Liste des abréviations :

Liste des abréviations :
MICI :
maladies inflammatoires chroniques de l’intestin
MC:
maladie de Crohn
RCH:
rectocolite hémorragique
TNF:
tumor necrosis factor
Il :
interleukine
CARD15:
VCAM :
ICAM :
ELAM :
caspase recruitment domain-containing protein 15
vascular cell adhesion molecule
intracellular cell adhesion molecule
E-selectin endothelial cell adhesion molecule
A la mémoire de mon cher père:
Dont la vie était l'exemple du courage, de dévouement, d'honnêteté,
de persévérance de sacrifices et de militance.
On a toujours senti que l'éducation et la protection de tes filles était
le premier objectif de ta vie. Tu m’as appris comment affronter la vie, et
c’est grâce à ton enseignement des valeurs et du devoir que j’ai pu
m’accomplir.
En ce jour ta fille espère réaliser l'un de tes rêves et son plus grand
chagrin est que tu ne sois pas à ses cotés pour voir tes yeux larmoiements
et sentir ta fierté.
Ton départ a laissé un grand vide dans notre vie et beaucoup de
peine mais ça ne m'empêchera jamais de continuer le chemin que tu m'as
tracé et réaliser tes rêves.
Tu es toujours présent dans mon cœur et je ne cesserai de prier dieu
pour que tu sois en paix.
Aucun mot ne saurait exprimer ma reconnaissance et ma gratitude
à ton égard.
Pour tous les encouragements et le réconfort qui n'ont cessé de me
servir de guide même en ton absence.
Je te dédie ce travail en témoignage de mon grand amour que je n'ai
su exprimer avec les mots.
Je t'aime papa
A ma très chère mère :
A celle qui m’a donné la vie, qui a su partager chaque moment de
mon existence avec son intarissable tendresse, à celle à qui je dois le
meilleur de moi même
Tu as veillé sur mon éducation et mon bien être avec amour,
tendresse, dévouement et perfection.
Tes bras ont été mon refuge dans les moments les plus difficile de la
vie car je sais que c'est là ou je trouverai sérénité, soutien et conseil.
Tes prières m'ont été d'un grand soutien au cours de ce long
parcours
Tu sais très bien que mon amour et mon respect pour toi sont sans
limites et que nos petites querelles sont juste dues au fait qu'on se
ressemble tellement car tu es pour moi le meilleur exemple à suivre.
J'espère qu'en ce jour l'un de tes rêves se réalise à travers moi pour
sentir le fruit de tes sacrifices
A toi, je dédie ce travail en gage de mon amour et mon respect les
plus profonds. Puisse Dieu te préserver et faire de moi une fille à hauteur
de ton espérance.
Puisse dieu t'accorder longue vie, santé, bonheur pour que notre vie
soit illuminée pour toujours.
Je t'aime maman
A ma très chère sœur khaoula :
Tu sais que tu as toujours été mon idole et le
meilleur exemple de grande sœur à suivre.
Ton intelligence et ton bon sens m'ont toujours
émerveillé, ton amour et ta tendresse ont effacé mes
chagrins.
Tu m'as fait adorer la médecine et tu as été là
pour moi à chaque moment de ma vie, le futur ne
m'effraye pas car je sais que tu seras là toujours
pour me soutenir.
J'espère être à la hauteur de tes attentes et de
ne jamais te décevoir.
Puisse dieu te garder pour moi et te donner
santé, bonheur, joie et patience pour qu'on puisse
continuer notre vie ensemble en toute complicité
comme on l'a fait depuis notre enfance
chère"Brihim".
Avec ma gratitude mon amour et mon
profond respect je te dédie cette thèse.
Je t'aime khaoula
A ma très chère sœur Asmae:
Ton amour, ta tendresse débordante, ta
simplicité et ta douceur ont toujours été ce rayon de
soleil qui éclairait ma vie.
Tu as toujours été cette oreille attentive qui
m'écoute avec beaucoup de patience et tant
d'intérêt pour m'aider à analyser et régler mes
problèmes et qui me consolait lors des moments les
plus difficiles.
J'espère que j'ai fait de même pour toi et j'espère
que tu seras fière de moi en ce jour qui n'aura
jamais pu se réaliser sans ton encouragement et ton
soutien.
Je te souhaite une longue vie et beaucoup de
bonheur avec ta petite famille et qu'on sera unies et
solidaires pour toujours.
En témoignage de mon attachement et de mon
amour, je te dédie cette thèse
Je t'aime chère Asmae
A ma chère petite sœur Oumaima :
Je sais très bien que ce terme de petite te
dérange mais sois sure que tu seras toujours à mes
yeux cette petite qui a besoin d'amour de protection
et de conseil.
Tu as apporté tant de joie et de bonheur à notre
petit foyer, tu n'as jamais cessé de m'apporter
soutien et réconfort dans les moments les plus
difficiles .
J'espère que j'ai été pour toi un bon exemple de
grande sœur et que je serai à la hauteur de tes
espérances.
Puisse dieu te donner bonheur, joie, amour,
beaucoup de succès dans ta vie personnelle et
professionnelle et surtout reste comme tu es et ne
change jamais car je t'adore comme ça et surtout
rappelles toi que tu peux toujours compter sur moi.
Puisse ce travail etre l'expression de mon amour
et mon attachement éternel pour toi.
Je t'aime soeurette
A mon cher mari Akram Chami Khazraji:
Ton amour est un don du ciel.
Tu es rentré dans ma vie pour l'illuminer et la remplir de joie et de
bonheur
Partager ma vie avec toi me comble de bonheur, je vois mon futur à
travers toi et à coté de toi.
Nul mot ne saurait exprimer l’amour profond et le respect que je te
porte.
Tu as toujours été présent, tolérant et généreux
Souviens- toi que je serai toujours à côté de toi, pour partager tes
peines et célébrer tes succès.
Merci pour ta tendresse, ta patience et ton grand amour
Je te dédie cette thèse pour les moments magnifiques que j'ai vécu
avec toi et pour toutes les bonnes choses qui nous attendent
Puisse Dieu te préserver du mal, te combler de santé, de bonheur
et te procurer une longue vie.
Je t'aimerai pour toujours chéri
A ma grand-mère maternelle Sfia :
Que ce travail vous apporte l’estime et la
gratitude que je porte à votre égard, et soit la
preuve du désir que j’avais de t'honorer.
Puisse Dieu vous donner santé et longue
vie
A la mémoire de mes grands parents et ma
grand-mère patenelle
A la mémoire de ma chère tante paternelle
Nezha:
Qui a laissé un grand vide dans notre vie,
que dieu aie son ame et la laisse reposer en
paix
A mon cher beau frère Aziz:
J'ai trouvé en toi le frère que j'ai toujours cherché,
ta bonté se voit à travers l'amour que tu portes à
notre petite famille et qui est réciproque
Pour ton affection, soutien et gentillesse.
Je te dédie ce modeste travail en
témoignage de mes sentiments respectueux et
de ma grande considération.
A ma très chère nièce Rita:
A ce rayon de soleil qui est nait pour éclairer notre
vie et la remplir de joie et de bonheur
Mon amour pour toi est indescriptible
Puisse dieu te procurer santé et bonheur pour une
longue vie pleine de succès
A mes beaux parents Rjae et Zine-el6aidine:
Pour la sympathie et l’affection que vous m’avez
toujours portées, qu’elles demeurent éternelles.
Pour m'avoir offert un deuxième foyer et refuge.
Que ce travail soit pour vous le témoignage de
mon amour et mon profond respect.
Puisse Dieu vous procurer bonheur, santé et
réussite
A mon beau frère Hfid et ma belle sœur
fatima-zohra:
Pour votre affection, soutien et gentillesse
Je vous dédie ce modeste travail en témoignage
de mes sentiments respectueux et de ma grande
considération.
Avec tous mes souhaits de bonheur
et de réussite
A mes tantes paternelles:
Khadija Alaoui Slimani
Fatima-zohra Alaoui slimani et son mari
Bounou
Amina Alaoui Slimani et son mari Sekkaki
A mes tantes maternelles:
Khadija Achicha et son mari Bouayad
Najia Achicha et son mari Najib
Awatif Achicha et son mari Bendaoud
A mes oncles maternels:
Ahmed Achicha et sa femme Hayat bouayad
Abdelali Achicha et sa femme Nezha bouayad
Abdeljalil Achicha et sa femme Fatiha
A tous mes cousins et cousines :
Othmane, Loubna, Hanane, Houda, Naoufal,
Ahmed, Siham, Nissrine, Amal, Zineb, Saad,
Falak, Omar, Amine, Hamza, Meriem, Majda,
Lamiae, Amer, Yassine, Hafsa, Douae, Diae, Taha,
Simohamed, Ayman,Zineb, Kenza,Nour.
A la famille:Alaoui Slimani, Achicha,
Chami Khazraji
A ma copine Ilham Bahra:
A la meilleur amie que j'ai jamais eu
A celle avec laquelle j'ai partagé les moments
d'espoirs et de désespoir pendant 4 meveilleuses
années de ma vie
J'espère que notre relation dure pour l'éternité
A mes amis de la fac:
Siham Benchekroun, kawtar Alamrani, Ikram
Badioui, Youness ahallal, Fahd Ammar, Fouad
Aissaoui…
A toute ma promotion de médecine
A mes amis et mes compagnons des années de
l'internat:
Sarra Khassime, Najoua Touil, Samia Issaad,
Fadwa Laayouni,Khalil Manni,Khalidi
Majdouline, Meriem Alj, Benjelloun Fayçal, Imane
Alami, Meriem Hamidi….
Au comité de l'AMIC 2007-2008
A tous les membres de L'AMIC
A toutes les résidentes et le personnel du
service de gastro-entérologie du Chu Ibn Rochd
A tous ceux qui ont pour mission cette pénible
tâche de soulager l'être humain et d'essayer de lui
procurer le bien être physique, psychique, et social
A tous ceux que j'ai omis de citer le nom
et qui ne sont pas les moindres
A tous ceux qui m'ont dispensé le savoir
A tous les patients qui me seront confiés
J’espère ne Jamais Les décevoir, ni trahir leurs confiances
A NOTRE MAITRE ET RAPPORTEUR
DE THESE
MADAME LE PROFESSEUR W. BADRE
Maître de conférence agrégé de Gastro-Entérologie
Au CHU Ibn Rochd de Casablanca
Vous nous faites l’honneur de vous intéresser à notre
travail et de bien vouloir m’assister
lors de sa réalisation.
Vos compétences, votre sympathie et votre modestie sont
autant de qualités à admirer.
Veuillez trouver ici, cher Maître, le témoignage de notre
grande considération, de notre respect, de notre gratitude
et nos vifs remerciements.
A
Notre maître et présidente de thèse
Mme BONO WAFAA
Professeur de médecine interne
Vous nous faites un grand honneur
en acceptant de juger notre travail
Vous nous avez reçu avec beaucoup
d’amabilité ; nous en avons été très touchés.
Veuillez trouver ici, cher Maître,
l’expression de notre reconnaissance
et de nos sincères remerciements.
A
Notre maître et juge de thèse
Monsieur EL ABKARI MOHAMED
Professeur de Gastro-entérologie
Vous nous faites un grand honneur
en acceptant de juger notre travail
Vous nous avez reçu avec beaucoup
d’amabilité ; nous en avons été très touchés.
Veuillez trouver ici, cher Maître,
l’expression de notre reconnaissance
et de nos sincères remerciements.
A
Notre maître et juge de thèse
Monsieur LOUCHI ABDELLATIF
Professeur de Chirurgie générale
Vous nous faites un grand honneur
en acceptant de juger notre travail
Vous nous avez reçu avec beaucoup
d’amabilité ; nous en avons été très
touchés.
Veuillez trouver ici, cher Maître,
l’expression de notre reconnaissance
et de nos sincères remerciements.
SOMMAIRE
I-
Introduction :………………………………………………………………………
1
II-
Observation : ……………………………………………………………………..
2
III-
Physiopathologie des MICI : …………………………………………………..
6
1 –Rappel sur les MICI : ………………………………………………………………..
6
2 –Physiopathologie des MICI :……………………………………………………….
7
2.1 – Les facteurs déclenchants la réponse immune :…………………………..
8
2.2 – Le déroulement de la réponse immune :……………………………………
13
3 – Le TNF alpha : ………………………………………………………………………
16
3.1 – Action du TNF α : ……………………………………………………………….
16
3.2 - L’importance du TNF-α : l’exemple de la polyarthrite rhumatoïde…
18
IV-
Les anti-TNF α………………………………………………………….……….
19
V-
L'efficacité clinique des anti-TNF alpha :…………………………….…..
22
1-l'infliximab …………………………………………………………….……….……
24
2-l'adalimumab………………………………………………………………….…….
26
3-le certolizumab……………………………………………………….…..…………
26
VI-
Les effets secondaires des anti-TNF α:…………………….………………
27
1- la tuberculose………………………………………………………………………..
27
2- les autres effets secondaires………………………………………….………….
30
2.1- les réactions à la perfusion……………………………………….……………
30
2.2- les infections……………………………………………………………………….
31
2.3- les manifestations auto-immunes…………………………………………….
31
2.4- les néoplasies……………………………………………………………………..
32
2.5- effets rares…………………………………………………………………………
32
2.6- anti-TNFα et grossesse……………………………………….…………………
32
VII-
37
Les indications des anti-tnf alpha :………………………………………….
1- l'infliximab……………………………………………………………………………..
37
1.1-les indications établies…………………………………………….……………
37
1.1.1- traitement d'attaque de la MC…………………………….…….…………
37
1.1.2-traitement d'entretien de la MC……………………….……………………
38
1.2-les autres indications………………………………….……….………………..
39
2-L'adalimumab………………………………………………………………………..
40
VIII- Les modalités d'administration :……………………………………………
42
1- les précautions d'emploi…………………………………………………………
42
2- la dose………………………………………………………………………………..
43
3- la surveillance sous traitement…………………………………………………
45
4- le traitement d'induction………………………………………………………...
45
5- le traitement d'entretien………………………………………………………….
