L’immunité : NNé enfant et au cours de la grossesse Pr Michel Abbal Faculté de Médecine Rangueil 2012 2013 L’immunité native est totalement opérationnelle dès la naissance. Avec quelques restrictions L’immunité adaptative a tous les éléments cellulaires et moléculaires pour être opérationnelle, mais elle doit faire : Apprentissage : rencontre avec les antigènes et sélection des récepteurs T et B spécifiques de chaque antigène Amplification Par multiplication des cellules Mémorisation : Génération de cellules à vie longue Schématisation de la réponse immune Cellule souche Le hasard Si l’antigène existe et si le sujet entre en contact avec 3 Les IgG IgM IgA au fil des âges 100 90 80 70 60 IgG en % / adulte 50 IgM en % / adulte IgA en % / adulte 40 30 20 10 0 Nné 1 - 3 mois 4 - 6 mois 7 - 12 mois 12 - 24 mois 25 - 36 mois 3 - 5 ans 6 - 8 ans 9 - 11 ans 12 - 16 ans adultes Les IgG IgM IgA au fil des âges J Clin Pathol 1983;36:1193-1196 Que retenir ? Surtout pas les chiffres. Chaque laboratoire doit vous donner les valeurs normales (moyenne +/- 1 ecartype) Jusqu’à 24 mois on ne peut pas faire le diagnostic d’un déficit en IgA Les sous classes des IgG au fil des âges Clinical Chemistry 49:11 1924–1929 (2003) Taux d’un adulte Les IgG IgM IgA au fil des âges 100% IgM IgG IgA 50% Naissance 6 mois 5 ans 10 ans 7 Les lymphocytes circulants au fil des âges Shearer WT, Rosenblatt HM, Gelman RS, et al. Lymphocyte subsets in healthy children from birth through 18 years of age: the Pediatric AIDS Clinical Trials Group P1009 study. J Allergy Clin Immunol 2003;112:973-80. Les lymphocytes lymphos B NK T CD4 CD8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 cordon 1 sem 2 mois 3 2-5 mois 5 4- 9 mois 9 5- 15 mois 9 -6 15 157- 24 mois mois 28 - 5 ans 9 5 - 10 ans 10 >16 ans Les lymphocytes 7 6 5 Lymphocytes 4 B T CD4 3 CD8 NK 2 1 0 NNé 1s 2m 2 - 5m 5 - 9m 9 - 15m 15 - 24m (BD 1997) 2 - 5a 5 - 10a 10 - 16a Adultes Les lymphocytes 7 6 Lymphocytes 5 B 4 T 3 CD4 CD8 2 NK 1 0 NNé 1s 2m 2 - 5m 5 - 9m 9 - 15m 15 - 24m Lymphocytes B 2 - 5a T CD4 5 - 10a 10 - 16a Adultes CD8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Evolution avec l’âge des principales populations de lymphocytes CD4 naïfs CD8 Emigrants thymiques CD4 mémoire Treg abs B Treg % Commentaire : Les outils (cellules) sont là et très vite. A 2ans on est sur un régime de croisière stable. Cela ne veut pas dire que l’on a fait toutes les expériences immunologiques ! Involution thymique et âge Age . 2012 Feb 26. Reversing T cell immunosenescence: why, who, and how. Lang PO, Govind S, Aspinall R. Balance Th1/Th2 Toutes les études basées sur la production de cytokines montrent une prédominance Th2 à la naissance L’inversion de la balance en faveur de Th1 est difficile à dater. Elle se situerais entre 2 et 6 ans Chez le sujet âgé il y aurait un retour prédominant de Th2 Production d’IL-12 & IL-10 via la stimulation deTLR TLR3 ARN db TLR7 ARNsb TLR9 CpGnm Même si l’on dit classiquement que l’immunité naturelle est opérationnelle dès la naissance, ce n’est pas tout à fait le cas ! La grossesse un déficit immunitaire physiologique ? La grossesse = un état de déficit immunitaire ? Questions Mots clés recherche Pregnancy, immune status, Immunity, Sites scientifiques (NCBI Pubmed, docs pédagogiques facs médecine) Retourne le plus souvent des informations sur le risque fœtal VIH Rubéole, papillomavirus CMV Palu BK Souvent : Le fœtus est une greffe semi allogénique tolérée articles récents (<10 ans) dans des revues cotées, mais pas de réponse claire Exceptionnellement : La grossesse est bien un état de déficit immunitaire ? Ce sont des articles anciens, dans des revues non immunologiques souvent inaccessibles Réponse : NON ou très peu (sauf sur les forums et sites de diffusion grand public ou c’est oui pour vendre quelques chose) La grossesse : un déficit immunitaire ? • Comment le cerner ? • Ex vivo – Par le dénombrement des différentes populations de cellules des immunités innée et adaptative – Par des tests fonctionnels in vitro basés sur la mesure de la réponse des lymphocytes à des stimuli adéquats – Par le dosage des cytokines • in vivo – Par l’étude au cours de la grossesse de l’incidence de maladies impliquant l’immunologie : • • • • Infections (si augmentation ou aggravation) Autoimmunité (si diminution ou amélioration) Allergies (si diminution ou amélioration) Certains cancers (si augmentation ou aggravation) Un peu de bon sens • Si la grossesse était un réel déficit immunitaire on le saurait depuis longtemps • A travers : – le risque infectieux et donc une nette augmentation et gravité des infections – Un risque de cancer (surtout viraux induits) – De l’allergie de novo ou une exacerbation – De l’autoimmunité de novo ou une exacerbation • La grossesse serait donc un état à risque pour la mère qui compromettrait la survie des espèces • Il n’en est rien sauf qu’en y regardant bien, on trouve de petits arguments