Traitement anticoagulant et thrombose
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Traitements anticoagulants et thrombose en oncogériatrie Annick Ankri UF d’Hémostase, Hématologie biologique HU-Pitié-Salpêtrière-CFX, Paris DIU Hématologie et cancérologie du sujet âgé jeudi 20 Mai 2015 Cancer et thrombose Relation bidirectionnelle « Les patients atteints de cancer présentent un risque augmenté de coagulopathies qui peut se traduire par des désordres tels que thrombose veineuse, EP, CIVD . » Risque élevé de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) chez les patients atteints de cancer ► L’incidence de la MTEV chez les patients atteints de cancer est de l’ordre de : 10 à 15 % (MTEV confirmée) 35 à 50% (formes asymptomatiques d’EP découvertes sur autopsies) ► Les patients cancéreux présentent : risque multiplié par 4-6 de développer une MTEV par rapport aux sujets non cancéreux (RR = 4,05 [ IC95%= (1,93- 8,52]) risque est multiplié par 7 en cas de chimiothérapie (RR = 6,53 [ IC95%= 2,11- 20,23]) risque de récidive de MTEV plus élevé chez le cancéreux: • OR = 3,2 à 12 mois » Prandoni, Blood, 2002 3 Le Risque de découverte d’un cancer est élevé chez les patients atteints d’une MTEV idiopathique ► La survenue insolite d’une TVP peut faire découvrir un cancer dans 10 à 25% des cas. ► Le risque de découverte d’un cancer est ainsi 2 à 3 fois plus élevé au cours de la 1ère année chez les patients présentant une TVP sans diagnostic connu de cancer. ► Le risque de découverte d’un cancer est multiplié par 10 en cas de thrombose veineuse idiopathique récidivante. 4 Impact Pronostique ► La MTEV est ► Le cancer la 2ème cause de décès triple le risque d’EP chez le patient cancéreux fatale ► La survenue d’une MTEV est un facteur de pour la survie des patients avec un cancer. mauvais pronostic 5 Incidence de la MTEV en fonction du type de cancer 1-20% des patients avec un cancer développent une MTEV au cours de l’évolution du cancer White RH Thrombosis research 2007 AY C et al, J Clin Oncol, 2009 Incidence au cours de la maladie ► Un risque de MTEV variable au cours de l’histoire naturelle du cancer mais toujours important 8 Risque Relatif de MTEV 7 Hospitalisation Chimiotherapie 6 5 Fin de vie Métastases diagnostic 4 Risque de MTEV dans la population cancéreuse 3 2 Rémission 1 Risque de MTEV dans la population générale 0 Temps Khorana et al. Annals of Oncology 20: 1619–1630, 2009 MTEV et âge – MTEV x2 tous les 10 ans après 60 ans – Prévalence : • 3,5 pour 1000 entre 60 et 74 ans : • 1% par an après 75 ans Prandoni, 2008, Br J Haematol Montreal, Thromb Res, 2007; 120 suppl 2 : S62-3 – Vieillissement » => état prothrombotique • Altération de la fonction plaquettaire-> activation plaquettaire – TS raccourci, βTG, F4P, PL • Coagulation: – f VIII, V, VII, IX, XIII, fg, pK et KHPM • Fibrinolyse – PAI-1 et TAFI Franchini M, 2006; Crit Rev Oncol Hematol MTEV-Age- Cancer • Prévalence de la MTEV avec l'âge • Incidence du cancer x 3 après 65 ans • Cancer => état prothrombotique • sujet agé association TB et cancer plus fréquente que dans le reste de la population Enghers MJ J Thromb Haemost 2010 Le cancer, facteur de risque indépendant de maladie thromboembolique veineuse Cancer et facteurs de risque de MTEV Liés à la maladie – Localisation – Stade tumoral – Délai depuis le dg • • • OR = 28 dans les hémopathies malignes OR = 22,2 dans les cancers bronchiques OR = 20,3 cancers gastro-intestinaux – Histologie++ adenoK bronchique < K epidermoide poumon – Survenue dune MTEV x 3 risque de décès Liés au patients – – – – – – – – Age > 65 ans Maladie cérébrovasculaire OR = 3,13 Diabète OR = 1,89 HTA OR = 2,43 Insuf cardiaque OR = 10,8 FA OR = 2,82 Obésité OR = 2,26 ATCD MTEV KT central Frere C , Seminars in Oncology, 2014 Kadlec, Scientific World journal 2014 Huang, J Thromb Thrombolysis, 2012 Facteurs de risque de MTEV liés au traitement : Les « traitements anticancéreux » sont des FR de thromboses veineuses Relation bidirectionnelle entre cancer et hémostase “Cercle vicieux” Cancer Surexpression du facteur tissulaire (FT) FT determinant de la thrombogénécité de la néoplasie Generation de thrombine-> fibrine thrombus Cancer + chimiothérapie état d’hypercoagulabilité Secretion, expression de facteurs pro‐coagulants production de thrombine . Coagulation facteur tissulaire, thrombine, cascade de la coagulation activation de la coagulation thrombose prolifération cellulaire, angiogénèse, adhésion