46
6- la durée du traitement……………………………………………………………
47
IX-
Place des anti-TNFα dans les stratégies thérapeutiques :……………
48
1- Evolution des stratégies thérapeutiques au cours des MICI……………...
48
2- Les objectifs des stratégies thérapeutiques……………………………….…
49
2.1- Eviter le décès lié à la maladie………………………………………………..
49
2.2-Améliorer voire normaliser la qualité de vie…………………………….…
50
2.3- l'amélioration du CDAI………………………………………………………….
50
3- Les différentes stratégies thérapeutiques…………………………………….
52
3.1- la stratégie ascendante ou step-up………………………………………….
52
3.2- la stratégie descendante……………………………………………………….
55
4- place des anti-TNFα parmi les traitements conventionnels des MICI…..
57
X- Utilisations des anti-TNFα chez l'enfant………………………………………
57
XI-Conclusion……………………………………………………………………………..
58
I- INTRODUCTION :
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) résultent d’une
activation chronique du système immunitaire muqueux sous l’influence de facteurs
génétiques et environnementaux [1].
Des progrès importants ont été faits dans la caractérisation des populations
des cellules immunitaires et de leurs médiateurs chez les patients atteints de MICI et
dans les modèles animaux d’inflammation intestinale.
Les lymphocytes TCD4+ de type Th1, qui synthétisent de l’interféron-α et
del’interleukine-2 (IL-2), prédominent dans la muqueuse des patients atteints de
maladie de Crohn (MC). Les cytokines Th1 activent les macrophages qui produisent
de l’IL-12, de l’IL-18 et les cytokines inflammatoires tumor necrosis factor alpha
(TNFα), IL-1 et IL-6. Les concentrations de TNFα sont augmentées dans le sang, les
muqueuses intestinales et le sérum.
L’infliximab (Remicade®), anticorps chimérique monoclonal anti TNFα est le
premier traitement «biologique» des MICI. Son efficacité a été établie et son
utilisation autorisée dans le traitement d’attaque (USA, Europe) et d’entretien (USA)
des formes sévères réfractaires et fistulisantes de la maladie de crohn.
La généralisation de son emploi nécessite de la part des gastro-entérologues
une bonne connaissance de ses indications, de ses modalités d’emploi et de ses
effets secondaires et de leur prévention. D’autres stratégies thérapeutiques antiTNFα sont par ailleurs en cours d’évaluation dans la maladie de crohn (MC) et la
rectocolite hémorragique (RCH).
Le but de notre travail est de :
1. Définir les anti- TNFα
2. Préciser les actions des anti- TNFα dans les MICI
3. préciser les effets secondaires des anti- TNFα
4. Préciser la place des anti- TNFα dans les indications thérapeutiques
1
II– OBSERVATION :
§
Il s'agit d'une patiente âgée de 42 ans suivie depuis trois ans et demi pour
RCH retenu devant un tableau clinique fait :
-un syndrome dysentérique
-amaigrissement
-examen proctologique +biopsie : aspect en faveur d'une RCH
Elle a été mise sous pentasa 6 cp/j avec amélioration transitoire.
§
La patiente a été hospitalisée initialement dans le service des maladies
infectieuses en M ars 2006 pour fièvre prolongée avec bicytopénie (leucopénie à
2800/mm3, anémie à 8,1g/dl) et amaigrissement important.
Elle a bénéficié d'un bilan qui a montré :
-un syndrome inflammatoire important : VS=120 mm, CRP=384mg/l
-un bilan infectieux: +ECBU : stérile
•
Ponction lombaire : stérile
•
Des hémocultures : stériles
•
Radio du thorax : normale
•
IDR à la tuberculine : négative
•
BK expectorations : négatives
•
Sérologie de Widal et Félix : négative
•
Sérologies de l'hépatite B et C : négative
•
Sérologie HIV : négative
- une échographie abdominale : normale.
- Une cytolyse hépatique : ALAT 5*la normale et ASAT 2 * la normale
- Un examen proctologique : marisque polaire inférieure, rectite ulcérée par
endroit, hypotonie sphinctérienne
- Colonoscopie : aspect pouvant être en rapport avec une colite inflammatoire
2
- Biopsie colique : inflammation colique chronique en poussée aigue ulcérée
sans spécifités
§
La patiente a été mise sous :
-oflocet 400mg/j injectable
-flagyl 500mg 1cp*3/j
- HSHC 180mg/j pendant 5 jours puis relais le 6ème jour après amélioration clinique
(diminution de nombre de selles, disparition de la fièvre, amélioration de la VS) par
cortancyl 40mg le matin par voie orale et 40 mg le soir sous forme de lavement
L'évolution a été marquée par la persistance de la fièvre et l'installation d'un état de
choc ou elle bénéficié d'un :
-remplissage
-antibiothérapie à large spectre : C3G + antifongique +flagyl
-NFS qui a objectivé une anémie sévère à 3g/dl et une leucopénie sévère à
800/mm3 d’où transfusion de 3 culots globulaires avec un contrôle d'Hb à 6,6g/dl
puis à 10g/dl avec des GB = 2000/mm3
-le bilan d'hémostase : TCA allongé avec TP à 59%
-le BHE a montré une hypo-albuminémie à 14g/l d’où transfusion de 3 flacons
d'albumine humaine
Une biopsie ostéo-médullaire réalisée s'est révélée normale
Un examen cyto-bactériologique des unries réalisé devant des brûlures
mictionnelles a isolé un E. Coli blase + elle a été mise sous colimycine à noter que
la patiente n'a jamais bénéficié d'un sondage urinaire.
L'évolution a été marquée par la stabilisation de son état par ailleurs la
patiente a rapporté l'apparition de fistule anale plaidant en plus du tableau clinique,
endoscopique et histologique vers une maladie de Crohn
3
On a gardé la patiente sous corticothérapie et elle a été adressée en
consultation de gastro-entérologie
ou elle a été mise sous IMMUREL 1cp/j
+corticothérapie avec bonne amélioration clinique 1 selle/jour avec prise de poids
*En Mai 2006 elle a été hospitalisée dans le service de gastro-entérologie pour
poussées de sa maladie (6 selles/j sans glaires ni sang avec amaigrissement et AEG)
avec suspicion de fistule recto-vaginale confirmée par un examen proctologique et
une TDM abdomino-pelvienne qui a objectivé : une fistule recto-cervico-isthmique
et fistule anale transphinctérienne
avec collection latéro-rectale gauche de 2 cm
environ.
Ainsi on avait proposé un traitement par Rémicade pour cela on a démarré un
bilan pré-Rémicade ;
-radiographie du thorax +IDR à la tuberculine = normaux
-sérologies : VHB, VHC, HIV =négative
-ECBU= infection urinaire nosocomiale à E.coli blase (+) mise sous
Tienam+Gentamicine puis sous colimycine avec contrôle d'ECBU chaque semaine
-pour sa fistule anale transphinctérienne elle a bénéficié d'un drainage avec la
mise en place d'une anse élastique avec nettoyage de la cavité vaginale
-elle a été mise sous traitement antibacillaire prophylactique 3 semaines avant
Rémicade puis pendant 3 mois à base de RH 300mg 1 gel/j
Ainsi la patiente a été mise sous rémicade à la dose de 5mg/kg avec un
rythme de S0, S2, S6 associé à Immurel 150mg/j avec démarrage de l'Immurel
comme traitement d'entretien avec bonne évolution clinique : normalisation du
transit, tarissement des fistules avec prise de poids
*En Mars 2007 elle a été ré-hospitalisée pour:
-diarrhée glaireuse 3-4 selles /j
-douleurs abdominales
4
-amaigrissement chiffré à 13kg en 2 mois (poids à 50kg)
-signes extra-digestifs: arthralgies, dérouillage matinal de 2h, rougeur
oculaire avec à l'examen ophtalmologique une simple myopie nécessitant une
correction
-leucopénie à la NFS
Consultation rhumato réalisée parle d'une lame d'hydarthrose bilatérale des 2
genoux avec discrète synovite du 3°et 5° IPP droit avec douleurs des épineuses sans
raideur
-examen proctologique : aspect remanié de l'anus avec rectite ulcérée
-colonoscopie : muqueuse érythémateuse, boursouflée, ulcérée à 25cm de la
marge anale. Aspect de maladie de crohn à localisation colique basse anopérinéale
et vulvaire
On a conclu à une rechute après un an de traitement par l'Imurel ainsi échec
de ce dernier avec mauvaise tolérance
La conduite était :
-arrêt de l'Imurel vu la leucopénie
-bilan de tuberculose : Radio du thorax normale, IDR à la tuberculine négative
-mise sous antibacillaires : rifinah 150mg 3 gel/j
-3 semaines après démarrage d'une deuxième cure de rémicade
-après la normalisation du taux des globules blancs on a repris l'Immurel à
seulement 2 mg/kg/j pendant 6mois puis arrêté à cause de la leucopénie que
présentait la patiente
Ainsi elle a été déclarée sortante sous rémicade traitement d'entretien /8
semaines à une dose de 5 mg /kg/j.
La patiente revenait toujours toutes les huit semaines pour sa perfusion de
Rémicade.
5
Actuellement elle ne présente plus de symptômes digestifs ni extra-digestifs,
la fistule recto-vaginale s'est nettement rétractée, il ne persiste qu'un petit pertuit
qui n'est pas gênant pour la patiente.
III- PHYSIOPATHOLOGIE DES MICI :
1- rappel sur les MICI :
Les MICI sont les maladies inflammatoires de l'intestin, chroniques, dont on
ne connaît pas les causes, évoluant par poussées et rémissions représentées par la
maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique qui sont les plus fréquentes dans
les pays occidentaux avec une fréquence de 1/250. La morbidité de ces deux
maladies est importante.
La principale manifestation clinique des MICI est l’inflammation de la
muqueuse intestinale entraînante ulcération, douleurs, diarrhée (sanglante dans la
rectocolite hémorragique) et syndrome obstructif du grêle (dans la maladie de
Crohn). L’évolution des deux affections est imprévisible, se faisant classiquement
vers la chronicité ponctuée de récidives et de périodes de rémission. Elle comporte
un risque d’anémie, de malnutrition et de difficulté à maintenir un bilan sodé
équilibré, ainsi qu’un risque accru de cancérisation.
Le diagnostic différentiel des deux maladies est non aisé surtout au début de
la maladie et dans les affections graves. C'est un faisceau d'arguments clinique
paracliniques et histologiques qui permet d'aboutir à l'une ou l'autre des maladies.
Tableau 1 Différence entre la RCH et la maladie de Crohn
Maladie de Crohn et génétique : connaissances actuelles. Immuno-analyse et biologie spécialisée 22 (2007) 137–150
6
2- physiopathologie des MICI :
Elle est encore mal connue. De nombreuses études démontrent que les
maladies inflammatoires du tube digestif (RCH et MC) sont la conséquence de
réponses immunitaires excessives de la muqueuse intestinale en réaction à des
composants de la riche microflore intestinale et aboutissant à une activité anormale
des cellules immunitaires de l’hôte.
De façon schématique la réponse immunitaire cellulaire du tube digestif se
fait vers deux profils :
Un profil type CD4 T helper (Th)-1 caractérisé par la production d’IFN ,IL-2,
TNFα
Soit un profil Th2 caractérisé par la production d’IL-4 ; 5 ; 10 et 13
Les maladies inflammatoires chroniques intestinales représentent un exemple
de déséquilibre de la réponse immune aboutissant à un emballement incontrôlé de
l’inflammation. Les facteurs déclenchants la réponse immunitaire et sa chronicité ne
sont pas connus, mais de nombreux arguments sont en faveur du rôle essentiel de
la flore digestive et d’un défaut de la barrière épithéliale intestinale tant en termes
de
perméabilité
qu’en
termes
de
régulation
antimicrobiens (α et β-défensines).
7
de
la
sécrétion
de
peptides
2.1-Les facteurs déclenchants la réponse immune :
De nombreuses études d’épidémiologie et de génétique moléculaire ont
démontré l’intrication de gènes de susceptibilité (gènes de prédisposition), de gènes
modificateurs (gènes modulant le phénotype) et de facteurs environnementaux
(tabac, agents infectieux…) dans le déclenchement et le développement des MICI.
Figure 1 Interactions multifactorielles des maladies inflammatoires du tube digestif.
Maladie de Crohn et génétique : connaissances actuelles. Immuno-analyse et biologie spécialisée 22 (2007) 137–150
8
On sait aussi que l’épithélium intestinal est assez « poreux » et qu’il existe
une interaction permanente entre la flore microbienne intestinale et le système
immunitaire de la muqueuse. Cet état de tolérance immunitaire commence
seulement à être compris.
§
Dans les conditions normales, la flore intestinale ne provoque pas de
réaction inflammatoire alors qu’il a été démontré chez les patients atteints de MICI
un passage accru d’antigènes bactériens luminaux dans la lamina propria par
augmentation de la perméabilité intestinale et rupture de tolérance du système
immunitaire vis-à-vis de la flore digestive autologue. Ceci peut être expliqué par la
diminution des alphadéphensines (peptides anti-microbiens) secrétées pas les
cellules spécialisées localisées à la base de cryptes de liberkuhn dans l’intestin
grêle et par les cellules de paneth. Cette diminution semble liée à une mutation du
gène NOD2/CARD15 [2] ce qui aboutit à une faible capacité à détruire E. Coli et S.
cerevisiae (phénomènes observés in vitro).
Le gène CARD15 (caspase recruitment domain-containing protein 15), gène
de susceptibilité pour la maladie de Crohn. Trois mutations (voir fig .2) ont alors été
rapportées et impliqués dans la pathogénie de la MC [3, 4, 5].
+Structure du gène CARD15
Le gène CARD15 (Omim 605956) est localisé sur le chromosome 16 (16q12). Il
contient 12 exons codants (Fig. 2).
