitsunobu.
O
OMe
OH
Synthesis 1981, 1
Mécanismes Réactionnels en Chimie Organique, Bruckner R., de Boeck, 1999 p 73
Chimie Organique: hétéroéléments, ..., Nicolas Rabasso de Boeck 2006, p 21
Mitsunobu en stratégie de synthèse
R
O
OMe
Ph3P / EtO2C­N=N­CO2Et (DEAD) / Ph­COOH
OH
DiEthylAzoDicarboxylate
Inversion de Mitsunobu
R
R
O
K2CO3 OMe
OH
O
ds MeOH OMe
O
+ Ph3P=O + EtO2C­NH­NH­CO2Et
O
Ph
L'alcool Nu va se lier à un sel de phosphonium (Ph3P+DEAD) qui contient un groupe partant. L'atome d'O de l'alcool se lie si fortement à l'atome de P qu'il devient partie intégrante du groupe partant Ph3P=O. Ph­COOH est le Nu qui va éjecter le GP (SN2 avec inversion) puis être hydrolysé.
Mécanisme
EtO2C
CO2Et
EtO2C
N–N
­
Ph3P+
N=N
Ph3P
R
R'
OMe
Inversion de Mitsunobu
PPh3 R'
H
Ph­C­OH
O
O
R
O
OMe
OH
O +
R
PPh3 / EtO2C­N=N­CO2Et (DEAD) / Ph­COOH
OH
R
O
R
O
CO2Et
K2CO3 ds MeOH OMe
O
O
+ Ph3P=O + EtO2C­NH­NH­CO2Et
Ph
Synthesis 1981, 1
Mécanismes Réactionnels en Chimie Organique, Bruckner R., de Boeck, 1999 p 73
Chimie Organique: hétéroéléments, ..., Nicolas Rabasso de Boeck 2006, p 21