des cellules tumorales à la cellule endothéliale, aux plaquettes, à la matrice extra cellulaire Rôle des facteurs de coagulation dans la croissance tumorale et la dissémination métastatique -1 via la thrombine FT IIa thrombine Prolifération et migration des cellules endothélialesdvpt de néo-vx indispensables à la croissance tumorale Régulation de l’expression de facteurs proangiogenique au niveau des cellules endotheliales et tumorale en particulier leVEGF libéré aussi lors de l’activation plaquettaire liée au IIa Induit l’expression de protéines adhésives αIIβ3, P sélectine et cd 40 ligant adhésion plaquettaire et des cellules tumorales à l’endothélium et à la matrice extracellulaire Favorise perméabilité vasculaire et activation de métalloprotéases dégradation de la membrane basale dissémination tumorale dans l’espace extravasculaire libération de f de croissance, de chemokines et de protéines extracellulaires qui favorisent la prolifération et migration des c tumorales fibrinogène- fibrine matrice proangiogenique facilitant l’infiltration vasculaire Mécanisme d’activation de la coagulation liés au cancer Brick NEJM2003 La Triade de VIRCHOW appliquée au cancer Aggravée chez le sujet agé par : insuffisance rénale Hypo albuminémie Insuffisance veineuse Déshydratation fqte Insuffisance cardiaque Diabète.. Hypercoagulabilité Causes : Lésion endothéliale Causes : effraction des vaisseaux Traumatismes opératoires Cathéters Veineux Centraux Chimiothérapies IV veinotoxiques Anti-angiogéniques Radiothérapie … 19 Triade Triade de de Virchow Virchow Stase sanguine Causes : Immobilisation prolongée Compression tumorale extrinsèque Hyperviscosité sanguine Déshydratation …. La Triade de VIRCHOW appliquée au cancer Hypercoagulabilité Conséquences Accroissement du potentiel pro-thrombotique Diminution du potentiel antithrombotique Lésion endothéliale Conséquences Exposition du tissu sousendothélial => activation et adhésion plaquettaire => thrombogenèse Exposition de Facteur Tissulaire => génération de thrombine 20 Triade Triade de de Virchow Virchow Stase sanguine Conséquences Accumulation des facteurs procoagulants Concentration des facteurs activés La survenue d’une MTEV est multifactorielle Thrombophilies acquises Age “Sexe” Grossesse ATCD MTEV Immobilisation Chirurgie majeure Chirurgie orthopédique Cancer Chimiothérapie Antiangiogéniques, immunomodulateurs SAPL, SMP HPN Obésité COP, THS Tabac Thrombophilies constitutionnelles Déficit en AT Déficit en PC Déficit en PS Facteur V Leiden Prothrombine G20210A Dysfibrinogénémie Thromboses au cours du cancer • MTEV : Thrombose veineuse profonde – embolie pulmonaire • Thrombose Artérielle + rare IDM, AVC (Imid, antiangiogenique) • Diagnostic de MTEV doit être établi – Echo-doppler – Angioscanner pulmonaire • Définie : – symptomatique ou non – localisation • Proximale ou distale – – – – EP segmentaire ou bilatérale.. Récidivante Extensive Mode de survenue : insolite, facteur déclenchant et lequel, symptomatique ou non Présentation clinique de la MTEV MTEV TVP • Œdème des extrémités 80% • Douleur 75% • Erythème26% EP : • dyspnée : 85% • Douleur thoracique : 40% Thrombose sur cathéter : même symptomatologie + dysfonctionnement du cathéter JCO 2003; 21:3665–75 Haematologica 2008; 93:273–278 Conséquences Risque de mort précoce Influence la qualité de vie Consultations +fréquentes Risque hémorragique Cout du traitement + élevé Syndr post-phlébitique Risque de récidive thrombotique Modification de la prise en charge du cancer pfs Quel traitement anticoagulant utiliser au cours du cancer Rappels • Hémostase • Les antithrombotiques • Mécanismes d’action des antithrombotiques Recommandations : • les antithrombotiques utilisés au cours de la maladie cancéreuse Schéma actuel de la coagulation 25 25 Coagulation : schéma classique simplifié « Voie exogène » « Voie endogène » PK KHPM XII XIIa Facteur tissulaire VII XI XIa Ca2+ IXa VIIICa IX Ca2+ PL* X X Xa Ca2+ Va PL Thrombine (IIa)** Prothrombine II Fibrinogène I Fibrine soluble XIIIa Ca2+ Caillot de fibrine insoluble * PL = PhosphoLipide ** La thrombine active les plaquettes, les facteurs V, VIII, XI , XIII et la PC Caillot sanguin 26 26 Les anticoagulants en 2015 Anticoagulants « classiques » indirects -Antithrombine dépendant – Héparines – Voie parentérale • Héparine standard non fractionnée • Héparine de bas poids moléculaire – ex : Lovenox®, Innohep®, Fraxiparine®…… – Fondaparinux