9
Figure 2: Gène et protéine CARD15. Le gène CARD15 localisé sur le chromosome 6q12, est constitué
de 12 exons codants. Trois mutations ont été identifiées sur l’exon 4 (R702W), l’exon 8 (G908R) et
l’exon 11 (Leu1007fsInsc). La protéine est constituée de trois classes de domaines, les deux
domaines CARD (domaines de recrutement et d’activation des caspases en N-terminal ; CARD,
caspase recruitment domain), le domaine NBD (domaine de liaison aux nucléotides ; NBD, nucleotide
binding domain) et le domaine LLR (domaine composé de motifs répétés riches en leucine ; LLR,
leucin-rich repeats). Les trois mutations impliquées dans la maladie de Crohn sont situées dans le
domaine LLR. Elles sont considérées comme des mutations « perte de fonction ».
L’inverse (« gain de fonction ») a cependant été observé dans des macrophages de souris par certains
auteurs. Dans certains cas, il semblerait que les mutations dans le domaine LLR de NOD2 aboutissent
à une apoptose incontrôlée et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (cf Interleukine-1bêta)
[8]). Des mutations ont été décrites dans le domaine NBD du gène. Elles sont responsables de deux
autres maladies de la classe des granulomatoses, la sarcoïdose à début précoce et le syndrome de
Blau. Ces mutations sont considérées comme des mutations « gain de fonction ». Elles provoquent
l’activation non/mal régulée de NOD2 et par conséquent de NFkB
Maladie de Crohn et génétique : connaissances actuelles. Immuno-analyse et biologie spécialisée 22 (2007) 137–150
10
Figure 3: Physiopathologie de NOD2/CARD15. NOD2 joue un rôle important dans la régulation intestinale de
l’inflammation par l’intérmédiaire de NFkB en réponse à différents ligands bactériens. NOD2 est une molécule
intracytoplasmique. Le mécanisme d’interaction précise avec MDP n’est pas encore parfaitement connu. Mais, le
transporteur hPepT1 permettrait le passage de
MDP dans le cytoplasme. Après interaction avec le motif MDP (Les motifs muramyl dipeptide des parois
bactériens) , NOD2 se dimérise et active par son domaine LLR toute une chaine métabolique dont le complexe
RICK kinase (RIP-like interacting CLARP kinase). L’ensemble aboutit à l’activation du complexe inhibiteur du
NFkB, IKKc (nuclear factor kB inhibitor complex), la phosphorylation de l’inhibiteur de NFkB (IKK-P) provoquant
l’inactivation de ce dernier et la libérant de NFkB. Celui-ci se dirige dans le noyau et grâce à son activité
transcriptionnelle, permet l’activation de nombreux gènes pro-inflammatoires (cf. cytokines, défensines,
TNFalpha). Par ailleurs, l’activation de NOD2 aboutirait aussi au déclenchement d’une apoptose induite par la
caspase 9. Par ce mécanisme, NOD2 présente une activité antibactérienne.
En effet, il a été démontré qu’une surexpression de NOD2 induit une élimination importante de
Salmonella typhimurium. En faveur de ce rôle, il a pu être montré que les souris KO NOD2 (n’exprimant pas
NOD2) sont beaucoup plus sensibles à l’infection orale (mais non systémique) par Listeria monocytogenes. Dans
la MC, l’expression de NOD2 est augmentée dans les cellules de Paneth (qui secrètent normalement de
nombreuses défensines mais dont la synthèse est déficitaire dans la MC). Par ailleurs, NOD2 modulerait TLR2.
Pour certains, l’action anti-inflammatoire de NOD2 serait la conséquence d’une limitation de l’activation de NFkB
après stimulation bactérienne de TLR2 (qui reconnaît des lipopeptides bactériens mais aussi l’acide
lipoteïchoïque présent sur les Gram-positifs). Dans cette hypothèse, une mutation sur NOD2 aboutirait à une
hyperactivation de la voie métabolique induite par TLR2 et une inflammation. Cette hypothèse est cependant
controversée [8]. MDP : muramyldipeptide (motif de peptidoglycane) ; TLR : Toll-like receptor ; LAL: lipopeptides
et acide lipoteïchoique.
Maladie de Crohn et génétique : connaissances actuelles. Immuno-analyse et biologie spécialisée 22 (2007) 137–150
11
Le déficit en alphadéphensines semble donc un mécanisme important dans la
physiopathologie de la MC. Cela reste encore à démontrer.
D’autres observations sont aussi à prendre en compte avant d’admettre cette
théorie. Par exemple :
● la flore commensale étant en contact permanent avec le système immunitaire de
la
muqueuse,
une
croissance
excessive
de
cette
flore
ne
semble
pas
automatiquement induire une inflammation ;
● la MC au niveau de l’iléon est associée à un déficit en alphadéfensines. Mais, il n’y
a pas de preuves que ce déficit existe ailleurs dans le tube digestif que les patients
aient ou non une mutation NOD2 ;
●
Il existe de nombreux modèles murins avec déficit fonctionnel des cellules de
Paneth (et donc déficit en alphadéphensines et autres peptides anti-infectieux).
Parmi ces modèles, existe des souris avec déficit en CFTR (canal chlore impliqué
dans la mucoviscidose lorsque le gène est muté) et qui aboutit à une croissance
importante de la flore intestinale. Ces souris ne développent pas de MC.
Le rôle du terrain génétique a été mis en évidence lors d’études sur des jumeaux.
Les études ont montré que le taux de concordance chez les jumeaux monozygotes
(« les vrais jumeaux ») était de 36 % alors qu’il n’était que de 4 % chez les jumeaux
dizygotes [6]. Ces études ont montré non seulement l’intervention de facteurs
génétiques dans l’apparition de la maladie mais aussi dans le phénotype de celle-ci
[7].
12
Ces résultats ont été confirmés dans des études de prévalence dans des
familles avec maladie de Crohn.
Selon l’origine géographique ou ethnique, entre 2 et 22 % des patients ont un
membre apparenté au premier degré atteint de MC. Ces différents travaux
permettent de retrouver deux facteurs [6] :
● Un risque accru de développer une MC chez des apparentés d’un patient atteint
de MC (le risque étant plus grand pour la fratrie) ;
● Plus
la MC débute à un âge jeune, plus la contribution génétique au
développement de la maladie est importante ;
● Il existe des formes familiales de MC (8 à 40 % selon les études), le risque relatif
(RR) de développer une MC étant de 10 pour un apparenté au premier degré [8].
2.2- le déroulement de la réponse immune :
§
Certaines cytokines pro inflammatoires dont le TNF-α, sécrétées au
cours des MICI régulent l’expression membranaire de molécules présentes à la
surface des lymphocytes, appelées intégrines, et de leurs ligands exprimés à la
surface des cellules endothéliales. Les intégrines, en se liant aux molécules
d’adhésion exprimées par les cellules endothéliales de la muqueuse c’est-à-dire
VCAM (vascular cell adhesion molecule), ICAM (intracellular cell adhesion molecule)
ELAM et E-selectin (endothelial cell adhesion molecule) facilitent le recrutement au
lieu de l’inflammation d’une quantité importante de cellules effectrices de la réponse
immunitaire. Les stratégies utilisant des anticorps monoclonaux dirigés contre ces
intégrines (natalizumab, MLN-02) et des molécules d’adhésion endothéliale
(alicaforsen) ont pour but de réguler le recrutement des cellules dans la muqueuse
digestive.
13
§
Dans la MC, la production excessive d’IL-12 et d’IL-18 par les
macrophages activés de la lamina propria oriente la réponse immunitaire cellulaire
du tube digestif vers un profil de type Th1. Les lymphocytes produisent en réponse
de grande quantité d’IFN-γ et d’IL-2. À l’inverse, dans la rectocolite hémorragique
(RCH) la réponse immunitaire cellulaire est plutôt de type Th2. Cependant, le
phénotype des lymphocytes isolés de patients atteints de RCH a un profil atypique
avec une production accrue d’IL-5, mais pas d’IL-4 [9]. La dichotomie entre la
réponse Th1 et la réponse Th2 utilisée jusqu’alors pour expliquer la réponse
immune au cours des MICI et pour différencier la RCH de la MC apparaît de plus en
plus réductrice.
L’implication de lymphocytes régulateurs dans des modèles animaux de colite
inflammatoire et la mise en évidence récente d’un nouveau sous-type de
lymphocytes CD4+ Th17 suggère une plus grande complexité de la réponse
immunitaire adaptative au cours des MICI [10–11].
Les réponses immunitaires de type Th1 ou Th2 aboutissent à l’activation de
cellules effectrices et à la production de cytokines pro inflammatoires comme l’IL1β, l’IL-6 ou le TNF-α, responsables de l’inflammation chronique digestive et du
recrutement de cellules effectrices au site de l’inflammation.
De nombreuses études ont démontré le rôle central du TNF-α, dont la
concentration est augmentée dans la muqueuse intestinale, les selles, le sérum, les
cellules mononuclées de la lamina propria ou le sang périphérique des patients
atteints de MC ou de RCH [12].
14
Actualités sur les MICI (Crohn) A Cortot Lille, CHU Paris, 19 Mai 2006
15
3-Le TNF-α :
Le
TNF-α
est
une
cytokine
puissante
aux
effets
multiples,
produit
principalement par les monocytes–macrophages et les lymphocytes Th1. Il s’agit
d’une protéine soluble de 17 kd, composée de trois sous unités identiques. Le TNFα synthétisé est, dans un premier temps, exprimé à la surface cellulaire avant d’être
libéré par la TNF-α converting enzyme. Le TNF- α est avec l’interleukine 1b (IL-1b)
la principale cytokine pro inflammatoire impliquée dans la pathogenèse de la PR les
MICI et d’autres maladies inflammatoires chroniques [1].
3.1-Action du TNF-α
Parmi ses nombreux effets (figure 4), le TNF-α favorise la nécrose des
tumeurs, stimule la croissance, la différentiation, le chimiotactisme et la migration
des cellules inflammatoires (notamment des macrophages), stimule sa propre
synthèse, ainsi que celle de l’IL-1, de l’IL-6, de l’IL-8, de l’IFN-γ et du TGF-_.
Le TNF-α est principalement synthétisé par les cellules du système
réticuloendothélial (monocytes/ macrophages), mais également à un moindre degré
par les lymphocytes B et T, les cellules NK, les polynucléaires neutrophiles, les
fibroblastes, les cellules de Langerhans, les cellules épithéliales et les neurones.
Sa synthèse par les macrophages peut être modulée par l’IL-4, l’IL-10, les
glucocorticoïdes surrénaliens, les prostaglandines E2 et l’AMPc, ainsi que par des
facteurs de régulation transcriptionnels (NKkB, AP-1 et MAP kinases).
L’activité biologique du TNF-α nécessite sa fixation à des récepteurs
membranaires spécifiques de haute affinité, exprimés à la surface de nombreux
types cellulaires, notamment les polynucléaires, les fibroblastes et les cellules
endothéliales. Deux types de récepteurs ont été identifiés : type I ou p55, type II ou
p75 [13,14]. Il en existe des formes solubles, qui, une fois libérées dans la
circulation, captent le TNF-α et agissent comme des inhibiteurs naturels. Selon leur
16
type, ces récepteurs membranaires pourraient avoir des rôles différents dans la
cascade des réactions immunologiques.
Figure 4. Les différentes actions du TNF-α.
Intérêt des molécules anti-TNF-α dans les maladies inflammatoires et infectieuses B. Fautrel1, P. Cherin2*
Rev Méd Interne 2000 ; 21 : 872-88
17
3.2 - L’importance du TNF-α : l’exemple de la polyarthrite rhumatoïde
Le réseau cytokinique a particulièrement été étudié au cours de la polyarthrite
rhumatoïde. Les anomalies immunologiques sont en grande partie liées aux
lymphocytes T CD4+, notamment lors du déclenchement de la maladie ; par la suite,
leur place s’amenuise au profit des monocytes et macrophages [15-16].
Ces deux populations cellulaires sont à l’origine d’un déséquilibre de la
balance cytokinique TH1/TH2, tant dans le sang que dans le liquide articulaire [17,
18-19], et une augmentation de la production de cytokines « pro inflammatoires »,
interleukine-1 (IL-1), TNF-α et IL- 6, non compensée par l’augmentation modérée
des cytokines « anti-inflammatoires », dont l’IL-10.
Parmi l’ensemble de ces cytokines, le TNF-α a une place majeure en raison de
son caractère très proximal dans la cascade des phénomènes inflammatoires [18,
19, 20].
Le TNF-α est massivement augmenté tant dans le liquide synovial qu’au sein
de la synovite rhumatoïde [21, 22, 23] ; ses récepteurs solubles sont également
présents en excès [14], mais insuffisamment pour juguler l’effet pro inflammatoire
du TNF-α.
Cette hypersécrétion de TNF-α est responsable :
– d’une hyperplasie synoviale par induction de la prolifération des synoviocytes [21,
19] ;
– d’une prolifération des cellules T [21] ;
– d’une infiltration de la synoviale par des cellules inflammatoires, en raison de sa
capacité, d’une part à stimuler la production de platelet activating factor (PAF) qui
favorise l’activation endothéliale et l’angiogenèse [10, 15] et, d’autre part, à
augmenter l’expression des molécules d’adhésion E-Selectin, ICAM-1 (inter-cellular
18
adhesion molecule) et VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule)) sur les cellules
endothéliales [21, 26, 27] ;
–
d’une
destruction
cartilagineuse
par
stimulation
de
la
synthèse
des
métalloprotéases MMP-1 et MMP- 3 [18] et d’oxyde nitrique (NO), le TNF-α
induisant l’expression et l’activation de la iNOS2 (inducible nitrite oxyde synthase)
[19, 29, 30]. Cette action est amplifiée par l’augmentation de la production de
médiateurs tels que les prostaglandines et les cytokines pro-inflammatoires, IL-1,
IL-6 et IL-8 [20, 31-32].
Les premiers essais de molécules anti-TNF-α (anticorps monoclonal cA2) chez
l’homme ont montré une diminution rapide et durable (trois à quatre semaines) des
taux sériques de E-sélectine et d’ICAM-1 concordante avec l’amélioration clinique
[27, 33], une diminution de l’expression de iNOS2 et de la production de NO [30],
ainsi qu’une réduction des taux de MMP-3, à moindre degré de MMP-1 [34].