Risques Par rapport à l’état non gravide Infections Auto immunité allergie Cancer de novo oui non gravité oui et non oui et non non non oui et non oui et non OUI Pour des raisons mécaniques Ou de certaines limitation thérapeutiques (risque fœtal) Cas particulier de la grippe chez la femme enceinte. La gravité de la grippe chez la femme enceinte est classique (10.5/10 000 versus 1.9/10 000 pour les non enceintes). Taux comparable à celui des patients porteurs de comorbidité La complication redoutée est la pneumopathie La gravité n’est pas due exclusivement à une amputation des capacités respiratoires qui n’explique pas les formes très rapidement graves possiblement imputables à un déficit de réponse immunes innées et adaptatives sans qu’on puisse en préciser l’implication. Grossesse et infections urinaires Leur fréquence est augmentée Exemple : La défense contre E Coli : •relève de l’immunité innée compromise par : La compression locale l’hypotonie des fibres musculaires lisses induite par la progestérone •ne relève pas de l’immunité adaptative Maladies auto-immunes et grossesse Si la grossesse était un état de déficit Immunitaire, certaines devraient être plus fréquentes et au contraire d’autres plus rares Or • • • • • • • La Polyarthrite Le lupus La myasthénie La sclérose en plaque Le diabète Les vascularites La sclérodermie s’améliore s’aggrave +/s’aggrave +/s’améliore (mais s’aggrave après) s’aggrave +/s’aggravent ++/ne s’aggrave pas Allergies • Bien que la balance soit en faveur de Th2 au cours de la grossesse cela ne se traduit : – Ni par une incidence accrue – Ni par une aggravation ou une amélioration : • (cas de l’asthme 1/3, 1/3, 1/3) Cancer • Pas de réelle augmentation du risque – Mais surdiagnostic (col, vagin) en raison de la plus grande surveillance – Mais gravité en raison des limites thérapeutiques à cause du risque iatrogène fœtal Hormones et Immunité • La progestérone – Promeut une réponse Th2 au détriment de Th1 – Inhibe partiellement les NK; PIBF (Progesterone Induced Bloking Factor) • Oestrogènes – Ont une activité anti inflammatoire en inhibant partiellement TNFa, l’activité des NK et de l’IFNg Par contre la grossesse est une situation remarquable de tolérance d’une greffe semiallogénique (le fœtus) • Si ça marche ce n’est pas que la mère à un déficit immunitaire général – Si c’était le cas pour accepter cette greffe (comme toute greffe d’organe) elle serait tellement immunodéprimée qu’elle mourrait d’infections en quelques semaines ! • C’est le placenta qui joue un rôle immunologique capital (mais pas mécanique de barrière physique) Les cellules stromales de l’endomètre : • Dés le début de la grossesse : • Produisent des immunosuppressseurs • Des cytokines (TGFb survie cellules endothéliales sécrétion des VEGF) (Il15 sous contrôle progestérone entraine la survie des dNK indispensables au début ) • Présentation d’antigènes • Activation des macrophages Le trophoblaste :Se défend de l’attaque par la mère (puisqu’il est à moitié porteur des antigènes du père donc incompatible) • Vis-à-vis des anticorps anti HLA de la mère – en exprimant des molécules inhibitrices de la cytotoxicité du complément donc des anticorps contre les antigènes HLA du père • Vis-à-vis des lymphocytes T cytotoxiques de la mère – en exprimant peu ou pas certaines molécules HLA du père, cibles potentielles d’un rejet immunologique – en exprimant des molécules qui induisent l’apoptose (suicide) des lymphocytes T agressifs de la mère – en catabolisant le tryptophane indispensable aux lymphocytes T grâce a une enzyme l’indolamine 2,3 dioxygenase (IDO) – expriment la galectine-1 inductrice de treg • Vis-à-vis des lymphocytes tueurs NK de la mère – en surexprimant HLA-G qui en est un puissant inhibiteur. • Plus généralement – en utilisant des molécules immunosuppressives HLA G • Rôle capital (bien que minimisé par certains) • Bloque migration des NK materel vers placenta • Bloque cytoxicité des NK • Inhibe les CD: baisse HLA (baisse présentation) baisse costimulation, production cytokines inhibitrices TGFb IL-10 Treg • Les Treg circulants (maternels) sont augmentés par rapport à une non gestante • Représentent 1/5 des T CD4 dans la decidua L’immunité de la femme enceinte explorée ex vivo Vue à travers • Numération des différentes populations cellulaires • Dosage des cytokines circulantes • Tests de stimulation in vitro et production de cytokines La simple formule numération des cellules de l’immunité innée et adaptative Granulocytes Lymphocytes Monocytes Et le microbiote ! • Il faut attendre • Modèles expérimentaux de souris – germfree "élevés en milieu stérile" – Gnotobiotique En conclusion Pas de déficit immunitaire Remarquable rôle du placenta dans : Inhibition de l’agressivité des lymphocytes de la mère vis-à-vis du fœtus Induction d’une certaines tolérance par la production de Tregs Un exemple à suivre pour améliorer notre gestion des greffes allogéniques)