sodique : Arixtra® – Danaparoïde sodique : Orgaran® Antivitamine K : – synthèse facteurs vitK dpdt • coumadine®, previscan®, sintrom® Nouveaux anticoagulants •Antithrombine indépendant= Anti IIa direct – Dabigatran etexylate Pradaxa® – Argatroban : Arganova® - Hirudine recombinante (supprimée) • antiXa direct: – Rivaroxaban : Xarelto® – Apixaban : Eliquis® 27 Objectif des traitements antithrombotiques • Antiagrégant plaquettaire : – inhiber la fonction plaquettaire 28 But des traitements anticoagulants (Rappels) Inhiber le facteur Xa Inhiber la thrombine (IIa) Diminuer la production de Xa et de IIa empêcher l’apparition d’un thrombus empêcher l’apparition d’un thrombus limiter son extension Traitements de la maladie thromboembolique veineuse • Aigue : traitement curatif – Héparine standard non fractionnée (HNF) – Héparines de bas poids moléculaires (HBPM) – Fondaparinux sodique (Arixtra®) – Rivaroxaban : Xarelto® – Apixaban : Eliquis® • Prévention – HNF – HPBPM – Fondaparinux sodique – Rivaroxaban : Xarelto®, Pradaxa, apixaban: Eliquis ® – Antivitamines K – Rivaroxaban : Xarelto® – Apixaban : Eliquis® • Primaire Secondaire Si TIH : Curatif et préventif – Danaparoide sodique (Orgaran®) ou Argatroban (Arganova®) Sites d’action des antithrombotiques utilisés dans la MTEV Voie exogène Voie endogène Facteur Tissulaire PK KHPM XII XIIa AVK VII XI* XIa Ca2+ IXa VIIICa IX Fondaparinux-AT Ca2+ PL AVK X Xa X Ca2+ HNF-AT Va PL Prothrombine II Fibrinogène I IIa * HBPM-AT Monomère de fibrine XIIIa Caillot de fibrine insoluble PL = PhosphoLipide Caillot sanguin * La thrombine active les plaquettes, le VIIIC, le V, le XIII, le XI et la PC Antithrombotiques "Classiques" "Nouveaux" Antithrombotiques Antithrombotiques "Intermédiaires" (1916 & 1976) (2008-2014) (2002) Facteur XIIa Facteur VIIa Facteur XIa Facteur Tissulaire Facteur IXa Facteur VIIIa Facteur Xa Facteur Va AT HNF • Calciparine Anti IIa Directs • Dabigatran • Argatroban •Hirudine r Thrombine Fibrine 32 HBPM Anti Xa Xa Directs •Anti Fragmine • Rivaroxaban AT AT •Indirects Lovenox • Fondaparinux Apixaban •• Innohep •Danaparoide sodique Les tests d ’exploration de la coagulation en routine: les tests globaux Variabilité des résultats en fonction des réactifs • Temps de Quick (TQ) : en secondes / témoin - en % : Taux de prothrombine TP Valeurs normales : 70- 110- % - en INR = International Normalized Ratio (TQ M / TQ T) ISI pour les traitements AVK uniquement • • Temps de Céphaline + Activateur (TCA) : en seconde / à un témoin Ratio M/T < 1,2 (variable en fct des laboratoires) 33 Les tests d ’exploration de la coagulation en routine: les tests analytiques Temps de Thrombine : TT en secondes / témoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II, VII,X, V : valeurs normales : 60 -110% Dosage des facteurs de la voie endogène - VIII, IX, XI XII : 60-110% Dosage du fibrinogène : 2 à 4 g/l Dosage de l’activité anti Xa variable - selon l’antithrombotique utilisée : HNF, HBPM, Fondaparinux Rivaroxaban - zones thérapeutiques variables en fonction des médicaments utilisés 34 HNF et les tests de coagulation Temps de Céphaline + Activateur TCA : en sec / T TCA M/TCA T : valeur normale < 1,18 (GHPS) Vérifier la valeur normale du laboratoire Temps de Thrombine prop quantité d’héparine circulante et aXa Activité anti Xa = anti IIa Zone curative fct situation TBV : 0,3 à 0,7 UI/ml Temps de Quick (TQ) : sec /T ou ratio M/T - en % : Taux de prothrombine TP: nles : 70- 110- % Reste normal car réactif en général est insensible à l’héparine jusqu’à 2UI/ml 35 Variabilité des résultats en fonction des réactifs et des laboratoires Surveillance biologique d’un traitement par HNF HNF, indications actuelles : péri opératoire et opératoire, réanimation, insuffisance rénale - en principe contrôles quotidiens -A quel moment? IV continue: à n’importe quel moment mais de l’autre coté de la perfusion SC discontinue: entre 2 injections curatif préventif - activité antiXa (héparinémie) = 0,3-0,7 UI/ml et/ou TCA x2 et 3 fois (T) -activité antiXa (héparinémie) = <0,2UI/ml -et/ou TCA isocoagulable Surveillance numération plaquettaire 2 fois /semaine HBPM test de surveillance du traitement HBPM ou HNF : plaquettes 2 fois par semaine • HBPM préventive – Non obligatoire – mesure aXa (HBPM) – 4 h après l’injection – Zone : ?, ne doit pas >zone observées 4h après l’injection en curatif (pas de recommandation) • HBPM curative: – Non obligatoire – mesure aXa (HBPM) – 4 h après l’injection – Zone : fct de l’HBPM - Surveillance indiquée que si personne âgée insuffisance rénale, obésité ATCD ou situation à risque hémorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) vérifier les recommandations de l’AMM pour chaque HBPM aXa = activité antiXa 37 • HBPM : aXa : au pic » en traitement curatif : HBPM: – Surveillance non obligatoire – mesure de l’activité anti Xa (aXa) – 4 h après l’injection (2 inj) – 4-6h après inj (si 1inj /24h curatif) – Zone : variable en fonction de l’HBPM Tinzaparine 0,87±0,15 innohep® Daltéparine 0,59±0,25 fragmine® – N’est indiquée que si • personne âgée • insuffisance rénale, obésité • ATCD ou situation à risque hémorragique ou thrombotique ou Thrombose ou récidive thrombotique sous HBPM • ou Hémorragie sous HBPM • Grossesse (hors AMM) Nadroparine 1,01±0,18 fraxiparine® Nadroparine 1,34±0,15 fraxodi® Enoxaparine 1,20±0,17 Lovenox® • vérifier les recommandations de l’AMM pour chaque HBPM HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de38la situation clinque Pradaxa® et Xarelto®, Eliquis : action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance Après traitement , – les tests standards • modifiés • fct des réactifs utilisés • En fonction du lieu d’action • Dabigatran : anti IIa – – – – • Rivaroxaban Rivaroxaban : anti Xa – – – – • • TCA allongé TP diminué TT allongé Anti IIa Dabigatran TCA allongé TP diminué TT normal Anti Xa rivaroxaban Apixaban Apixaban : pas de modification des tests standard anti Xa apixaban Dabigatran Pradaxa® Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011 • Traitement préventif ou curatif dans les situations suivantes : – après chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois – en cas d’exposition préalable aux héparines (HNF ou HBPM) – en cas de comorbidité importante • pendant toute la durée du traitement, mais les thrombopénies induites par l’héparine sont très rares • En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problème en cancérologie où le contrôle des toxicités médullaires induites par les traitements est fréquent. • Les autres situations ne nécessitent pas de surveillance plaquettaire systématique. Problématique MTEV et oncogériatrie Les HBPM, médicament de 1ere intention en prévention et en tt curatif au long cours chez les patients présentant un cancer en évolution (en l’absence de contreindication ) Patient cancéreux Patient en gériatrie fragilité • TT atc • Utilisation d’HBPM – Fonction rénale • Interactions médicamenteuses – à risque hémorragiques – – – – – le risque hémorragique Potentialisé par thrombopénie, thrombopathies médicamenteuse Insuffisance rénale Interactions médicamenteuses Troubles digestifs • Cancer risque de récidive thrombotique – Escalade anticoagulante si récidive sous atc • Risque hémorragique et thrombotique mieux maitrisé par – HBPM -HNF seule – Que HBPM ou HNF relais AVK • par ex antiagrégants plaquettaires • Si AVK – Interaction s médicamenteuses • Fonctions cognitives compliance • chutes • ++Aidants • Education thérapeutique dans tous les cas Problématique du tt anticoagulant du sujet âgé atteint de cancer • Traitement recommandé quel que soit âge – – – – Injections parentérales organisation Horaires fixes Intervention d’un aidant : -infirmier -famille HBPM HNF Fondaparinux sodique Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux • Viellissement physiologique • Polypathologies et polymédications – Altération de la fonction rénale • Elimination rénale des HBPM et du fondaparinux risque d’accumulation surveillance biologique ++++ à discuter Traitement anticoagulant et cancer Comme pour tous les traitements anticoagulants • ++ car injections parentérales (SC) quotidiennes • Information et implication du patient, de sa famille ou de l’aidant dans la décision thérapeutique indispensable • Lettre mentionnant l’anticoagulant choisi • HBPM la plupart du temps au cours du cancer Cas clinique 1 • Femme de 85 ans, hospitalisée pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive • ATCD cancer du sein droit , 2 ans auparavant sous tamoxifen • Œdème du MI Dt suspicion de phlébite • Echodoppler veineux des M Inf thrombose veineuse ilio-fémorale droite Prescriptions 48 premieres heures? • Bilan biologique? • Choix du traitement • Prescription non médicamenteuses Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant • • • • • • NFS, plaquettes Hémostase : TCA, TP, Fibrinogène Créatininémie