IV- LES ANTI- TNF-Α :
Plusieurs molécules possèdent une activité partielle et non spécifique sur le
TNF-α [21]. Les corticoïdes inhibent la transcription du TNF-α au même titre que
celle de nombreuses autres cytokines. La pentoxifylline inhibe sa transcription par
action sur la protéine kinase C et la thalidomide inhibe sa production. Ces deux
dernières molécules ont fait l’objet d’études ouvertes au cours de polyarthrites
rhumatoïdes sévères ou de maladies de Crohn, avec une efficacité clinique et
biologique modérée, et surtout au prix d’effets secondaires multiples [19, 35-36].
Enfin, il faut noter les résultats in vitro intéressants réalisés avec l’oligonucléotide
antisens NF-κBp65 sur la production de cytokines TNF-α, IL-1 et IL-6 par les
macrophages intestinaux de patients atteints de maladie de Crohn, inhibition très
supérieure à celle observée avec les corticoïdes ou la mésalazine [37]. Ces résultats
nécessitent néanmoins confirmation in vivo. Des agents biologiques plus spécifiques
19
ont donc été développés afin de bloquer sélectivement le TNF-α (tableau II). Les
premiers anticorps monoclonaux anti-TNF-α ont été développés en immunisant des
souris contre le TNF-α humain (anticorps murins).
Par la suite, des anticorps monoclonaux chimériques combinant une IgG
humaine et la partie variable ou hypervariable du Fab de l’anticorps murin initial ont
été développés afin d’améliorer la tolérance chez l’homme [38]. Deux types
d’anticorps monoclonaux chimériques ont été produits : cA2 (25 % de séquence
murine, 75 % de séquence d’IgG1 humaine) et CDP-571 « humanisé » (5 % d’IgG
murine, 95 % d’IgG4 humaine). Enfin, un anticorps monoclonal humain (D2E7) est
maintenant également disponible. En parallèle, des molécules de type récepteur
soluble ont été proposées pour bloquer l’action du TNF-α libre, empêchant ainsi son
interaction avec son récepteur membranaire ; ces molécules sont des protéines de
fusion entre le fragment Fc d’immunoglobulines de type IgG1 et le domaine
extracellulaire du récepteur du TNF p75 (etanercept) ou p55 (lenercept).
Tableau II. Différentes molécules anti-TNF-α disponibles.
Rev Méd Interne 2000 ; 21 : 872-88© 2000 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS.
20
Parmi les trois anti-TNF qui ont démontré leur efficacité dans les MICI c'est
l'infliximab qui a été le premier à être utilisé au cours de la MC
-Infliximab:
L’infliximab (Rémicade®) est un anticorps monoclonal (IgG1) chimérique
(humain 75 % et murin 25 %) neutralisant le TNF-α circulant et transmembranaire. Il
fixe le complément, entraîne une cytotoxicité anticorps-dépendante et induit
l’apoptose de lymphocytes activés dans la lamina propria. La demi-vie d'élimination
est de 8 à 9,5 jours à la dose de 3mg/kg utilisée dans la PR et de 8,8à12,3 à une
dose de 20mg/kg
-l'adalimumab:
21
Est un anticorps monoclonal 100% humain recombinant de type IgG, sa demivie terminale est de deux semaines ce qui explique le schéma d'administration par
des injections sous-cutanées toutes les deux semaines
-le certolizumab pegol (CDP870) :
Est quant à lui un fragment Fab' (sans fragment constant d'Ig) d'Ac humanisé
(mais non humain), chimiquement conjugué au polyéthylène glyco (PEG, cad PEGylé).
Cette PEGylation permet d'allonger sa demi-vie à 14jours. Il est également
administré par voie sous cutanée
V - EFFICACITE
CLINIQUE DES ANTI- TNF-Α AU COURS DES
MICI :
On s'est basé sur des études contrôlées publiées in extenso. Elles respectent
pour la plupart une méthodologie stéréotypée, utilisant des critères d’évaluation
internationalement acceptés (indice de Best). En ce qui concerne les critères de
réponse au cours de la polyarthrite rhumatoïde, une réponse à 20 % est le minimum
requis pour conclure à l’efficacité d’un traitement de fond ; cette réponse
n’engendre en général qu’un effet clinique modeste, peu perceptible pour le patient.
Une réponse à 50 % est cliniquement beaucoup plus pertinente pour le patient
; celle à 70 % traduit une efficacité importante du produit testé, mais elle est plus
difficile à obtenir.
Pour les MICI les critères de réponse sont un CDAI<150 à la 4ème semaine
après une perfusion de 5mg/kg d'infliximab.
22
Indice CDAI de Best
Indice
CDAI
(au
(Crohn's
Disease
long
Femme
Activity
Index)
d'une
de
Le --/--/----
Homme
1- Nombre de selles liquides ou très molles :
1
Jours :
2
0
3
0
4
0
5
0
2- Douleurs
6
0
7
0
x2=
0
abdominales :
0 - aucune ; 1 = légères ; 2 = moyennes ; 3 = intenses
Jours : 0
0
0
0
0
3- Bien-être
0
x6=
0
général :
0 - bon ; 1 = moyen ; 2 = médiocre ; 3 = intense.
Jours : 0
4- Autres
éléments
liés
0
0
à
0
0
la
Cocher chaque catégorie d'éléments présents
0
x6=
0
maladie :
1- arthrite, arthralgie
2- iritis, uvéite
3- érythème noueux, Pyoderma gangroneosum, aphtes buccaux
4- fissures, fistule, abcès anal ou périrectal
5- autre fistule
x 20 =
6- fièvre > 38 °C durant la semaine
5- Prise
d'antidiarrhéique :
(Diarsed®, Imodium®, Codéine, Elixir parégorique)
(0 = non ; 1 = oui)
6- Masse
abdominale :
0 = absente ; 2 = douteuse ; 5 = présente.
7- Hématocrite :
8- Poids :
0
%
actuel =
0
x 30 =
0
x 10 =
x
6
=
x
1
=
H = 47 - hématocrite
F = 42 - hématocrite
0
Kg ; normal =
Kg
(1 -Pa/Pn)*100
Indice de Best ou CDAI :
Pour info, indice de Harvey-Bradshaw :
23
(sur la semaine)
Best
semaine)
1-L' Infliximab:
Plusieurs
études
dans
différents
modèles
animaux
de
colopathie
inflammatoire ont mis en évidence l’intérêt des molécules anti-TNF-α dans la prise
en charge thérapeutique de ces maladies ; résultats confirmés par la suite chez
l’homme. Ainsi, une étude préliminaire a rapporté la survenue d’une rémission
clinique chez huit des neuf patients atteints de maladie de Crohn, après une
perfusion d’anticorps monoclonnal cA2 [39]. Dans une étude ultérieure menée chez
20 patients atteints de maladie de Crohn corticorésistante, traités par une perfusion
unique de 1, 5, 10 ou 20 mg/kg de cA2 (cinq patients par groupe), puis suivis 12
semaines, une réponse clinique significative, définie par une chute d’au moins 70
points du score CDAI était notée chez 90 % des patients (18 sur 20) à la 4e semaine,
l’amélioration ne persistant à la 12e semaine que dans les trois groupes à posologie
élevée [40]. Parallèlement, une amélioration significative des scores endoscopiques
et histologiques était notée dans ces trois groupes.
Ces résultats ont conduit Targan et al. à réaliser une étude multicentrique,
randomisée en double insu versus placebo, évaluant le cA2 (0, 5, 10 ou 20 mg/ kg
en une perfusion unique) chez 108 patients ayant une maladie de Crohn évolutive
[41]. Une réponse clinique significative (baisse d’au moins 70 points au score CDAI)
était notée respectivement chez 17 % des patients sous placebo, 81, 50 et 64 %des
patients sous cA2 ; pour l’ensemble des patients traités par cA2, le score CDAI
baissait en moyenne de 100 points au 15e jour de traitement, contre 16 points pour
les patients sous placebo. À la 4e semaine, 33 % des patients sous cA2 étaient
considérés en rémission (définie par un score CDAI inférieur à 150), avec une
amélioration en parallèle des lésions endoscopiques et histologiques, contre 4 % de
ceux du groupe placebo. Le nombre et la gravité des effets secondaires étaient
similaires dans les deux groupes.
24
Une autre étude a comparé le même anticorps cA2 (perfusions de 5 ou 10
mg/kg administrées aux semaines 0, 2 et 6) au placebo chez 94 patients avec
maladie de Crohn compliquée de fistules digestives [42, 43]. Une fermeture d’au
moins 50 % de la fistule digestive a été notée chez 25,8 % des patients sous placebo,
chez 67,7 % de ceux sous cA2 5 mg/ kg et chez 56,3 % de ceux sous cA2 10 mg/kg.
Le temps moyen pour l’obtention de cette réponse était de 14 jours dans les
groupes cA2 versus 42 jours dans le groupe placebo. Les auteurs notaient 60
%d’effets indésirables dans tous les groupes, insistant cependant sur la fréquence
des céphalées, de l’asthénie, des abcès et des infections respiratoires dans les
groupes
cA2 [43].
Rev Méd Interne 2000 ; 21 : 872-88© 2000 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS.
25
2-L'adalimumab :
Un essai d'induction appelé CLASSIC-I et un essai de maintien de la rémission
intitulé CHARM ont démontré que cette molécule était efficace dans la MC luminale.
C'est ainsi qu'en 2008, l'infliximab et l'adalimumab sont indiqués dans la
maladie de crohn luminale active sévère , chez les patients qui n'ont pas répondu
malgré un traitement approprié et bien conduit par des corticoïdes ou des
immunosuppresseurs ou chez lesquels ces traitement sont contre-indiqués ou mal
toléré.
Le schéma posologique d'induction recommandé est de 80mg à la semaine 0
suivis de 40 mg à la semaine 2 s'il est nécessaire d'obtenir une réponse plus rapide
au traitement le schéma 160 mg à S0 80mg à S2 peut être utilisé. Après le
traitement d'induction, la posologie recommandée est une dose de 40mg
administrée toutes les deux semaines. Dans l'essai CLASSIC-I les résultats étaient
meilleurs chez les patients traités de façon concomitante aux corticoïdes, il est donc
mentionné dans l'AMM que le traitement par l'adalimumab doit être en association
avec les corticoïdes.
3-Le certolizumab :
Un essai d'induction a inclus 292 patients avec une maladie de crohn modérée
à sévère qui étaient randomisés en 4 groupes: certolizumab 100, 200, ou 400mg ou
placebo aux semaines 0, 4, et 8. A la semaine 12 il n'existait pas de différence entre
les groupes certolizumab et placebo. Les essais PRECISE 1et2 ont permis d'établir
l'efficacité
du certolizumab
en injection mensuelle de 400 mg en traitement
d'entretien dans la MC active.
Il n'est pour l'instant disponible qu'en ATU nominative dans cette indication.
La demande de l'AMM dans la MC luminale est actuellement en cours de
réévaluation par l'agence européenne du médicament.
26
VI-LES EFFETS SECONDAIRES DES ANTI-TNF-Α:
1-La tuberculose :
Il s’agit actuellement du principal effet secondaire de l’infliximab. Depuis
l’article du New England Journal of Medicine de septembre 2001 qui décrivait 70 cas
[45], est établi qu’il existe une augmentation de l’incidence de la tuberculose chez
les patients traités par infliximab.
Au 1er janvier 2002, 155 cas ont été décrits, seulement quatre pendant les
études cliniques et 151 après la commercialisation (données de Schering Plough).
Ceci souligne la nécessité absolue d’un suivi très étroit après la commercialisation
de ces nouveaux médicaments pour déceler des effets secondaires rares. Trois
éléments caractérisent ces tuberculoses :
– une grande fréquence des formes extra-pulmonaires (55 % des cas) ;
– une plus grande fréquence des tuberculoses en Europe alors que 80 %des
malades traités sont aux États-Unis, 70 %des tuberculoses apparaissent hors des
Etats-Unis et essentiellement en Europe ;
– une rapidité d’apparition de la tuberculose après la mise en route du
rémicade (72 % des cas dans les trois premières perfusions, 94 % des cas dans les
six premières perfusions).
L’expérience de l’étanercept semble différente. Au total, 117 000 patients ont
été traités dans le monde au 30 septembre 2001, ce qui correspond à 138 000
patients années. À cette date, treize cas de tuberculoses avaient été rapportés, huit
aux États-Unis et cinq en Europe (46). Compte tenu de l’incidence de la tuberculose
aux États-Unis, le nombre de cas attendus aux États-Unis était de 11 et le nombre
de
l’incidence de la tuberculose sous étanercept aux États-Unis. De plus, la
survenue des cas de tuberculoses est étalée dans le temps après l’introduction du
médicament et ne semble donc pas directement en relation avec lui. Cependant, Il
27
faut rester prudent car, comme il a été rappelé, l’incidence de la tuberculose est
nettement supérieure en Europe et l’étanercept a été moins utilisé que l’infliximab
en Europe. Cette différence de risque entre infliximab et étanercept pourrait être le
reflet d’un effet différent des deux médicaments sur les monocytes macrophages, le
premier entraînant une lyse complément dépendante de ceux-ci après fixation sur le
TNF, et le deuxième n’ayant pas cet effet.
Ce risque de tuberculose a amené l’Afssaps (Agence française de sécurité
sanitaire des produits de santé) à réviser l’autorisation de mise sur le marché de
l’infliximab, en renforçant les contre indications et les précautions d’emploi en
établissant des recommandations concernant la prévention et la prise en charge des
tuberculoses survenant sous infliximab.
Tableau IV. Recommandations nationales de l’AFSSAPS sur la prévention et la prise en charge des tuberculoses
survenant sous infliximab.
Quelles sont les deux situations rencontrées ?
1. Tuberculose latente :
Primo-infection (virage ou augmentation de diamètre de l’intra-dermo réaction (IDR) à la tuberculine de plus de
10 mm, après contact avec une personne atteinte d’une tuberculose bacillifère)
Sujet à fort risque de réactivation tuberculeuse :
. Sujet ayant fait une tuberculose dans le passé, mais ayant été traité avant 1970 ou n’ayant pas eu un traitement
d’au moins 6 mois comprenant au moins 2 mois de l’association rifampicine + pyrazinamide.
. Sujet ayant une IDR à la tuberculine
10 mm à distance du BCG (
fait de tuberculose active et n’ayant jamais reçu de traitement
10 ans) ou phlycténulaire, n’ayant jamais
. Sujet ayant des séquelles tuberculeuses importantes sans que l’on ait la certitude d’un traitement stérilisant
Les sujets ayant présenté une tuberculose active mais ayant été traités au moins 6 mois avec au moins 2 mois du
couple Rifampicine+ pyrazinamide ne sont, a priori, plus à risque de réactivation
2. Tuberculose active :
Les sujets suspects de tuberculose active devront bénéficier d’un bilan diagnostic complet ainsi que d’un
traitement antituberculeux complet
Dans tous les cas, lorsqu’une tuberculose est suspectée ou diagnostiquée, le traitement par Rémicade doit être
différé.
Comment dépister un patient à risque ?
Avant de débuter un traitement par Rémicade, il est nécessaire d’évaluer pour chaque patient le risque de
tuberculose latente ou active :
• Par un interrogatoire détaillé comprenant :
La notion et la date de vaccination par le BCG et le résultat des IDR anciennes à la tuberculine,
La notion de contage (antécédents familiaux y compris dans l’enfance),
La notion d’exposition (origine ou séjours prolongés dans un pays de forte endémie…),
Les antécédents personnels de tuberculose (latente ou active),
La notion de traitement anti-tuberculeux antérieur (médicaments prescrits, dose et durée).
28
• Par la recherche de signes cliniques de tuberculose maladie : signes généraux, pulmonaires ou extrapulmonaires.
• En pratiquant :
- une radiographie pulmonaire. S’il existe des images évocatrices de séquelles tuberculeuses, un scanner
thoracique est indiqué et éventuellement un avis spécialisé
- une intra-dermoréaction à la tuberculine à 10 UI chez tous les patients. La présence d’une IDR phlycténulaire
nécessite la recherche de BK par crachats ou tubages, 3 jours de suite
Il est recommandé de noter les dates de ces examens sur la carte « patient » qui sera délivrée au patient avec le
traitement.
Prise en charge d’une tuberculose latente
Avant d’instaurer un traitement par Rémicadet, vous devez mettre en route une chimioprophylaxie
antituberculeuse chez tous les sujets à fort risque de réactivation tuberculeuse ou en cas de primo-infection
Modalités du traitement prophylactique : 2 schémas thérapeutiques possibles :
-rifampicine (Rifadinet) : 10 mg/kg/j + pyrazinamide (Pirilènet) : 20 mg/kg/j, en une seule prise pour les deux
traitements et pendant 2 mois
-rifampicine (Rifadinet) : 10 mg/kg/j en une seule prise + isoniazide (Rimifont) : 4 mg/kg/j, pendant 3 mois ou
Rifinaht
(rifampicine + isoniazide) : 2 cp/j en une seule prise, pendant 3 mois
-l’isoniazide seul (Rimifont) : 4 mg/kg/j, pendant 9 mois, est une alternative en cas de toxicité ou chez les
sujets très âgés ou cirrhotiques
Cette prévention doit être mise en route au moins 3 semaines avant la première perfusion de Rémicadet
Surveillance : la surveillance est celle d’un traitement antituberculeux classique. Si les BK crachats ou tubages
sont positifs, un traitement curatif remplacera le traitement prophylactique Il n’y a pas lieu de traiter un patient
ayant un antécédent de tuberculose correctement traitée
Prise en charge d’une tuberculose active diagnostiquée avant l’initiation ou survenant sous Rémicadet
Tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas d’apparition de signes ou
de symptômes évoquant une tuberculose (toux persistante, asthénie, perte de poids, fièvre) pendant ou jusqu’à
6 mois après l’administration de la dernière prise de Rémicadet
En cas de suspicion de tuberculose, vous devez réaliser les examens suivants :
- recherche de BK, trois jours de suite, par crachats ou tubages, IDR à la tuberculine, radiographie pulmonaire
éventuellement complétée d’un scanner thoracique.
-les autres examens et prélèvements bactériologiques seront orientés selon la localisation (ECBU avec recherche
d’une leucocyturie par exemple) et les manifestations cliniques.
Attention : un test tuberculinique peut s’avérer faussement négatif chez les patients immuno-déprimés ou
sévèrement malades.
Le traitement curatif :
-trithérapie : rifampicine (10 mg/kg/j en une seule prise), isoniazide (4 mg/kg/j), pyrazinamide (20 mg/kg/j en
une seule prise) pendant les deux premiers mois, poursuivis ensuite par une bithérapie : rifampicine +
isoniazide. L’éthambutol (20 mg/kg/j) doit être associé pendant les deux premiers mois en cas de rechute ou de
suspicion de résistance (patient originaire d’un pays d’endémie).
Le traitement peut être simplifié par utilisation de Rifatert (rifampicine, isoniazide, pyrazinamide) à la dose
journalière d’un comprimé pour 12 kg pendant les deux premiers mois puis Rifinaht 2 cp/j pendant 4 mois.
La durée totale du traitement sans reprise du Rémicadet dépend de la localisation :
-tuberculose pulmonaire ou monoganglionnaire : 6 à 9 mois
-tuberculose disséminée ou pluriganglionnaire : 9 mois (l’évolution étant souvent lentement favorable)
-tuberculoses osseuses ou neuroméningée : 12 mois au moins
La surveillance du traitement est celle d’un traitement antituberculeux classique
Un contrôle de la négativité de l’expectoration est utile vers le 15e jour dans les formes initialement bacillifères
Quand reprendre le traitement par Rémicadet?
En l’absence de données prospectives, il n’est pas recommandé de reprendre Rémicadet. Si l’intérêt clinique de
Rémicadet est considéré comme majeur, le traitement ne sera repris qu’après un délai supérieur ou égal à deux
mois, après s’être assuré de la normalisation
Complète des signes cliniques, radiologiques et/ou biologiques (négativité des recherche de BK).
29
En l’état actuel des connaissances, il est recommandé de poursuivre le traitement antituberculeux de façon
prolongée en cas de reprise du traitement par Rémicadet
Un traitement corticoïde local ou général peut-il être prescrit ?
Il n’y a pas de contre-indication à une corticothérapie intra-articulaire ou par voie générale. Elle est même
indiquée dans certaines formes graves de tuberculose (méningite, péricardite, miliaire sévère). Celle-ci peut
s’avérer moins efficace du fait de l’administration concomitante de rifampicine qui augmente le métabolisme des
corticoïdes.
Actuellement des recommandations marocaines concernant la prévention et la
prise en charge des tuberculoses survenant sous infliximab sont en cours de
validation
2- Les autres effets secondaires :
2.1- les réactions à la perfusion :
Les principaux effets indésirables de ces médicaments sont les réactions
immédiates ou retardées lors de la perfusion du produit, liées en partie à
l’immunogénicité de la molécule qui comporte une partie murine. Les symptômes
qui débutent lors de la perfusion sont des bouffées de chaleur, un prurit, un rash,
une fièvre avec frissons, des maux de tête, une douleur thoracique ou une dyspnée.
Leur incidence dans l’ensemble des essais cliniques réalisés avec l’infliximab était de
22 %, nécessitant parfois l’arrêt de la perfusion (3 % des cas). [47] Leur fréquence est
plus élevée chez les malades développant des anticorps anti-infliximab et plus faible
chez les malades sous immunosuppresseurs du fait de la diminution de la formation
d’anticorps anti-infliximab. Ainsi, il est recommandé d’associer à l’infliximab un
traitement immunosuppresseur pour limiter le risque d’immunisation contre la
molécule.
Des réactions d’hypersensibilité retardée peuvent également survenir. Les
manifestations associent fièvre, arthralgies, oedèmes (face, mains, lèvres), urticaire,
prurit, céphalées, adénopathies ; manifestations qui surviennent habituellement 5 à
14 jours après injection de l’infliximab.
30
Ces réactions sont le plus souvent peu sévères, surviennent dans environ 1 %
des cas et semblent associées à la présence d’anticorps anti-infliximab. La guérison
est obtenue en 2 à 3 semaines.
Le traitement est symptomatique et ambulatoire. Il associe un repos au lit
pendant la phase aiguë, un antihistaminique pour l’urticaire et le prurit, et de
l’aspirine 0,6 à 1,5 g toutes les 4 heures per os.
La prednisone à 40 mg/j per os est indiquée si les premiers traitements n’améliorent
pas la symptomatologie.
2.2- les infections :
L’utilisation de l'anti-TNFα s’accompagne d’une augmentation de l’incidence
d’états infectieux qui traduisent en général un déficit de l’immunité cellulaire.
L’utilisation de l’infliximab s’accompagne d’une augmentation de l’incidence des
infections pathogènes classiques, notamment broncho-pulmonaires. L’utilisation de
l’infliximab expose aussi à un risque d’infections opportunistes [48]. Il existe
également une augmentation des infections à Listeria, candida, pneumocystis ; il est
prudent de conseiller aux patients d’éviter la consommation de laitages non
pasteurisés.
2.3 -Manifestations auto-immunes
● L’utilisation des anti-TNF semble être associée avec une augmentation de
l’incidence de pathologies démyélinisantes avec une incidence cinq fois supérieure à
celle attendue dans la population générale. Les données ne permettent pas d’établir
une relation causale définitive, néanmoins il est recommandé d’éviter l’utilisation
d’inhibiteur du TNF- α chez les patients ayant une pathologie démyélinisante établie
il convient également d’arrêter le traitement en cas de suspicion d’une telle
pathologie [49,50] ;
31
● Environ 15 % des patients développent des anticorps neutralisants contre le
récepteur soluble du TNF-α mais qui n’ont apparemment pas d’effet sur le
traitement ou la sécurité. Par ailleurs, 10 à 15 % des patients développent des
anticorps antinucléaires et/ou des anticorps anti-ADN. Fin 2003, 40 cas de
syndrome « lupique-like » avaient été rapportés. De manière générale, le lupus
induit semble être une complication rare des traitements par anti-TNF-α [51]. La
plupart des patients ne manifestent que des signes cutanés.
2.4- les néoplasies :
Compte tenu des données actuelles, l’utilisation de d’anti- TNF chez les
patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ne semble pas augmenter l’incidence de
cancer et, en particulier, de syndrome lymphoprolifératif. Cependant, des études à
long terme sont indispensables pour conclure de manière définitive [52].
2.5 -Effets rares
● Cytopénies : quelques très rares cas de pancytopénie, ont été rapportés
sans qu’il soit possible d’établir la responsabilité du médicament ;
● Insuffisance cardiaque : les données ne sont pas conclusives, mais la
prudence impose de prendre en compte le fait que l’utilisation d’anti-TNF-α puisse
aggraver une insuffisance cardiaque.
2.6-Anti-TNF alpha et grossesse:
Cent trente-trois cas de grossesse ont été rapportés sous infliximab (dont 40
MC) [53]. Parmi les 65 malades pour lesquelles l’information était disponible, 42
grossesses (65 %) ont été menées à terme sans problème, 14 malades (22 %) ont eu
une interruption volontaire de grossesse et 11 avortements (17 %) ont été observés.
Ces chiffres étaient comparables à ceux d’une population contrôle. En pratique, la
survenue d’une grossesse sous infliximab n’est pas une indication formelle
d’avortement thérapeutique.
32
Le principe de précaution motive un arrêt de l’anti-TNF-alpha 5 à 6 mois
avant la conception. Cela dit, les grossesses menées sous anti-TNF-alpha et
notamment avec l’infliximab semblent avoir un pronostic identique aux grossesses
sans anti-TNF-alpha ; le recul reste faible.
De courtes séries ont montré l'innocuité de l'utilisation de l'anti-TNF, tant
chez le père que chez la mère, pour le devenir de la grossesse et de l'enfant. En
revanche, aucune donnée n'était rapportée sur d'éventuels passages de la molécule
de la mère à l'enfant (taux, voie). L'équipe de Targan et al innocente l'allaitement
(taux nul à plusieurs reprises), mettant en cause le transfert placentaire. Les
conséquences de l'exposition de l'enfant à l'infliximab devront être étudiées à
moyen et long terme. Les auteurs ne rapportent dans ce cas aucun problème de
réponse vaccinale.
33
34
35
36
VII– LES INDICATIONS DES ANTI-TNF ALPHA :
1-l'infliximab :
1.1 – les indications établies :
1.1.1-Traitement d’attaque de la MC:
L’AMM de l’Infliximab en France était le traitement de:
- la MC active sévère, chez les patients n’ayant pas répondu à un traitement
approprié et bien conduit par un corticoïde et un immunosuppresseur ou chez
lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré
-
le traitement de la MC fistulisée chez des patients qui n’ont pas répondu à un
traitement approprié et bien conduit comprenant antibiotiques, drainage et
immunosuppresseurs.
Les termes de cette A.M.M. sont plus restrictifs, en ce qui concerne notamment
les traitements antérieurs à ceux figurant dans les recommandations de la Food and
Drug Administration (FDA) aux USA. Ces indications reposent sur les résultats de
trois essais thérapeutiques de grande envergure :
- celui de Targan et al. [54] montrant un pourcentage de rémission clinique de
48% quatre semaines après une perfusion d’une dose de 5 mg/kg d’Infliximab
chez des malades en poussée de MC vs 4% dans le groupe placebo
-
les résultats à court terme de l’essai Accent I ou le pourcentage de réponse
clinique chez le même type de patients était de 57%, deux semaines après une
dose de 5 mg/kg d’Infliximab [55]
- l’essai de Present et al montrant une fermeture complète des fistules entérocutanées ou périnéales chez 46% des malades, 2 semaines après un traitement par 3
injections de 5mg/kg d’Infliximab vs 13% dans le groupe recevant un placebo [56].