Clairance rénale selon Cockcroft Bilan hépatique D-Dimères : faut il les faire? Intérêt du dosage quantitatif des D-Dimères dans la stratégie diagnostique d’une MTEV • D-Dimères : marqueurs d’activation de la coagulation • Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS) – valeur seuil < 500 ng/ml • Permet d’exlure une MTEV – phlebite ou EP • en l’absence de traitement anticoagulant • VPN >95% Dg d’exclusion de la MTEV • Taux > 500 ng aucune conclusion • test non spécifique tous les états d’activation de la coagulation Cas clinique 1 • • • • • • Aucun intérêt au dosage des D-Dimères Echo-doppler réalisé Age : 85 ans Insuffisance cardiaque foie droit ? ATCD de cancer Difficile d’interpréter les D-Dimères Cas clinique 1 suite • Fonction rénale – clairance > 60ml/mim (Cockroft) • Fonction hépatique normale Choix de l’héparine : • HNF? • HBPM ? – Enoxaparine : Lovenox 100 UI/10kg toutes les 12h – Tinzaparine : Innohep 175UI /kg /24h – Daltéparine : Fragmine 200 UI/kg/ 24 h • Elément du choix? • Durée ? • Relais AVK? • Relais nouveaux ATC? • Compression veineuse? laquelle Cas clinique 1 À discuter • Etiologie de la thrombose veineuse ilio-fémorale • Faut il faire un bilan clinique? Et lequel? • Bilan biologique, recherche de thrombophilie? • Durée du tt et quel traitement anticoagulant, Traitement des thromboses veineuses chez le patient cancéreux • HBPM > AVK chez patient cancéreux • Etude CLOT : NEJM 2003; 349:146–153 • Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE : HR 0.47; 95% CI 0.32 to 0.71. Akl EA, Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jun 15;(6):CD006650 Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Recommendations..The definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B]. Values and preferences: LMWHs are easier to use than UFH. 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D]. Values and preferences: fondaparinux is easier to use than UFH. 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis, with specific attention paid to contraindications, especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice, based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy]. Values and preferences: an expert opinion is recommended before using thrombolytics. D. FARGE et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2013 Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer 4 In the initial treatment of VTE, vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation. Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe. Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients. [Best clinical practice, based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]. D. FARGE et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2013 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE : Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH. 1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A]. Values and preferences: daily subcutaneous injection may represent a burden for patients. ….. . 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients; however, patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A]. Values and preferences: daily subcutaneous injection may represent a burden for patients. 4 After 3–6 months, termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio, tolerability, patients preference and cancer activity [Best clinical practice, in the absence of data]. D. FARGE et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2013 Alternatives aux HBPM • HNF si insuffisance rénale – Cl Cr Cockroft < 30ml/min • Fondaparinux sodique – mais ½ vie longue : 17h – risque hémorragique sans antidote – CI si IR insuffisance rénale à moduler • Surveillance pas de recommandation.. – Peut être discuté si TIH • Rivaroxaban et apixaban non recommandés Durée du traitement anticoagulant chez les patients porteurs d’un cancer • • • Evaluation risque hémorragique et du risque thrombotique Etat du patient et stade du cancer Type de traitement anticancéreux, impact sur la qualité de vie ASCO 2013 : – 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu à remission ou pendant toute la durée de la maladie 4 After 3–6 months, termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefitrisk ratio, tolerability, patients preference and cancer activity [Best clinical practice, in theabsence of data] D. FARGE et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2013 2 études actuellement sur cette determination