37
1.1.2 -Traitement d’entretien de la MC :
L’Infliximab vient d’être approuvé aux USA (mais ne l’est pas à ce jour en
Europe) dans le traitement d’entretien des patients atteints de MC inflammatoire ou
fistulisante ayant répondu à un traitement d’induction et réfractaires (ou intolérants)
à un traitement d’entretien par les immunosuppresseurs et chez les malades
corticodépendants après échec des immunosuppresseurs.
Trois études contrôlées ont été faites dans ce domaine. Un premier essai dans
un petit groupe de patients avait montré un effet bénéfique d’un traitement
d’entretien par 4 perfusions de 10mg/kg d’Infliximab toutes les 8 semaines [57].
L’essai Accent 1 avait pour objectif de comparer l’effet d’un traitement à doses
répétées par Infliximab chez des patients avec une MC active à celui d’un traitement
par dose unique [55]. Cinq cent soixante treize patients avec un CDAI médian de
297 (193-488) ont reçu un traitement par 5 mg/kg d’Infliximab à la semaine 0. Les
335 patients répondeurs à la semaine 2 ont été randomisés pour entrer dans un des
trois groupes thérapeutiques suivants :
Perfusion de placebo toutes les 8 semaines, perfusion de 5 mg/kg
d’Infliximab toutes les 8 semaines et perfusions de 5 mg/kg d’Infliximab aux
semaines 2 et 6, puis perfusion de 10 mg/kg toutes les 8 semaines. Le pourcentage
de patients en rémission clinique à la semaine 30 était de 21% dans le groupe
placebo, contre 39 % et 45% dans les groupes 5 mg/kg et 10 mg/kg (p = 0,003 et p
< 0,001). La durée médiane de maintien de la réponse était de 19 semaines dans le
groupe placebo contre 38 semaines et > 54 semaines dans les groupes 5 mg/kg et
10 mg/kg (p < 0,002 et p <0,001). Cette étude a également montré l’intérêt de
l’Infliximab dans le sevrage en corticoïdes confirmant ainsi les résultats d’études
non contrôlées [58, 59] : le pourcentage de patients en rémission et sevrés de
38
corticoïdes à la semaine 54 était de 29% dans les groupes 5 mg/kg et 10 mg/kg
combinés vs 9% dans le groupe placebo.
L’essai Accent II (qui n’a été présenté à ce jour que sous forme de résumé)
concernait les formes fistulisantes de MC. Trois cent sept patients ont reçu un
traitement d’induction par Infliximab avec 3 perfusions aux semaines 0, 2 et 6. Les
patients ayant répondu au traitement (diminution du nombre de fistules productives
: 69%) ont été randomisés en 2 groupes recevant une perfusion d’infliximab ou de
placebo toutes les 8 semaines jusqu’à la 46e semaine. La durée médiane de
maintien de la réponse était de 14 semaines dans le groupe placebo et supérieure à
40 semaines dans le groupe retraité par Infliximab toutes les 8 semaines. En
pratique clinique, considérant que la plupart des malades traités pour fistules par
Infliximab ont échappé préalablement à un traitement «conventionnel» et que le
taux de rechutes est élevé après arrêt de l’Infliximab, il est probable qu’un
traitement d’entretien au long cours par Infliximab sera nécessaire pour la majorité
de ces malades.
1.2- les autres indications :
D’autres indications de l’Infliximab sont basées sur les résultats d’études
contrôlées plus modestes, de séries non contrôlées et de cas cliniques [60].
L’efficacité de l’Infliximab dans la MC pédiatrique est équivalente voire supérieure à
celle observée chez l’adulte [61-62]. L’Infliximab pourrait être particulièrement
indiqué en cas de retard de croissance et pour éviter le recours aux corticoïdes.
L’Infliximab a montré son efficacité dans le traitement de nombreuses autres
manifestations de la MC :
- arthrites périphériques [63]
-
spondylarthropathies [64-65]
-
pyoderma gangrenosum [66-67]
39
-
MC métastatique et plaie périnéale après protectomie [68, 69],
- MC orofaciale [70]
-
MC oesophagienne [71, 72]
-
complications après anastomose iléo-anale [73, 74].
Au cours de la RCH, plusieurs études non contrôlées chez des malades
réfractaires aux traitements habituels et une petite étude contrôlée chez 11 malades
avec
poussée
sévère
résistante
aux
corticoïdes,
ont
donné
des
résultats
encourageants [75, 76]. Dans l’essai contrôlé, les malades ont reçu une perfusion
unique de placebo ou d’infliximab (5 mg/kg ou 10mg/kg ou 20mg/kg). Aucun
malade du groupe placebo, 2/3 du groupe 5mg/kg, 1/3 du groupe 10mg/kg et 2/2
du groupe 20mg/kg n’a atteint le critère principal de jugement qui était l’absence
de colectomie ou de recours à un traitement par ciclosporine au bout de 2 semaines.
A l’inverse, une autre étude contrôlée n’a montré aucune efficacité de
l’Infliximab [77]. Dans cet essai, 42 malades présentant une RCH cortico-résistante
ont reçu deux perfusions de placebo ou d’Infliximab 5 mg/kg aux semaines 0 et 2.
A la sixième semaine, 36% des malades traités par infliximab étaient en rémission
vs 30% dans le groupe placebo (ns). Il faudra attendre pour conclure les
résultats de deux essais internationaux de phase III actuellement en cours.
2-l'adalimumab :
Il vient d'obtenir en 2008 son AMM pour le traitement de la maladie de crohn
luminale active sévère chez les patients qui n'ont pas répondu malgré un traitement
approprié et bien conduit par des corticoïdes et / ou des immunosupresseurs ou
chez lesquels ces traitement son contre-indiqués ou mal tolérés .
40
Gastroenterol Clin Biol 2004;28:D61-D69 Indications, effets indésirables des anti-TNF et mesures préventives
41
VIII – LES MODALITES D'ADMINISTRATION :
1 – précautions d'emploi :
§
Avant de débuter le traitement par infliximab, on doit s’assurer qu’il y a pas de
contre-indications à son emploi ou qu'il nécessite des précautions particulières:
• Complication infectieuse de la maladie de Crohn (abcès surtout) ;
• Infection latente, dont on n’aurait pas fait le diagnostic. On s’assure en particulier
qu’il n’y pas de tuberculose passée inaperçue.
• On vérifie également systématiquement les tests sanguins à la recherche d’une
infection par le virus de l’hépatite B, C et du SIDA ;
• Insuffisance cardiaque sévère ;
• Antécédents de cancer ou de maladie neurologique démyélinisante (névrite
optique, sclérose en plaque).
•Sténoses symptomatiques
•Patients âgés avec co-morbidités
§
Comme avec tous les immunodépresseurs, les vaccins vivants atténués (fièvre
jaune, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose (BCG), varicelle) sont contreindiqués.
Alors avant de traiter avec infliximab :
-mise à jour des vaccinations nécessaires
-éviter le BCG si l'IDR est négative (car risque de bécégite)
-vaccination anti-pneumococcique des sujets à risque est souhaitable
En revanche, les vaccins inactivés, comme celui de la grippe, ne sont pas contreindiqués
42
2 – la dose :
Dans les deux essais contrôlés de traitement d’attaque de la MC active et
fistulisante, une dose d’Infliximab de 5mg/kg était supérieure en terme de réponse
et de rémission aux doses de 1mg/kg mais aussi de 10mg et 20mg/kg [54, 56].
Dans l’essai Accent I, un traitement répété avec une dose de 10 mg/kg était
supérieur en terme de maintien de la réponse clinique et de la rémission à une dose
de 5mg/kg, cette différence n’étant cependant pas significative [55]. En pratique, la
dose recommandée d’Infliximab lors d’un traitement de courte durée ou en début de
traitement au long cours est dans tous les cas de 5mg/kg. Si l’efficacité du
traitement d’entretien diminue au cours du temps, certains auteurs proposent
d’augmenter la dose d’Infliximab progressivement de 100mg en 100 mg tout en
restant dans la fourchette de 5 à 10 mg/kg et/ou de raccourcir les intervalles entre
les perfusions (voir ci-dessous) [60]. Les modalités pratiques d’administration de
l’Infliximab sont données dans la Figure 6.
43
Algorithme pour la réalisation d’une perfusion d’Infliximab au cours de la MC
Interrogatoire du malade à la recherche de contre-indications à la perfusion. Prise pouls et tension artérielle
Peser le malade, calculer la dose totale d’Infliximab correspondant à 5 mg/kg et préparer la perfusion selon les
recommandations fournies avec le produit
Accès veineux avec une connection en Y pour perfusion possible de sérum salé isotonique si nécessité
d’interrompre la perfusion
Première perfusion ou perfusion itérative chez un malade
n’ayant pas présenté de réaction à la perfusion
antérieurement
Antécédent de réaction à la perfusion
Avant la perfusion, administration possible de methylprednisolone
100 mg i.v.
1. 250 ml/2 h = débit de perfusion d’environ 2 ml/min,
contrôle pouls et tension toutes les 30 min
OU
2. Perfusion progressive selon le schéma suivant :
• 10 ml/hr ⋅ 15 min,
• 20 ml/hr ⋅ 15 min,
• 40 ml/hr ⋅ 15 min,
• 80 ml/hr ⋅ 15 min,
• 150 ml/hr ⋅ 15 min,
• 250 ml/hr ⋅ 30 min.
Administration avant la perfusion de
1. Hydroxyzin (Atarax®) 50 mg i.v.
et
2. Methylprednisolone 100 mg i.v.
Perfusion progressive selon le schéma suivant :
• 10 ml/hr ⋅ 15 min,
• 20 ml/hr ⋅ 15 min,
• 40 ml/hr ⋅ 15 min,
• 80 ml/hr ⋅ 15 min,
• 150 ml/hr ⋅ 30 min,
• 250 ml/hr ⋅ 30 min.
Surveillance du malade pendant 30 min après la fin de la
perfusion
Surveillance du malade pendant 30 min après la fin de la
perfusion
Figure 6. - Algorithme pour la prise en charge d’une réaction à la perfusion d’Infliximab.
44
3- la surveillance sous traitement :
Elle repose principalement sur l'interrogatoire, l'examen clinique, la NFS voire
le bilan hépatique. Un suivi gynécologique
annuel avec un frottis et un suivi
dermatologique annuel sont proposés par certaines équipes. Le dosage de la CRP
peut être utile pour confirmer l'efficacité clinique des anti-TNF au cours de la MC.
Concernant le rythme des visites de surveillance il est conseillé de revoir les malades
15 jours puis un mois après le début du traitement puis tous les 3 mois au long
cours.
4 - Traitement d’induction
Les résultats sont ici plus difficiles à interpréter. Dans l’essai de Targan et al.
De traitement d’attaque de la MC réfractaire, une seule dose d’Infliximab était
administrée [54]. A l’inverse, dans les essais portant sur la MC fistulisante, comme
dans les essais dans la polyarthrite rhumatoïde, une séquence de 3 perfusions à 0, 2
et 6 semaines a été utilisée [56, 78-79]. Dans l’essai Accent I, le pourcentage de
réponse clinique à 10 semaines était de 65% chez les patients ayant reçu un
traitement d’induction de 3 doses vs 52% chez les patients n’ayant reçu qu’une dose
[55].
Il est cependant possible que tout ou partie de cette différence soit liée à une
perte de réponse précoce chez les malades ayant reçu une perfusion unique.
Plusieurs études suggèrent par ailleurs qu’un traitement d’induction à 3 doses
préviendrait la formation d’anticorps anti-Infliximab (HACA) et la survenue de
réactions d’intolérance à la perfusion immédiates ou retardées [79-80]. En pratique,
un traitement d’induction comprenant 3 doses à 0, 2 et 6 semaines est maintenant
recommandé aux USA et a été approuvé par la FDA.
45
5 - Traitement d’entretien:
De nombreuses études dans la MC et la polyarthrite rhumatoïde ont montré
une corrélation entre la durée de réponse à l’Infliximab et la pharmacocinétique du
produit [81, 82]. La demi-vie de l’Infliximab après une perfusion de 5 ou 10 mg/kg
est de 8 à 10 jours [83]. Après une perfusion unique de 5mg/kg, les concentrations
sanguines
deviennent
sont
considérées comme
indétectables
à
12
thérapeutiques jusqu’à
semaines
alors
que
des
8
semaines
et
concentrations
thérapeutiques sont encore observées 12 semaines après une perfusion de 10
mg/kg [83, 84]. En parallèle, la durée d’efficacité du produit est de 8 à 12 semaines
chez la plupart des patients et l’intervalle de re-traitement permettant de prévenir la
récidive des symptômes est de l’ordre de 8 semaines [55, 57-59, 78]. Cet intervalle
peut être plus court chez certains malades ou diminuer au cours du temps
nécessitant de rapprocher les perfusions (toutes les 6 voire 4 semaines) et/ou
d’augmenter les doses d’Infliximab [83, 85]. L’essai Accent I a permis pour la
première fois de comparer l’efficacité d’un traitement d’entretien systématique
toutes les 8 semaines par perfusions de 5 ou 10 mg/kg à celle d’un traitement à la
demande lors des rechutes.
Le traitement systématique s’est avéré supérieur en termes d’amélioration du
CDAI, de la qualité de vie, de cicatrisation endoscopique, de sevrage en corticoïdes
et de réduction du nombre d’hospitalisations [86]. Cependant, cet essai ne
correspondait pas complètement à l’attitude thérapeutique habituelle car les
malades en rechute ne pouvaient être traités avant la 14e semaine et aucune
augmentation de dose n’était possible. D’autres études sont donc nécessaires
comparant traitement à la demande et systématique.
46
En
2008,
un
traitement
d'entretien
systématiques toutes les 8 semaines doit être
par
perfusions
de
d'infliximab
préféré au traitement épisodique
appelé (coup par coup) qui est moins efficace en terme de réponse clinique et de
cicatrisation endoscopique mais aussi plus immunogène.