de la durée • ALICAT (www.controlled-trials.com/ISRCTN37913976) • select-d (www.controlled-trials.com/ ISRCTN86712308). Cas clinique 2 • • • • • 85 ans ACFA sous coumadine 5 mg/j INR = 2,6 Dyspnée++, douleur du mollet droit Diagnostic : Phlébite tibiale antérieure droite +EP • attitude thérapeutique ? • Bilan? Traitement des récidives MTEV au cours du cancer • Risque de récidive MTEV au cours cancer x 3 Blood 2002; 100:3473–88 Recommendation. • In the event of VTE recurrence, three options can be considered: (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA; (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH, and (iii) vena cava filter insertion • [Best clinical practice, based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects].Values and preferences: individual decision. En conclusion : traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activité • HBPM • HNF • En rémission ou si intolérance SC ou allergies – si nécessaire et en fonction de l’indication – AVK relais – Nouveaux anticoagulants : pas de recul en cancérologie. Il est actuellement déconseillé de les utiliser en cas de cancer actif FARGE et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2013 Kuderer, Lyman, Thrombosis Research , 2014 Prévention de la MTEV au cours du cancer • Post-opératoire • En médecine La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opératoire en chirurgie carcinologique-1 1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients; pharmacological prophylaxis should be started 12–2 h preoperatively and continued for at least 7– 10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A]. Values and preferences: LMWH once a day is more convenient. 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C]. Values and preferences: similar. 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A]. Values and preferences: equal. D. FARGE et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2013 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opératoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]. -- > Values and preferences: longer duration of injections 5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice, based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]. Values and preferences: daily injections. Costs: In some countries, the price of LMWH may influence the choice. 6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]. D. FARGE et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2013 Prévention de la MTEV chez les patients cancéreux en médecine • Incidence de MTEV varie entre 5 et 15% Etude SAVE-ONCO • Semuloparin vs placebo NEJM 2012; 366:601–609). • Results VTE with semuloparin : 1.2% vs 3.4% with placebo; P=0.001, • but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH, as the results did not clarify which cancer patients would most benefit, given the sideeffect of bleeding. • Major bleeding occurred at similar rates with placebo (1.1%) and semuloparin (1.2%). Comment évaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer Le risque thrombotique doit être systématiquement évalué – Avant la chimiothérapie – Au cours de la chimiothérapie – Pendant toute la durée de l’évolution de la maladie JCO 2013; 31:2189–2204 Autres scores non encore validés • • • • CATS (étude australienne) et SENDO italienne Khorana modifié D-Dimères P Selectine Non encore validé Blood 2010, 116:5377-82 • • • • • Sexe Site de la tumeur primitive ATCD de MTEV Cancer du sein Stade 1 de la maladie +1 +1 +1 -1 -1 Circulation 2012 Score Padua en médecine Babar S, J Thromb Haemost 2010 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients. Recommendations-1 1 - We recommend prophylaxis with LMWH, UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B]. Values and preferences: subcutaneous injections. Costs: In some countries price differences between LMWH, UFH or fondaparinux may influence the choice. …………. 3- In patients receiving chemotherapy, prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B]. Values and preferences: subcutaneous injections. 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B]. Values and preferences: subcutaneous injections. D. FARGE et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2013 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients. Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]. • Values and preferences: subcutaneous injections. 6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and/ or chemotherapy (doxorubicin), VTE prophylaxis is recommended; in this setting, VKA at low or therapeutic doses, LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE; however, the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]. • Values and preferences: subcutaneous injections • Patients traités par epo Complications des traitements hépariniques • Hémorragies • TIH de type 2 classique mais extrêmement rare – – – – – – HNF (1%) > HBPM (10 fois moins) Chute de 40% du chiffre des plaquettes / chiffre antérieur Thromboses artérielles et /ou veineuses Extension de la thrombose malgré tt bien conduit Score 4 T (Thrombopénie, temps de survenue, Thromboses, auTre) Impose l’arrêt du traitement substitution : danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation • Intolérance au points d’injection • Allergie • Ostéoporose HNF >>HBPM Situations particulières 1 Thromboses sur cathéter • 1- Prévention par AVK petite dose ne sert à rien JCO 2005; 23:4063–69. • 2- Tt curatif thrombose sur cathéter Traitements curatif des thromboses sur cathéter Debourdeau, J Thromb Haemost 2013; 11: 71–80 Prévention de la thrombose sur cathéter Debourdeau, J Thromb Haemost 2013; 11: 71–80. Cas clinique 3 • 75 ans , Cancer du poumon sous chimiothérapie • NFS : – HB : 10g/100ml – GB: 2800/mm3 – Plaquettes 50000/mm3 • Survenue d’une embolie pulmonaire pendant cure de chimiothérapie Situations particulières 2 • In cancer patients with thrombocytopenia – if the platelet count is > 50 G /L and no evidence of bleeding – full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE – If the platelet count below 50 G /L, – decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice, in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs. VTE risk]. Traitements ATC et oncologie . 6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopénie, des doses pleines d’anticoagulants peuvent être utilisées pour le traitement de la MTEV constituée si le taux des plaquettes est supérieur à 50 GL-1 en l’absence de signe hémorragique. Pour les patients avec un taux de plaquettes inférieur à 50 GL-1, la décision du traitement et des doses d’anticoagulants doit être prise au cas par cas avec la plus grande précaution. *Avis d’experts en l’absence de données, en fonction du rapport bénéfice / risque dépendant des niveaux respectifs de MTEV et d’hémorragie+. 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopénie modérée, la prophylaxie pharmacologique peut être utilisée si le taux de plaquettes est supérieur à 80 GL-1 ; si le taux de plaquettes est inférieur à 80 GL-1, la prophylaxie pharmacologique doit être discutée au cas par cas et une surveillance rapprochée est recommandée. *Avis d’experts en l’absence de données, en fonction du rapport bénéfice / risque dépendant des niveaux respectifs de MTEV et d’hémorragie D’après THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES, Traduction P. Debourdeau 2012 Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constituées si plaquettes < 50 G/l Dans tous les cas : compression veineuse des Minf Traitements ATC . Situations spéciales 3 1- Les tumeurs cérébrales ne sont pas en elles même une contre indication à un traitement anticoagulant pour une MTEV constitué [Grade 2C]. Valeurs et préférences: basé sur une évaluation clinique individuelle. 2- Les HBPM sont à privilégier pour le traitement d’une MTEV constituée chez les patients atteints de cancer avec une tumeur cérébrale. *Avis d’experts basé sur le faible niveau d’évidence des publications de faible qualité et sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque en fonction du risque hémorragique]. Valeurs and préférences: différentes suivant les membres du groupe de travail. 3- L’initiation des HBPM ou de l’HNF est recommandée en post opératoire pour la prévention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A]. Valeurs et préférences: injections sous cutanées. D’après THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES, Traduction P. Debourdeau 2012 Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis LEE, ICHTIC 2014 Cas clinique 4 • 80 ans , • sous Xarelto 20mg/ pour TVP survenue 3 semaines auparavant – Douleur du mollet gauche – Œdème – Discrète tachycardie • Commentaire • Attitude thérapeutique • Bilan Récidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante? - Pas de test de surveillance clair recommandé -Déclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