6- la durée du traitement:
-Tous les larges essais cliniques randomisés contre placebo qui ont conduit à
l'obtention d'une AMM pour les anti-TNF dans les MICI avaient une durée maximale
d'un an. Il n'est donc pas possible à l'heure actuelle de répondre à cette question en
s'appuyant sur des preuves scientifiques formelles. Les experts s'accordent pour dire
que le traitement d'entretien doit être poursuivi au-delà d'un an, sans pour autant
donner de date limite.
-Lorsqu'un traitement par Infliximab est débuté, en cas de perte de réponse, il faut
d'abord optimiser le traitement avant de changer d'anti-TNF car on ne peut pas
faire de rotation car on n'a que deux molécules qui ont l'AMM.
Alors, on peut soit raccourcir l'intervalle entre les injections, soit augmenter la
posologie des anti-TNF. Aucune étude n'a à, ce jour, pu démontrer la superiorité
d'une stratégie sur l'autre que ce soit pour l'infliximab ou l'adalimumab.
La pratique veut que :
§
lorsque les symptômes réapparaissent dans les deux semaines précédant
l'injection suivante, on raccourcisse l'intervalle entre les injections à 6 semaines.
§
lorsque le patient rapporte des symptômes invalidants à plusieurs reprises entre
deux injections et en dehors des 2 semaines précédent l'injection suivante il est
préférable d'augmenter la posologie de l'infliximab à 10mg/kg toutes les 8
semaines.
-Pour l'adalimumab en cas de perte de réponse on réduit en général l'intervalle entre
les 2 injections à 1 semaine.
47
- En cas d'intolérance, il faut généralement changer d'anti-TNF.
IX - LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES :
1 – Evolution des stratégies thérapeutiques au cours de MICI :
Depuis les années 1930-1950, les MICI sont apparues comme des affections
chroniques, évoluant le plus souvent par poussées, et dont on ne peut jamais se
déclarer guéri avec certitude. De 1960 à 1990, les moyens thérapeutiques des
MICI se sont limités pour l’essentiel aux dérivés salicylés, à la corticothérapie
et aux interventions chirurgicales de nécessité. A cette période, l’objectif du
traitement médical était, y compris pour les corticoïdes, de soulager les symptômes
cliniques, en sachant que la cicatrisation des lésions n’était pas obtenue dans la
majorité des cas [87].
Parallèlement, les épidémiologistes scandinaves ont établi quelques « fatalités
statistiques premières» peu réjouissantes pour les malades au moment de l’annonce
du diagnostic : dans la maladie de Crohn (MC), le risque de subir une résection
intestinale est l’ordre de 60 %à 10 ans, de 80 % à 20 ans, et l’exérèse des lésions ne
fait que remettre le compteur à zéro, la pente du risque restant inchangée
[88] ; au cours de la RCH, le risque de colectomie totale est de l’ordre de 1%
par an [89].
L’utilisation des thiopurines dans la MC, dont l’efficacité potentielle dans la
MC avait été démontrée dès les années 1970-1980 [90], n’a véritablement diffusé
qu’à la fin des années 1990 dans les centres hospitaliers de référence [91]. A la
même période, l’efficacité en deuxième ligne du méthotrexate a été démontrée [92,
93], et l’infliximab s’est imposé comme un puissant « joker » thérapeutique,
susceptible d’induire et de maintenir la rémission des MC réfractaires intestinales
[94, 95] et ano-périnéales [96, 97]. A ceci vont s’ajouter certains des traitements
biotechnologiques en cours d’évaluation. Dans la RCH, l’évaluation de l’efficacité des
48
thiopurines a été globalement de moins bonne qualité, à une étude près [98]. Ceci
explique en partie la place longtemps marginale qu’ont occupée les thiopurines
dans le traitement des RCH chroniques actives. Les deux apports majeurs récents
ont été celui de la ciclosporine dans les colites aiguës graves [99] et tout
récemment, la démonstration de l’efficacité potentielle de l’infliximab au cours des
colites aiguës graves [100] et des RCH chroniques actives [101].
2 – les objectifs des stratégies thérapeutiques :
2.1 – Eviter le décès lié à la maladie :
Dans les premiers temps de la prise en charge thérapeutique des MICI,
l’objectif prioritaire était d’éviter les décès liés directement à la maladie, qu’il
s’agisse des formes fatales de complications mécaniques de la maladie (péritonite,
hémorragie), de la mortalité péri-opératoire des interventions chirurgicales de
résection ou de drainage, ou des décès liés à l’évolution ultime des formes les plus
sévères de MICI (dénutrition extrême, amylose, syndrome de l’intestin grêle
ultracourt).
Les progrès thérapeutiques des 50 dernières années ont permis, à l’échelle
des populations, de ramener l’espérance de vie des patients atteints de MICI à un
niveau très proche de celui de la population générale [102, 103].
Parallèlement néanmoins, ont émergé deux nouvelles causes de décès liés
indirectement à la maladie, dont la prévention est un objectif majeur de la prise en
charge globale des MICI :
1) les cancers colorectaux [104] et les adénocarcinomes de l’intestin grêle
[105], compliquant l’évolution à long terme de l’inflammation d’organes laissés de
plus en plus souvent en place, du fait même des progrès thérapeutiques
2) les cancers présumés favorisés par les immunosuppresseurs [106, 107] et
les infections fatales attribuables aux traitements biotechnologiques [108, 109].
49
2.2 – améliorer voire normaliser la qualité de la vie :
Les progrès des traitements d’entretien des MICI ont fait évoluer lentement le
seuil de ce qui est inacceptable à chaque fois qu’une stratégie thérapeutique
alternative existe. Au moment de l’introduction des biothérapies, la tendance était
de ne pas accepter les symptômes chroniques invalidants contrariant les projets
personnels des patients et source d’accidents de vie (perte d’emploi, de conjoint,
d’élan vital) et d’éviter les interventions chirurgicales mutilantes (coloproctectomie
bien sûr, mais aussi colectomie totale et résection étendue (>50 cm) de l’intestin
grêle). D’autres objectifs se sont secondairement greffés, tels que ceux de préserver
la fertilité, d’éviter les arrêts de travail et les hospitalisations. Insensiblement,
l’objectif de redonner une vie normale après la période obligée de la première
poussée et du diagnostic est apparu ; il est à la base du concept des stratégies
thérapeutiques descendantes [110]
2.3 – l'amélioration du CDAI (Crhon's Disease Activity Index) :
Dans la MC, l’étalon or des indices d’efficacité des traitements reste le Crohn’s
Disease
Activity
Index
[111],
score
composite
essentiellement
clinique
et
marginalement biologique.
A l’époque de la mise au point du CDAI, la cicatrisation complète des lésions
n’était que rarement obtenue. Elle n’était donc considérée que comme un objectif
secondaire et rarement pris en compte dans les essais, du fait de l’obligation de
réaliser des examens invasifs pour l’évaluer. Ainsi, le score endoscopique mis au
point dès la fin des années 1980 [112], le Crohn’s Disease Endoscopic Index of
Severity, a longtemps été peu ou pas utilisé dans les essais. Depuis une dizaine
d’années, il est apparu que la cicatrisation des lésions est un objectif thérapeutique
régulièrement à la portée des thiopurines [113] et de l’infliximab [114].
50
La modélisation de l’histoire naturelle anatomo-clinique de la MC évoluant par
poussées séparées d’intervalles pauci ou asymptomatiques, imaginée à partir de
l’expérience de tous et des données des études sur les facteurs prédictifs de
récidive, suggère que beaucoup de patients gardent une activité inflammatoire
biologique et anatomique, ou une activité anatomique pure, alors qu’ils sont en
rémission clinique. La récidive biologique, appréciée aujourd’hui en routine de façon
séquentielle par l’évolution du taux sérique de la protéine C-réactive, est ainsi
prédictive de la récidive clinique [115]. Bien après que des données robustes aient
démontré, dans le modèle de la récidive post-opératoire après résection iléocaecale, que la sévérité endoscopique de la récidive post-opératoire est prédictive
de la précocité de la rechute clinique [114], des données préliminaires tirées
d’analyse
post-hoc
d’essais
thérapeutiques,
suggèrent
que
la
cicatrisation
muqueuse des lésions (mucosal healing des anglosaxons) sous traitement médical
prédit une rechute clinique plus tardive [116].
Ainsi, émerge actuellement l’idée qu’une stratégie thérapeutique associée à
une cicatrisation stable des lésions est garante d’un risque de récidive clinique
minimal, et donc d’une qualité de vie optimale. Parallèlement, il est probable qu’une
rémission anatomique stable associée à une rémission clinique stable soit préventive
de la constitution à bas bruit de lésions anatomiques irréversibles sténosantes et
fistulisantes. Ceci doit être mis en perspective par rapport au constat que les
stratégies thérapeutiques actuelles, qui n’aboutissent pas à une cicatrisation stable
des lésions chez la majorité des patients, n’empêchent pas ces derniers, même s’ils
n’avaient au diagnostic qu’une forme sténosante ou « ni sténosante ni perforante »
de la maladie, de développer sur le long terme des lésions perforantes [117].
51
3 – les différentes stratégies thérapeutiques :
3.1 / la stratégie ascendante ou step-up :
-La stratégie thérapeutique ascendante de la MC (Fig. 7) consiste à adapter
individuellement,
sur
une
base
séquentielle,
le
niveau
du
traitement
anti
inflammatoire à la sévérité anatomo-clinique de la maladie. Elle suppose un «round
d’observation » allant au-delà de quelques mois pour apprécier si la maladie, passé
le cap du traitement avec succès de la première poussée, s’avère «chronique active»
ou sévère, c’est-à-dire responsable de symptômes chroniques ou de poussées
rapprochées. Elle rend compte également des indications actuellement admises en
2006 des thiopurines dans la MC (Tableau IV), réservées, en plus des contreindications/échecs/ dépendances aux corticoïdes, aux malades ayant une maladie
de Crohn sévère, c’est-à-dire chez lesquels on s’est donné le temps de constater
que la maladie était sévère, donc un tant soit peu invalidante. Elle explique enfin
pourquoi l’utilisation en pratique clinique de l’infliximab n’est autorisée aussi bien
dans la MC sévère que dans la MC fistulisante, qu’après échec ou contre-indication
d’un immunosuppresseur.
52
FIGURE 7. – Exemple de stratégie thérapeutique ascendante chez un patient atteint de MC (AZA: azathioprine, MTX:
méthotrexate, IFX: infliximab)
FIGURE 8. – Exemple de stratégie thérapeutique ascendante chez un patient atteint de MC (AZA: azathioprine)
- La stratégie ascendante suppose un passage presque obligé par les corticoïdes
systémiques, dont les complications sont très diverses et de fréquence mal connue
malgré un recul d’utilisation ancien
53
Même si les traitements nutritionnels (alimentation entérale continue, nutrition
parentérale exclusive), actuellement peu utilisés, sont susceptibles par eux-mêmes
de venir à bout de la plupart des poussées de MC [118], la grande majorité des
patients chez lesquels l’indication des thiopurines est posée vont recevoir au moins
deux «cures» de corticoïdes systémiques à forte dose (de durée individuelle de 3
mois et demi pour un homme de 70 kg selon le protocole recommandé par le
GETAID) ou plusieurs mois de cortico-dépendance.
Pendant la période d’exposition aux corticoïdes, les patients sont soumis au
risque d’effets secondaires gênants ou de véritables complications organiques, dont
la plupart peuvent survenir à l’occasion d’une seule cure de corticothérapie. Parmi
ces effets secondaires, certains apparaissent à tous objectivement graves, même
s’ils sont rares (ostéonécrose aseptique de hanche bilatérale, entrée dans une
psychose chronique).
D’autres, comme les effets cosmétiques transitoires, présentés habituellement
comme
bénins,
peuvent
avoir
des
impacts
individuels
non
négligeables
(déstabilisation psychologique d’un adolescent déjà mal dans sa peau, prise de
poids en partie seulement réversible), qui ne sont pas mesurés dans les études «
académiques ». D’autres complications enfin, telles que les cataractes postérieures
[119], sont souvent méconnues des prescripteurs, et donc non recherchées
systématiquement.
54
-La stratégie ascendante, telle qu’elle est actuellement pratiquée, n’a pas
transformé le risque chirurgical, donc le pronostic global de la MC
Les données 2004-2005 de la cohorte nationale CESAME (mixte, hospitalière et
libérale) indiquent que la proportion de malades atteints de MC recevant des
thiopurines croît régulièrement dans les 5 ans suivant le diagnostic, passant de 15%
à un an à 60 % à 5 ans, pour se stabiliser ensuite.
La stratégie ascendante est donc bien appliquée en France, les malades étant
considérés comme sévères, donc mis sous thiopurines, progressivement au fil des 5
premières années de la maladie. Des données concordantes suggèrent que cette
façon de faire n’a pas réduit le risque de résection chirurgicale des premières
années de la maladie [91, 120], même si la proportion de malades opérés pour
complication mécanique révélant la maladie (péritonite, occlusion) restera par
définition incompressible.
3.2 / la stratégie descendante :
§
les buts de la stratégie descendante sont de faire en sorte que la MC se résume le
plus souvent à la poussée inaugurale, quitte à ce que de rare rechutes
surviennent faisant alors l'objet d'ajustement thérapeutiques Ceci correspond à
une vie très proche de la normale mais suppose, grâce à un traitement intensif
55
d’emblée, de cicatriser le plus complètement et durablement les lésions
intestinales pour éviter les complications mécaniques ultérieures.
Actuellement, deux stratégies descendantes sont testées dans le cadre d'essais
randomisés:
§
La première étude en cours en Europe du Nord et au Canada compare à la
stratégie
classique
un
traitement
associant
dès
la
première
poussée
l’azathioprine et un traitement d’induction par 3 perfusions d’infliximab [121].
Cette stratégie, qui exclut toute corticothérapie, a permis à 94 % des 65 patients
traités d’être en rémission à un an [123].
- La deuxième étude qui vient de débuter dans le cadre du GETAID (étude RAPID),
compare à la stratégie classique l’institution de l’azathioprine dans les 6 mois
suivant le diagnostic de la maladie, en laissant libre le recours à la corticothérapie
pour traiter la première poussée de la MC. Cette stratégie de l’azathioprine d’emblée
s’était déjà avérée cliniquement efficace à court terme dans une étude contrôlée
pédiatrique [124].
§
l'application de cette stratégie descendante reste limité par le risque infectieux
engendré par les anti-TNF alpha et le risque accru de lymphome attribuable aux
immunosuppresseurs
56
4- la place des anti-TNF α dans les traitements conventionnels des
MICI:
Les pratiques thérapeutiques des MICI ont beaucoup changé ces dix dernières
années et sont susceptible de changer sensiblement et rapidement dans les
mois/années
qui
viennent.
Globalement,
les
traitement
immunosupresseurs
conventionnels et les anti-TNF sont donnés de plus en plus souvent et tôt dans la
maladie, sans remettre en question encore à ce jour la séquence traitement
conventionnels –anti-TNF.
Nous allons vers une utilisation de plus an plus restreinte des corticoïdes et
vers le fait de privilégier les monothérapies pour ne pas additionner voire multiplier
les risques iatrogéniques. L'ordre des lignées thérapeutiques et leur durée
dépendront éminemment des données comparées de sécurité d'utilisation, en
particulier dans le domaine des infections sévères et des cancers. La gestion de ces
risques conditionne déjà beaucoup et conditionnera de plus en plus nos pratiques
de soins individuelles au cours des MICI.
X– UTILISATION DES ANTI-TNF Α CHEZ L'ENFANT :
Les dernières années ont vu apparaître différentes thérapies biologiques pour
la MC. L’infliximab, un anticorps anti-TNF-α monoclonal et chimérique est
actuellement la substance la mieux étudiée. Chez l’adulte, le traitement par
infliximab est devenu un traitement standard bien établi. Plusieurs études
pédiatriques ont montré une réponse thérapeutique rapide et significative sur
l’inflammation, ceci surtout dans les formes cortico-résistantes ou corticodépendantes ainsi que dans les formes avec fistules [124, 125].
Une question reste ouverte, celle des effets à long terme d’un traitement à
l’infliximab, particulièrement l’apparition d’affections malignes telles que les
57
lymphomes dans les traitements combinés avec d’autres immuno-modulateurs.
L’adalimumab et la certolizumab sont des bloqueurs de TNF-α plus récents. Ils sont
également de plus en plus souvent administrés en pédiatrie.
D. Thomas et al ont rapporté l'effet de l'infliximab sur la croissance osseuse chez 32
enfants
porteurs
de
MC
et
active
sous
traitement
(stéroïdes
et
immunosuppresseurs). Tous présentaient à l'inclusion un retard staturo-pondéral
net. Tous les enfants ont connu une amélioration de leur poids (p = 0,034) et de
leur taille (p = 0,002). Malgré tout, ces résultats sont plus significatifs dans les
stades les plus précoces de la puberté. Il s'agit d'une preuve supplémentaire de
l'intérêt de l'infliximab chez l'enfant.
La prise en charge optimale des enfants souffrant d’une MICI demande une
approche
collaborent
multidisciplinaire
avec
les
par
pédiatres
laquelle
les
praticiens,
gastro-entérologues
les
chirurgiens
pédiatres
pédiatres,
les
nutritionnistes, les soignants et les psychologues. Le traitement visant à l’induction
d’une rémission est différent de celui visant au maintien de la rémission.
XI- CONCLUSION :
Des progrès importants ont été effectués ces dernières années dans la
compréhension des mécanismes physiopathologiques des MICI. Ils ont permis le
développement de nouvelles molécules et une avancée considérable dans la prise en
charge des patients. L’infliximab, en particulier, a ainsi modifié l’approche
thérapeutique des formes sévères corticodépendantes et corticorésistantes des
patients atteints de MC et de RCH et a permis de réduire les durées d’hospitalisation
et le recours à la chirurgie des patients atteints de MICI. De nombreuses autres
thérapies biologiques sont en cours d’évaluation et devraient permettre d’élargir les
stratégies thérapeutiques dans les prochaines années. Ces molécules ne sont pas
dénuées de risques, notamment infectieux, et leur utilisation doit être réservée à des
58
« mains expertes » et nécessitent une surveillance rigoureuse et répétée des
patients.
La place exacte de ces molécules dans la stratégie thérapeutique reste
discutée et des stratégies classiques step-up ou plus agressives top-down sont en
cours d’évaluation. L’utilisation en première intention de ces molécules nécessite
cependant l’identification de facteurs prédictifs de mauvaise évolution pour
contrebalancer les risques encourus avec les immunosuppresseurs et maintenir une
balance bénéfice/ risque satisfaisant pour le patient.
59
Résumé :
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) résultent d’une
activation chronique du système immunitaire muqueux sous l’influence de facteurs
génétiques et environnementaux par la sécrétion de plusieurs cytokines pro
inflammatoires aux effets multiples dont le TNF-α qui joue un rôle important dans
la physiopathologie des MICI et de certaines maladies inflammatoires. Ça a été
rapporté au cours des dernières années et depuis, le blocage du TNF-α est devenu
une nouvelle voie de recherche thérapeutique.
L’infliximab (Remicade®), anticorps chimérique monoclonal anti TNFα est le
premier traitement «biologique» des MICI. Son efficacité a été établie et son
utilisation autorisée dans le traitement d’attaque (USA, Europe) et d’entretien (USA)
des formes sévères réfractaires et fistulisantes de la maladie de crohn.
Le but de notre travail est de définir les anti- TNFα, préciser leurs actions,
leurs effets secondaires et leur place dans les indications thérapeutiques.
Il existe actuellement plusieurs molécules anti-TNFα qui sont plus au moins
complètement humanisés tels que l'adalimumab et le certolizumab.
Les inhibiteurs du TNF-α sont généralement bien tolérés, mais les données de
tolérance à long terme, par exemple concernant l’incidence de syndromes
lymphoprolifératifs, sont encore manquantes. La plupart des études font état d’une
augmentation de la susceptibilité à certaines infections, en particulier à des
pathogènes intracellulaires tels que Mycobacterium tuberculosis. Il est clair à
présent que les inhibiteurs du TNF-α ne sont pas équivalents, aussi bien en termes
d’efficacité thérapeutique que d’effets secondaires
60
Abstract :
The chronic inflammatory diseases of the intestine (MICI) result from a chronic
activation of the mucous immune system under the influence of genetic and
environmental factors. The pathophysiological interest of tumor necrosis factor-α
(TNF-α) has been recently reported in inflammatory diseases. Thus, TNF-α blockade
has become a new field of therapeutical research
The infliximab (Remicade®), monoclonal chimerical antibody anti TNF-α is the
first "biological" treatment of the MICI. Its effectiveness was established and its
authorized use in the treatment of attack (the USA, Europe) and of maintenance (the
USA) of the refractory severe forms and fistulisantes of the crohn disease
The interest of our work is to define the anti TNF-α, to specify their actions,
their side effects and their place in the therapeutic indications.
Inhibitors of TNF-α are generally well tolerated, but there is still a lack of data
on
their
long-term
tolerance,
for
example,
concerning
lymphoproliferative
syndromes.
Most of the studies have revealed an increase in the susceptibility to certain
infections, in particular, intracellular pathogens such as Mycobacterium tuberculosis.
It is now clear that TNF-α inhibitors are not equivalent with respect to both their
therapeutic efficacy and their adverse effects
61
‫ﻣﻠﺨﺺ‬
‫‪:‬‬
‫ﻣﺮض اﻟﺘﮭﺎب اﻷﻣﻌﺎء اﻟﻤﺰﻣﻦ ﻧﺎﺗﺞ ﻋﻦ ﺗﻨﺸﯿﻂ اﻟﺠﮭﺎز اﻟﻤﻨﺎﻋﻲ ﻟﻤﺨﺎط اﻷﻣﻌﺎء ﺗﺤﺖ ﺗﺎﺛﯿﺮﻋﻮاﻣﻞ‬
‫ﺟﯿﻨﯿﺔ و ﺑﯿﺌﯿﺔ و ذﻟﻚ ﻋﺒﺮ إﻓﺮاز ﻋﺪة ﺳﯿﺘﻮﻛﯿﻨﺎت ﻣﺤﺮﺿﺔ ﻟﻼﻟﺘﮭﺎب أھﻤﮭﺎ ﻋﺎﻣﻞ ﻧﺨﺮ اﻟﻮرم أﻟﻔﺎ ‪.‬‬
‫ھﺬا اﻷﺧﯿﺮ ﯾﻠﻌﺐ دورا ﻣﮭﻤﺎ ﻓﻲ اﻟﺒﺎﺛﻮﻟﻮﺟﯿﺎ اﻟﻮﻇﯿﻔﯿﺔ ﻟﮭﺬا اﻟﻤﺮض و ﻷﻣﺮاض اﻟﺘﮭﺎﺑﯿﺔ أﺧﺮى‪ .‬وﻗﺪ‬
‫ﻗﺎدت ﻣﻌﻈﻢ اﻟﺘﺠﺎرب ﻓﻲ اﻟﺴﻨﯿﻦ اﻷﺧﯿﺮة إﻟﻰ اﺑﺘﻜﺎر دواء ﯾﻌﺮﻗﻞ ﻣﻔﻌﻮل ﻋﺎﻣﻞ ﻧﺨﺮ اﻟﻮرم أﻟﻔﺎ‪.‬‬
‫ﯾﻤﺜﻞ اﻻﻧﻔﻠﯿﻜﺴﯿﻤﺎب‪,‬ﻣﻀﺎد ﺟﺴﻢ أﺣﺎدي اﻟﻨﺴﻠﯿﺔ ﻣﺜﺒﻂ ﻋﺎﻣﻞ ﻧﺨﺮ اﻟﻮرم أﻟﻔﺎ‪,‬أول دواء ﺑﯿﻮﻟﻮﺟﻲ‬
‫ﻟﻌﻼج ﻣﺮض اﻟﺘﮭﺎب اﻷﻣﻌﺎء اﻟﻤﺰﻣﻦ‪.‬‬
‫ﻓﻌﺎﻟﯿﺔ ھﺬا اﻟﺪواء ﻣﺆﻛﺪة و اﺳﺘﻌﻤﺎﻟﮫ أﺻﺒﺢ ﻣﺮﺧﺼﺎ ﻓﻲ ﻋﻼج اﻟﮭﺠﻮم )أوروﺑﺎ و اﻟﻮﻻﯾﺎت اﻟﻤﺘﺤﺪة‬
‫اﻷﻣﺮﯾﻜﯿﺔ( و ﻋﻼج اﻟﺼﯿﺎﻧﺔ )اﻟﻮﻻﯾﺎت اﻟﻤﺘﺤﺪة اﻷﻣﺮﯾﻜﯿﺔ( ﻟﻠﺤﺎﻻت اﻟﻤﻘﺪﻣﺔ اﻟﺤﺮون و اﻟﻨﻮﺳﺮﯾﺔ‬
‫ﻟﺪاء اﻟﻮرم اﻟﺤﺒﯿﺒﻲ اﻻﻟﺘﮭﺎﺑﻲ اﻟﮭﻀﻤﻲ اﻟﻤﺰﻣﻦ )ﻣﺮض ﻛﺮون(‪.‬‬
‫اﻟﮭﺪف ﻣﻦ ھﺬا اﻟﻌﻤﻞ ھﻮ ﺗﻌﺮﯾﻒ ﻣﺜﺒﻂ ﻋﺎﻣﻞ ﻧﺨﺮ اﻟﻮرم أﻟﻔﺎ‪ ,‬ﺗﺤﺪﯾﺪ ﺧﺎﺻﯿﺎﺗﮫ‪,‬أﻋﺮاﺿﮫ اﻟﺠﺎﻧﺒﯿﺔ و‬
‫اﻟﻤﻜﺎﻧﺔ اﻟﺘﻲ ﯾﺤﺘﻠﮭﺎ ﻓﻲ ﺳﺒﻞ اﻟﻌﻼج‪.‬‬
‫ﻟﻘﺪ اﺗﺒﺘﺖ اﻟﺘﺠﺎرب أن درﺟﺔ ﺗﺤﻤﻞ ﻣﺜﺒﻂ ﻋﺎﻣﻞ ﻧﺨﺮ اﻟﻮرم أﻟﻔﺎ ﺟﯿﺪة ﻓﻲ اﻷﻣﺪ اﻟﻘﺮﯾﺐ و ﻟﻜﻦ ﻻ‬
‫ﯾﻤﻜﻦ ﺗﺤﺪﯾﺪھﺎ ﻋﻠﻰ اﻷﻣﺪ اﻟﺒﻌﯿﺪ ﻧﻈﺮا ﻟﻠﻨﺴﺒﺔ اﻟﻤﺮﺗﻔﻌﺔ ﻟﻠﻤﺘﻼزﻣﺔ اﻟﺘﻜﺎﺛﺮﯾﺔ‪ ,‬و أن اﻟﻘﺎﺑﻠﯿﺔ ﻟﻺﺻﺎﺑﺔ‬
‫ﺑﺎﻷﻣﺮاض اﻟﻤﻌﺪﯾﺔ ﺧﺎﺻﺔ اﻟﺘﻲ ﻟﮭﺎ ﻋﻼﻗﺔ ﺑﺎﻟﻤﯿﻜﺮوﺑﺎت اﻟﺘﻲ ﺗﺘﻜﺎﺛﺮ داﺧﻞ اﻟﺨﻼﯾﺎ ﻣﺜﻞ اﻟﻤﺘﻔﻄﺮة‬
‫اﻟﺴﻠﯿﺔ ﻟﺬا ﻓﻤﻦ اﻟﻮاﺿﺢ أن ﻓﻌﺎﻟﯿﺔ ﻣﺜﺒﻄﺎت ﻋﺎﻣﻞ ﻧﺨﺮ اﻟﻮرم أﻟﻔﺎ ﻏﯿﺮ ﻣﺘﺴﺎوﯾﺔ ﻣﻊ أﻋﺮاﺿﮫ اﻟﺠﺎﻧﺒﯿﺔ‬
‫‪62‬‬
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